原料药欧美FDA和COS认证及现场核查-02.pdf

5757 美国政府卫生部机构美国政府卫生部机构 总统总统 卫生与民众服务部卫生与民众服务部 公众健康服务公众健康服务 食品药品署食品药品署 下设中心下设中心 负责科学评价 负责科学评价 生物药品评价与研究中心生物药品评价与研究中心 CBER 化学药品评价与研究中心化学药品评价与研究中心 CDER 医疗器械和放射性健康中心医疗器械和放射性健康中心 CDRH 食品安全与实用营养品中心食品安全与实用营养品中心 CFSAN 兽药中心兽药中心 CVM 下设办公机构 负责规范评价下设办公机构 负责规范评价 药政事务办公室药政事务办公室 ORA 专员办公室专员办公室 仿制药办公室仿制药办公室 OGD 5858 化学药与生物药现场检查差别化学药与生物药现场检查差别 化学药现场检查化学药现场检查 区域区域GMP检查官检查官 生物药现场检查生物药现场检查 生物团队生物团队 方法方法 区域区域GMP检查官检查官 FDA中心 中心 CBER 产品审计官产品审计官 5959 FDA现场检查制度现场检查制度 法律法律 联邦食品联邦食品 药品药品 化妆品法 化妆品法 21USCode 规范规范 药品生产良好规范 药品生产良好规范 21CFR210 211 检查指南检查指南 规范解释规范解释 供检查官参考供检查官参考 行业指南行业指南 规范解释规范解释 供行业参考供行业参考 指导方针指导方针 检查指南检查指南 行业指南行业指南 FDA的的SOPs 符合性政策指南符合性政策指南 CPG 检查官操作手册检查官操作手册 IOM 参考意见参考意见 生物产品指南生物产品指南 现场检查报告现场检查报告 FDA 483表表 机构检查报告机构检查报告 EIR 法院判决法院判决 例如对例如对Barr公司的判决公司的判决 6060 FDA现场检查指南现场检查指南 药品质控实验室药品质控实验室 微生物质控实验室微生物质控实验室 清洁过程验证清洁过程验证 高纯工艺水高纯工艺水 国外药厂国外药厂 工艺验证基本原则工艺验证基本原则 药物主文件药物主文件 DMF 指南指南 超标超标 OOS 检测结果调查检测结果调查 无菌工艺生产的无菌产品无菌工艺生产的无菌产品 无菌原料药生产无菌原料药生产 制剂生产制剂生产 口服固体制剂开发与验证批口服固体制剂开发与验证批 准前准前 批准后事项批准后事项 外用药品外用药品 口服液和悬浮液口服液和悬浮液 冻干粉针冻干粉针 化妆品生产化妆品生产 FDA现场检查指南网站现场检查指南网站 6161 FDA面向面向21世纪世纪GMP 2004年启动年启动 FDA面向面向21世纪世纪GMP最后报告最后报告 PDF 药品制造中的创新与持续改进药品制造中的创新与持续改进 面向面向21世纪药品世纪药品 PAT 过程分析技术 过程分析技术 创新药品与生产和质量保证创新药品与生产和质量保证 面向面向21世纪药品世纪药品GMP中基于风险方法中基于风险方法 行业指南行业指南 cGMP的质量系统方法的质量系统方法 行业指南行业指南 用于临床实验中的计算机系统用于临床实验中的计算机系统 行业指南行业指南 植物药植物药 药品药品GMP问题与回答问题与回答 混合药的混合药的GMP 新药办公室新的基于风险的药品质量评价系统新药办公室新的基于风险的药品质量评价系统 FDA内部作业的质量系统内部作业的质量系统 药品现场检查培训课程药品现场检查培训课程 6262 行业指南行业指南 cGMP的质量系统方法的质量系统方法 三大体系融合三大体系融合 ISO9000 国际标准国际标准 组织质量标准组织质量标准 QSR 医疗器材质 医疗器材质 量系统规范量系统规范 cGMP 药品生产 药品生产 良好管理规范良好管理规范 ISOISO 9000 9000 cGMP cGMP QSR QSR 6363 行业指南行业指南 cGMP的质量系统方法的质量系统方法 指南宗旨指南宗旨 质量应该建立在产品之中质量应该建立在产品之中 不能不能 仅仅依赖检测来确保产品质量仅仅依赖检测来确保产品质量 6464 行业指南行业指南 cGMP的质量系统方法的质量系统方法 现代质量概念现代质量概念 A 质量质量 B 质量来源于设计与产品开发过程质量来源于设计与产品开发过程 C 风险管理风险管理 风险评价风险评价 i FMEA方法方法 ii FTA方法方法 iii HACCP方法方法 6565 行业指南行业指南 cGMP的质量系统方法的质量系统方法 现代质量概念现代质量概念 D CAPA 整改与预防措施整改与预防措施 E 变更控制变更控制 F 质量部门质量部门 