镇静催眠抗癫痫和精神障碍治疗药

第二部分镇静催眠药 抗癫痫药和精神障碍治疗药 神经系统组成 抑制中枢神经系统的药物 第一节镇静催眠药Sedative hypnotics第二节抗癫痫药Antiepileptics第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs 一 抗精神病药Antipsychoticdrugs 抗精神分裂症药 Antischizophrenicdrugs二 抗抑郁药Antidepressantdrugs三 抗焦虑药Antianxietydrugs四 抗燥狂药Antimanicdrugs 急性应激反应对现代人的生存是必须的 在困难面前调节自身的焦虑感使得人类生存下来 焦虑被视为我们对现实中的或想象中的危险的担心 然而焦虑过度会成为问题 20世纪50年代 焦虑被定义为一种新的精神疾病 也因此迎来了镇静剂的诞生 眠尔通 1950年 催眠药和镇静药 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物美国的失眠人数占总人口的32 3 5 英国占10 14 日本占20 西德占15 第一节镇静催眠药 一 苯二氮 类药物二 非苯二氮 类药物三 其它类 醛类 氨基甲酸酯类等 四 巴比妥类 一 苯二氮 类药物 一 苯二氮 类药物的发展苯二氮 类药物是镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 氯氮 Chlodiazepoxide 利眠宁 Librium 1960首上市的临床药 非活性必须结构 P 168 R1R2R3R4 地西泮 硝西泮 奥沙西泮 P 169 在1 2位拼合三唑环 增加药物对代谢的稳定性 提高与受体亲和力 在1 2位拼合咪唑环 作用强度与地西泮类似 但起效快 作用时间短 咪达唑仑 Midazolam P 169 在4 5位拼合四氢噁唑环 效果好 部分可被视为前药 苯二氮 的苯环用噻吩环置换 卤沙唑仑 Haloxazolam 奥沙唑仑 Oxazolam 美沙唑仑 Mexazolam 依替唑仑 Etizolam 抗焦虑 溴替唑仑 Brotizolam 镇静催眠 中枢神经抑制性递质 氨基丁酸 GABA 作用于GABA受体 与Cl 通道相偶联 GABA受体激动时 使与其偶联的Cl 通道开放增多 Cl 进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮 受体是GABA受体 氯离子通道复合物的一个膜内成分 当苯二氮 类药物占据苯二氮 受体时 促进GABA与其受体的结合 使Cl 通道开放的频率增加 产生中枢抑制的药理作用 二 苯二氮 类的作用机理 P 171 GABAA受体结构示意图 A B C 三 苯二氮 类的构效关系 P 170 四 苯二氮 类的立体化学 地西泮的对映异构体见P 171 苯二氮 受体拮抗剂 5位由酮基 4位由甲基取代 用于苯二氮卓类过量或中毒 及麻醉解除 氟马西尼Flumazenil单独使用无活性 与经典激动剂合用 P 171 五 苯二氮 类的体内代谢 代表药物 地西泮 Diazepam 又名安定 Valium 化学名 7 氯 1 3 二氢 1 甲基 5 苯基 2H 1 4 苯并二氮 2 酮 7 chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepine 2 one P 173 1H 2H 3H 4H 5H 1 4 Benzodiazepine 1 2 Dihydro 3H 2 3 Dihydro 1H 1 4 benzodiazepine1 3 Dihydro 2H 制备 P 174 理化性质 水解开环反应 P 173 艾司唑仑 Estazolam 化学名 6 苯基 8 氯 4H 1 2 4 三氮唑并 4 3 a 1 4 苯并二氮卓 6 phenyl 8 chloro 4H 1 2 4 triazole 4 3 a 1 4 benzodiazepine 又名舒乐安定 P 174 二 非苯二氮 类药物 共同特征 不具有苯二氮杂卓类结构 但选择性作用于苯二氮杂 受体亚型 20世纪90年代出现 为西方发达国家主要使用的镇静催眠药 Zolpidem唑吡坦 Indiplon英地普隆 Zaleplon扎来普隆 P 175 代表药物 酒石酸唑吡坦 Zolpidemtartrate 化学名 N N 6 三甲基 2 4 甲基苯基 咪唑并 1 2 a 吡啶 3 乙酰胺半酒石酸盐 N N 6 trimethyl 2 4 methylphenyl imidazo 1 2 a pyridine 3 acetamidehemitartrate 剂量小 作用时间短 极少产生耐受性和成瘾性 西方主流药物 P 175 制备 三 其他类药物 一 醛类 水合氯醛 三氯乙醇膦酸酯 氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物 二 氨基甲酸酯类 三 喹唑酮类 甲丙氨酯眠尔通 甲喹酮 氯苯喹唑酮 四 褪黑素类 眠纳多宁 褪黑素 1950年合成 第一个赢得大众认可的镇静剂 抑制中枢神经系统的药物 第一节镇静催眠药Sedative hypnotics第二节抗癫痫药Antiepileptics第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs 一 抗精神病药Antipsychoticdrugs 抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs 二 抗抑郁药Antidepressantdrugs三 抗焦虑药Antianxietydrugs四 抗燥狂药Antimanicdrugs 第二节抗癫痫药 癫痫病理 由于大脑皮质病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 P 180 癫痫 epilepsy 由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病 具有突然发作 暂时 反复发作的特点 癫痫分类 部分性发作单纯部分性发作 多无意识障碍 表现为运动症状 口角 眼脸 手足等局部重复动作 感觉症状 麻木 针刺和幻觉感 等 复杂部分性发作 伴有意识障碍 对环境接触不良 如对别人的言语无反应 做出无意识动作和搓手 抚面等 事后不能回忆 全身性发作失神性发作 小发作 以意识障碍为主 意识丧失突然发生和突然停止 一次持续5 30s 事后无记忆 强直阵挛性发作 大发作 意识丧失和全身强直性最后阵挛性抽搐 往往持续30min以上或连续多次发作 P 180 癫痫都是一项重要的公共卫生问题 国际卫生组织估计全世界大约有五千万癫痫患者 根据中国最新的统计数字 癫痫的发病率为每年28 8 10万 患病率为6 8 所以我国约有900万癫痫患者 活动性癫痫患者600万 其中难治性癫痫占20 30 约120 130万 癫痫患者有哪些心理特征 1 忧郁心理负担重 闷闷不乐 心情不畅 时间稍长 会形成较严重的精神抑郁症 给患者造成生活痛苦 也会影响治疗效果 2 自卑有来自两方面的原因 一是患者自己 因为癫痫发作不分时间 不分地点 不分场合 发作稍多 患者自己形成病态心理 产生较严重的自卑 二是社会压力 生活在患者周围的人 有意无意之间给患者造成心理伤害 即使是患者亲属或周围的人对他的过分照料 保护 也会使患者产生自卑感 3 孤独有时患者意识到自己是个癫痫病人 工作 生活 学习等方面都要受到一定的限制 不能和正常人一样了 于是便陷入孤独 特别是处于青春期的患者 孤独感更强烈些 4 悲观由于上述几个特征存在 患者受到极大的心理创伤 是产生悲观情绪的一个原因 癫痫是一种难治的病 长时间治疗 对患者身心都造成了严重伤害 动摇了患者战胜疾病的信心 甚至使患者产生绝望心理 预防 癫痫的预防是相对的 比如小孩子发高烧 出现高热惊蹶 而我们知道 小孩子发烧惊厥容易抽搐 感染 此时就要尽量控制 不让患儿再发烧 以防止出现癫痫 此外 病人已经明确患了癫痫 那么要及时治疗 帮助病人度过脑发育期间的异常放电 临床实践证明 约70 80 的病人用药物都能得到有效控制 这些都是预防癫痫进一步发展的有效手段 急救措施 1 癫痫发作时 迅速让病人仰卧 不要垫枕头 把缠有纱布的压舌板 或牙刷把 垫在上下牙齿间 以防病人自己咬伤舌头 随即松开衣领 将病人头偏向一侧 使口腔分泌物自行流出 防止口水误入气道 引起吸入性肺炎 同时 还要把病人下颌托起 防止因窝脖使舌头堵塞气管 2 发作时不要强行喂水或强行按压肢体 应刺激或点压人中 合谷 足三里 涌泉等穴位 抗癫痫药物作用方式 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电 提高正常脑组织的兴奋阈值 从而减轻来自病灶的兴奋扩散 防止癫痫发作 抗癫痫药的化学结构分类 巴比妥类及其同型物 包括乙内酰脲类 苯二氮 类 二苯并氮杂 类 脂肪羧酸类 GABA类似物等 P 180 一 巴比妥类及其同型物 作用机理 抑制中枢神经系统单突触和多突触传递 导致神经细胞兴奋性降低 同时也增加运动皮质的电刺激阈值 从而提高了发作的阈值 苯巴比妥1912年用于抗大发作过量引发惊厥 甲苯比妥1935年上市 扑米酮1954年上市毒性降低 P 180 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸的互变异构体 基本结构 常用巴比妥类药物 P 181 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物为结构非特异性类型药物 活性取决于药物的理化性质 与药物的解离常数 pKa 脂水分配系数及代谢失活过程有关 1 