G 六大系统现场检查模式六大系统现场检查模式 6666 其它其它FDA指南文件指南文件 FDA关于制剂关于制剂GMP的修改 的修改 2008年年12月生效月生效 FDA关于关于OOS调查的指南 调查的指南 2006年年10月生效月生效 FDA检查官药品制造检查指南 检查官药品制造检查指南 2002年年2月生效月生效 FDA关于关于ICHQ7作为原料药作为原料药GMP 2006年年3月生效月生效 FDA关于药品生产与产品质量的其它信息关于药品生产与产品质量的其它信息 6767 美欧现场检查要旨美欧现场检查要旨 确保下列符合性确保下列符合性 与申报文件中承诺的符合性与申报文件中承诺的符合性 生产与检测的生产与检测的GMP符合性符合性 6868 美欧现场检查异同美欧现场检查异同 美国美国 欧盟欧盟 6969 检查人员检查人员 美国美国 通过政府聘用考通过政府聘用考 核核 参加过参加过FDA所有所有 培训课程培训课程 接受过其它接受过其它FDA 检查官培训检查官培训 欧盟欧盟 具有制药行业的广泛管具有制药行业的广泛管 理专长理专长 具备相关的教育背景具备相关的教育背景 了解最新技术了解最新技术 必须是必须是ISO 9000主评审主评审 员员 英国英国 7070 检查人员 续检查人员 续 美国美国 无指定专门机构无指定专门机构 重视或依据重视或依据FDA历史检历史检 查结果查结果 按照检查清单进行审计按照检查清单进行审计 检查官趋向年轻检查官趋向年轻 欧盟欧盟 五年内指定国内相同机五年内指定国内相同机 构构 然后重新指定然后重新指定 检查官关系和口头交流检查官关系和口头交流 结果结果 审计过程缓慢但是深入审计过程缓慢但是深入 检查官趋向年长检查官趋向年长 7171 检查人员 续检查人员 续 美国美国 团队方式进行批准前审团队方式进行批准前审 计 计 PAI 和和GMP审计审计 非正式管理非正式管理 不鼓励与机不鼓励与机 构建立关系构建立关系 具备信息自由度具备信息自由度 FOI 对伪劣行为打击严厉对伪劣行为打击严厉 欧盟欧盟 单个检查官进行单个检查官进行GMP审计审计 无 无PAI审计类型审计类型 非正式管理非正式管理 鼓励与官方的鼓励与官方的 良好关系良好关系 官方保密法律 英国官方保密法律 英国 对伪劣行为打击严厉对伪劣行为打击严厉 7272 检查风格检查风格 美国美国 GMP是规范是规范 为法院立案收集证据为法院立案收集证据 文字工作量大文字工作量大 现场考察时间相对较现场考察时间相对较 少少 欧盟欧盟 GMP是法律或指南是法律或指南 注重管理问题注重管理问题 文字工作量少文字工作量少 注重现场实际考察注重现场实际考察 7373 检查风格 续检查风格 续 美国美国 挑战符合性挑战符合性 欧盟欧盟 挑战科学性挑战科学性 7474 美国药品批准时间与现场检查美国药品批准时间与现场检查 评审步骤评审步骤 急需药品急需药品 标准药品标准药品 报送申请报送申请 0 0 FDA30天评审天评审 30 30 最早现场检查最早现场检查 45 45 最迟现场检查最迟现场检查 150 270 新药批准新药批准 180 300 现场检查时限现场检查时限 70 100 180 240 7575 FDA药品药品GMP实施范围实施范围 研究研究 药物化学研究药物化学研究 药理学研究药理学研究 GLP 毒理学研究毒理学研究 GLP 开发开发 制剂开发制剂开发 GMP 分析方法开发分析方法开发 GMP 临床批次生产临床批次生产 GMP 临床实验临床实验 GCP 生产生产 采购采购 GMP 生产生产 GMP 检测检测 GMP 仓储仓储 分发分发 GMP 可追溯性可追溯性 召回召回 GMP 7676 FDA批准前现场检查批准前现场检查 批准前现场检查涵盖批准前现场检查涵盖 临床实验药物申请临床实验药物申请 化学药化学药 INDA 非专利仿制药申请 化学药非专利仿制药申请 化学药 ANDA 新药上市许可申请新药上市许可申请 化学药化学药 NDA 生物药上市许可申请生物药上市许可申请 生物药生物药 BLA 批准前上市申请批准前上市申请 医疗器械医疗器械 PMA 原料药生产厂家原料药生产厂家 DMF 生物等效性测试机构生物等效性测试机构 合同生产厂商合同生产厂商 生产生产 检测检测 7777 FDA现场检查原因现场检查原因 INDA ANDA NDA BLA PMA 申请申请 美国军队供应合同美国军队供应合同 FDA作为美国国防部药品作为美国国防部药品 检查机构检查机构 投诉跟进投诉跟进 GMP违反检查跟进违反检查跟进 常规常规GMP现场检查现场检查 