酸性解离常数对药效的影响巴比妥酸为强酸 pKa4 12 在生理pH条件下 几乎全部解离 口服不易被吸收 不易透过血脑屏障到达中枢 因此无活性 P 181 巴比妥酸 具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa7 8的弱酸 在生理pH7 4条件下 未解离的分子约占50 或更多 易透过血脑屏障 到达中枢 因此有活性 2 脂水分配系数对药效的影响 P 182 3 代谢过程对作用时间的影响 药物作用时间的长短与其在体内的代谢有关 代谢的主要方式是C5位取代基被肝脏内的CYP450酶系催化氧化 氧化产物的亲水性增加而失活 且易于在肾脏排泄 因此 含有对氧化代谢不稳定取代基的药物 其作用时间较短 酰胺酶催化水解也是代谢途径 P 182 代表药物 苯巴比妥 Phenobarbital 化学名 5 乙基 5 苯基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 5 ethyl 5 phenyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 可形成烯醇式结构 显弱酸性 分子中酰脲的结构具有水解性 久置可产生苯基丁酰脲而失活 常制成粉针剂 主要用于癫痫大发作 尤其是儿童癫痫大发作的首选药 P 183 巴比妥类药物一般合成法 一般是采用相应原料 先引入取代基 后环合的方法 常用合成方法如下 制备 苯乙酸乙酯与草酸二乙酯缩合 脱羰基 乙基化后 最后与脲缩合得苯巴比妥 P 183 本合成要检查酸度 主要控制苯巴比妥酸的限量 还需检查中性 碱性物质 主要位2 苯基丁酰胺 2 苯基丁酰脲 巴比妥类药物的使用限制 疗效确实 生产简便 历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性 耐药性过量引起中毒 甚至死亡 一般不用作镇静催眠 主要用于治疗癫痫大发作 巴比妥类同型物 P 184 乙内酰脲类及其同型物 作用机理 阻断电压依赖性钠通道 减少钠离子内流而使神经膜稳定或是超极化 提高兴奋阈值 并限制发作性放电的扩散 苯琥胺1953年 甲琥胺1957年 乙琥胺1960年小发作首选 苯妥英1938年发现 优于苯巴比妥 磷苯妥英钠 前药 三甲双酮1946年 小发作肝 肾 骨髓毒性大 P 185 代表药物 苯妥英钠 PhenytoinSodium 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效化学名 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 5 5 diphenyl 2 4 imidazolidinedionesodiumsalt 又名大伦丁 Dialntin P 185 苯妥英钠水溶液呈碱性 苯妥英钠及其水溶液都不稳定 可发生水解反应 密封保存 新鲜配制 P 185 氨基二苯乙酸 二 二苯并氮杂卓类 卡马西平 奥卡西平胃肠道内完全吸收 作用机制 阻断脑细胞的电压依赖性钠通道 因而可阻止病灶放电的传递 1974年上市 广谱抗癫痫 抗躁狂药 用于phenytoin等难以控制的大发作 复杂部分性发作 P 186 代表药物 卡马西平 Carbamazepine 化学名 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 酰胺 5H dibenz b f azepine 5 carboxamide 又名酰胺咪嗪 P 186 合成 代谢 无活性 活性更高 P 187 三 脂肪羧酸类 1896年合成丙戊酸及其衍生物 1963年发现丙戊酸钠的抗癫痫作用 可抑制GABA的降解或促进其合成 因而增加了脑内GABA的含量 为广谱抗癫痫药 ROH丙戊酸 Valproicacid ONa丙戊酸钠 Sodiumvalproate NH2丙戊酰胺 Valpromide 作用最强 P 187 四 氨基酸类 GABA类似物 GABA为中枢神经的抑制性递质 该类药物具有与GABA的类似结构 可通过抑制GABA氨基转移酶的活性 或抑制GABA的摄取 或为GABA的前药 在体内释放GABA 提高脑中GABA的浓度等机制发挥抗癫痫作用 P 188 卤加比 Halogabide 是一种拟 氨基丁酸药 为GABA的前体药物 口服吸收好 对痉挛和运动失调有效 P 189 SL 75102 五 其他类型 非尔氨酯 拉莫三嗪 托吡酯 P 189 抑制中枢神经系统的药物 第一节镇静催眠药Sedative hypnotics第二节抗癫痫药Antiepileptics第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs 一 抗精神病药Antipsychoticdrugs 抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs 二 抗抑郁药Antidepressantdrugs三 抗焦虑药Antianxietydrugs四 抗燥狂药Antimanicdrugs 第三节抗精神失常药 精神失常治疗药按作用特点和临床用途可分为四类 抗精神病药 主要作用是降低中枢神经系统多巴胺的活性 用于精神分裂症 使病人恢复正常理智 抗抑郁药 治疗情绪过分低落的情感障碍性疾病 抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶 以提高单胺的活性 可治疗抑郁症 改善患者的情绪 抗躁狂药 主要治疗情绪过分高涨的情感障碍性疾病 抗焦虑药 缓解不安 消除神经官能症的焦虑状态及改善睡眠 精神失常是由多种因素引起的认知 情感 思维 智能 行为和意志等精神障碍的一类疾病 P 191 一 抗精神病药 精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进 使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体超敏所致 典型性抗精神病药物 具有阻断多巴胺受体作用 但必然损伤运动功能 都有不同程度的锥体外系副反应 即一种类似Parkinson的病状 非典型性抗精神病药物 能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元 治疗精神病有效 而较少产生锥体外系副作用 按化学结构分类主要有 吩噻嗪类 噻吨 硫杂蒽 类 丁酰苯类 苯酰胺类 二苯并氮杂卓类 二苯丁基哌啶类等 P 191 一 吩噻嗪类 Phenothiazines 1 吩噻嗪类药物的发展 异丙嗪 抗组胺药 1944年 氯丙嗪1952年 P 191 2 吩噻嗪类药物的构效关系 1 吩噻嗪环上取代 吩噻嗪环上取代可增强抗精神病活性 而取代基的位置和种类对活性的影响甚大 2位取代能增强活性 1 3 4位取代则活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比 其抗精神病活性是CF3 Cl COCH3 H OH 当2位为含硫取代基时 对呕吐中枢作用更强而对锥体外系副作用较小 临床主要用于止吐 硫利达嗪 三氟丙嗪 乙酰丙嗪 P 193 2 烷基侧链的改变 吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征 任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺 其中含羟乙基哌嗪侧链的作用较强 长链脂肪酸酯为肌注前药 长效 奋乃静 氯丙嗪 庚氟奋乃静 癸氟奋乃静 P 193 氯丙嗪苯环2位的氯原子 引起分子的不对称性 侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征 P 194 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体 1964年提出药物与受体间的三点相互适应学说 吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A B C三个部分 其中B区的立体专属性最高 C区次之而A区立体专属性最小 P 192 B区无取代基常具较好作用 引入取代基则产生光学异构体 左旋 右旋 且使抗组胺和抗瘙痒作用增大 碳链要有一定的自由旋转度 若引入基团限制或使自由旋转消失 活性降低 其中第二个碳原子立体结构特征最为重要 氯丙嗪指数 0 1 氯丙嗪指数 0 2 P 192 C区所有化合物都沿N S轴折叠 使二个苯环平面互为直角 且取代在2位 致使X取代基对受体结合仅有很小的空间影响 而其电性效应却明显影响环系统的电子密度 通常吸电性基团对活性有利 X为 Cl COCH3 CF3等活性增强 X为 OCH3或 OH则活性下降 P 192 A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性 这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关 P 192 宽度一定 作用强 3 吩噻嗪类药物的体内代谢 P 194 4 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪母核易氧化 在空气中放置渐变为棕红色 日光及重金属离子催化氧化作用 部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发生光毒化反应 可能机理是 P 196 代表药物 盐酸氯丙嗪 ChlopromazineHydrochloride 化学名称 2 氯 10 3 二甲氨基丙基 吩噻嗪盐酸盐作用 主要用于治疗精神分裂症 狂躁症 