大约每大约每18 24个月进行一个月进行一 次次 7878 欧盟欧盟 谁进行检查谁进行检查 按照注册途径安排按照注册途径安排 依据集中化途径依据集中化途径 CPMP EMEA 由指定审计员负责现场检查由指定审计员负责现场检查 依据国家注册途径依据国家注册途径 由本国药监机构现场检查由本国药监机构现场检查 7979 如何应对欧盟现场检查如何应对欧盟现场检查 情况简介 情况简介 1小时小时 不要超过不要超过 高层管理层高层管理层 设施描述设施描述 财经稳定性 公司与地域财经稳定性 公司与地域 资本投资计划资本投资计划 机构组织机构组织 员工发展计划员工发展计划 讨论本次检查程序讨论本次检查程序 8080 欧盟检查官的关注点欧盟检查官的关注点 管理控制管理控制 管理效率管理效率 质量放行人员的作用质量放行人员的作用 GMP符合性的保障符合性的保障 从供应商选择到分销中心的工艺从供应商选择到分销中心的工艺 产产 品链流程品链流程 8181 欧盟现场检查典型问题欧盟现场检查典型问题 1 员工变动率如何员工变动率如何 员工缺勤率如何员工缺勤率如何 临时员工占总员工比例如何临时员工占总员工比例如何 公司邻居是谁和在生产什么公司邻居是谁和在生产什么 如何把质量议题向员工交流如何把质量议题向员工交流 当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何 你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗 8282 解释供应商审计系统和该系统的依据解释供应商审计系统和该系统的依据 当条码读取器出现故障如何处置当条码读取器出现故障如何处置 该产品的投诉记录如何该产品的投诉记录如何 如何授权批记录审核与产品放行如何授权批记录审核与产品放行 当人员在里面处于动态时当人员在里面处于动态时 如何证明冻如何证明冻 干设施仍可以称为是干设施仍可以称为是100级级 欧盟现场检查典型问题欧盟现场检查典型问题 2 8383 欧盟现场检查注重点欧盟现场检查注重点 合理的科学合理的科学 追溯到追溯到 基本原理基本原理 具备逻辑性和可解释性具备逻辑性和可解释性 管理能力与效率管理能力与效率 8484 欧盟现场检查关注点欧盟现场检查关注点 验证过程中验证过程中QA作用作用 QA在验证任务团队管理中的功能在验证任务团队管理中的功能 验证团队向谁报告验证团队向谁报告 谁真正引导谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向作为验证团队一部分的方向 谁为谁为QA的团队融合作用提供回馈的团队融合作用提供回馈 大部分英国大部分英国MRHA关注关注 美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计 8585 GMP实施程度与成本关系 G M P 成 本 GMP实施程度 90 100 8686 现场检查失败的可能后果现场检查失败的可能后果 执行现场检查执行现场检查 检查官签发检查官签发FD 483 编写编写EIR Establishment Inspection Report 警告信警告信 同意裁决同意裁决 海关扣留海关扣留 临时限制令临时限制令 罚款罚款 利润损失利润损失 8787 FDA现场检查失败的后果现场检查失败的后果 惭愧惭愧 每个人都知道你没有通过每个人都知道你没有通过 商业影响商业影响 丧失销售直到丧失销售直到FDA下一次现场检查下一次现场检查 竞争者竞争者 得到更多的获得批准的时间得到更多的获得批准的时间 可能会丧失市场或市场份可能会丧失市场或市场份 额额 投资者害怕投资者害怕 影响其它向影响其它向FDA递交的申请递交的申请 所在地所在地 国家药监机构立即知情国家药监机构立即知情 未来产品责任更大等未来产品责任更大等 个人影响个人影响 可能会被辞退工作可能会被辞退工作 更多的影响更多的影响 临床实验需要终结临床实验需要终结 潜在病人无处可以获潜在病人无处可以获 取同样的药物取同样的药物 8888 美欧美欧GMP现场检查相关网站介绍现场检查相关网站介绍 8989 美国美国FDA重要信息网站介绍重要信息网站介绍 FDA规范行业信息规范行业信息 化学药物评审中心化学药物评审中心 美国美国FDA规范事务办公室规范事务办公室 美国美国FDA信息自由制度信息自由制度 9090 美国现场检查信息自由制度美国现场检查信息自由制度 视为民主与开放型政府的形式 可以间接视为政府视为民主与开放型政府的形式 可以间接视为政府 资助的工业间谍活动资助的工业间谍活动 可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信 息息 不包括临床实验 不包括临床实验 INDAs 新药新药 非专利仿制药非专利仿制药 A NDAs 原料药 原料药 DMFs 生物药 生物药 BLAs 的信息的信息 包括的信息包括的信息 现场检查报告现场检查报告 药厂资料药厂资料 某些会议某些会议 纪要等纪要等 9191 信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放 30页以内资料不收任何费用页以内资料不收任何费用 超过超过30页每页收页每页收10美分美分 资料检索时间收费资料检索时间收费 取决于检索的复杂程度取决于检索的复杂程度 资料索取要求资料索取要求10日内通知日内通知 回复时间回复时间 即刻到即刻到15个月之间个月之间 向信息自由部索取向信息自由部索取FDA资料的联系信息如下资料的联系信息如下 Freedom Of Information Staff HFI 35 Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville MD 20857 USA 通过信件或传真索取通过信件或传真索取 不接受电子邮件或网络索取不接受电子邮件或网络索取 美国现场检查信息自由制度美国现场检查信息自由制度 9292 英国 英国 MHRA 与欧盟与欧盟 EMEA 药监部门信息资源药监部门信息资源 医疗与健康产品规范署医疗与健康产品规范署 MHRA Market Towers 1 Nine Elms Street London SW1 United Kingdom 英国信息自由制度英国信息自由制度 欧洲医疗产品审评署欧洲医疗产品审评署 EMEA 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom 9393 FDA现场检查方式现场检查方式 系统检查系统检查 所有公司都有六大系统所有公司都有六大系统 质量系统质量系统 设施与设备系统设施与设备系统 物料系统物料系统 生产系统生产系统 包装与标签系统包装与标签系统 实验室控制系统实验室控制系统 系统检查中的选项系统检查中的选项 全检选项全检选项 质量系统加其它三个系统质量系统加其它三个系统 简化检查简化检查 质量系统加其它两个系统质量系统加其它两个系统 避免混淆避免混淆 符合性检查符合性检查 核实以前缺陷的整改核实以前缺陷的整改 包括有因检查包括有因检查 9595 系统检查系统检查 全检全检 设施的初次检查设施的初次检查 符合性历史数据出现问题符合性历史数据出现问题 上次检查后发生重大变更上次检查后发生重大变更 新的交叉污染可能性新的交叉污染可能性 新技术新技术 设备设备 设施设施 警告信跟踪 转化为有因检查警告信跟踪 转化为有因检查 9696 系统检查系统检查 简化检查 简化检查 不使用全检模式不使用全检模式 作为进行中的监督检查作为进行中的监督检查 足够作为日常检查足够作为日常检查 满足两年一次的检查要求满足两年一次的检查要求 简化检查中的轮换系统选择 大区决定简化检查中的轮换系统选择 大区决定 哪些系统受检哪些系统受检 9797 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 德国卫生部下属两个机构 德国卫生部下属两个机构 BMGS German Ministry of Health Bundesoberbeh rden BfArM 普通药品上市许可 普通药品上市许可 Marketing authorisation general PEI 血液制品血液制品 血清和疫苗上市许可 血清和疫苗上市许可 MA for blood sera vaccines etc 16个联邦省局个联邦省局 Federal States Ministries Laender in Bavaria StMGUGV Munich 1个中心调度机构 个中心调度机构 with 1 Central Co ordination Unit ZLG in Bavaria 7 个地区政府局个地区政府局Regional Governments e g RvS 制造与进口许可 制造与进口许可 Manufacturing and Import Licenses 公司的指导公司的指导Supervision of companies 世界卫生组织证书 世界卫生组织证书 WHO