通过阻断脑内多巴胺受体产生作用理化性质 具有吩噻嗪结构 易氧化 在空气或日光中放置渐变为棕红色 加入对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂均可阻止其变色 P 194 合成 P 195 用氯苯结晶 二 硫杂蒽类 噻吨类 Thioxanthenes 将吩噻嗪类母核中环上N原子换为C原子 而保留5位硫原子 通过双键与侧链相连得到噻吨类 硫杂蒽类 氯丙嗪 氯普噻吨 P 196 几何异构体 侧链与母核2位上的取代基处于同侧为Z型 顺式异构体 侧链与母核2位上的取代基处于异侧为E型 反式异构体 顺式异构体活性大于反式异构体 P 196 三 丁酰苯类 Butyrophenones 哌替啶 镇痛药 丙酰苯类似物 丁酰苯类似物 P 197 1 丁酰苯类药物的发展 药物名称R药物名称R氟哌啶醇氟哌利多 Haloperidol Droperidol 三氟哌多替米哌隆 Trifluperidol Timiperone 螺哌隆 Benperidol P 197 2 丁酰苯类药物的构效关系 所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代 酮基若被硫酮基 烯基 苯氧基取代或被还原 则抗精神分裂作用减弱 延长 缩短三个碳原子的侧链或引入支链 都会引起活性下降 叔胺常结合于六元杂环中 如哌啶 四氢吡啶 哌嗪 通常在环的4位上还有其它取代基 P 198 代表药物氟哌啶醇 Haloperidol 化学名称 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 4 氟苯基 1 丁酮作用 与吩噻嗪类相同 但无吩噻嗪类药物的毒性反应 临床用于治疗精神分裂症 躁狂症 反应性精神病及其它重症精神病 P 198 代谢 P 198 四 苯酰胺类 benzamides P 199 在局麻药研究中发现了甲氧普胺 保留了很强的止吐活性 局麻作用变小 1960年首次用于胃肠道疾病及止吐 称为胃复安和灭吐灵 由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗作用 后又证明其是一抗精神病药物 五 二苯并二氮杂 类和苯并氧氮 类 特异性拮抗多巴胺受体 是非典型精神病药物 锥体外系不良反应较轻 氯氮平 氯噻平 洛沙平 阿莫沙平 P 200 利培酮1993年 杨森公司 奥氮平1996年 礼来公司 舍吲哚 佐替平 P 200 六 其它类 吗茚酮 奥昔哌汀 P 201 二 抗抑郁药Antidepressantdrugs 常见精神疾病 10 的人患有过 发病一年以上 男 12 9 女 7 7 抑郁症药物花费 全球排名第四 美国每年437亿美元 常见药物盐酸氟西汀 2000年 25 8亿美元 舍曲林 2004年 33 6亿美元 文拉法新 2004年 30亿美元 P 202 二 抗抑郁药Antidepressantdrugs 抑郁症 情感活动发生障碍的精神失常 表现为情感活动呈现过分低落 据认为是由于脑内关键性突触缺乏足够的去甲肾上腺素或5 羟色胺等而引起的 抗抑郁药物作用机理 增加突触间隙中单胺递质的浓度以达到治疗目的 抗抑郁药分类 1 去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine reuptakeinhibitors2 5 羟色胺重摄取抑制剂Serotonin reuptakeinhibitors3 单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors4 非典型抗抑郁药Atypicalantidepressants P 202 与ATP复合储存在囊泡中 一 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 作用机制 三环类药物都是通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素和5 羟色胺的重摄取 结构分类 1 二苯并氮杂 类 P 203 莫沙帕明 奥匹哌醇 阿莫沙平 马普替林 P 203 2 二苯并庚二烯类 多塞平Doxepin 普罗替林protriptyline 阿米替林去甲阿米替林 P 204 二 5 羟色胺重摄取抑制剂 P 205 作用机制 抑制神经细胞对5 HT的重摄取 提高其在突触间隙中的浓度 从而改善病人的情绪 代表药物 盐酸氟西汀 化学名 N 甲基 3 苯基 3 4 三氟甲基苯氧基 丙胺盐酸盐 百忧解 Prozac N methyl 3 4 trifluoromethyl phenoxy benzenepropanamine作用 选择性的5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRI 用于抗抑郁 与三环类抗抑郁