Certificates 实验室 实验室 Laboratory OMCL Oberschleissheim with 1 Central Co ordination Unit LGL 9898 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 德国卫生部下属两个机构 德国卫生部下属两个机构 BMGS German Ministry of Health Bundesoberbeh rden BfArM 普通药品上市许可 普通药品上市许可 Marketing authorisation general PEI 血液制品血液制品 血清和疫苗上市许可 血清和疫苗上市许可 MA for blood sera vaccines etc 16个联邦省局个联邦省局 Federal States Ministries Laender in Bavaria StMGUGV Munich 1个中心调度机构 个中心调度机构 with 1 Central Co ordination Unit ZLG in Bavaria 7 个地区政府局个地区政府局Regional Governments e g RvS 制造与进口许可 制造与进口许可 Manufacturing and Import Licenses 公司的指导公司的指导Supervision of companies 世界卫生组织证书 世界卫生组织证书 WHO Certificates 实验室 实验室 Laboratory OMCL Oberschleissheim with 1 Central Co ordination Unit LGL 9999 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 法律法律 Pharmaceuticals 2001 83 EC hum 2001 82 EEC vet GMP Directives 91 356 EEC hum 91 412 EEC vet transferred into 15 national member state laws 规范规范 EMEA central authorization supervision of med Products 2309 93 EC directly binding 规定规定 e g related to BSE TSE directly binding 指南指南 指导原指导原 则 软法律则 软法律 GMP Guide Rules governing med products Compilation of Community Procedures current standard 100100 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 依据法律依据法律2003 94 EC 取代取代91 356 EEC 和和2001 83 EC 检查人用药制造厂商的检查人用药制造厂商的GMP符合性符合性 依据依据91 412 EEC 和和2001 82 EC检查兽用药制造厂商的检查兽用药制造厂商的 GMP符合性符合性 GMP现场检查至少每两年一次现场检查至少每两年一次 大公司可以逐个分厂部大公司可以逐个分厂部 门实施门实施GMP现场检查现场检查 每每5年必须全部检查完一次年必须全部检查完一次 两次两次GMP现场检查之间的时间从不超过现场检查之间的时间从不超过3年年 101101 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 GMP现场检查类型现场检查类型 国内国内GMP现场检查现场检查 国外国外GMP现场检查现场检查 根据根据EMEA要求要求 按照 按照 CPMP CVMP 对直对直 接在欧盟接在欧盟EMEA注册的药品进行注册的药品进行GMP现场检查现场检查 102102 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 GMP现场检查模式现场检查模式 整体整体GMP现场检查现场检查 GMP现场复检现场复检 产品或工艺相关检查产品或工艺相关检查 突发事件检查 采取飞行检查模式突发事件检查 采取飞行检查模式 103103 德国德国GMP检查法规与指南检查法规与指南 GMP飞行检查模式适应条件飞行检查模式适应条件 未能遵守药品生产许可证的规定放行产品未能遵守药品生产许可证的规定放行产品 药品召回或药品投诉药品召回或药品投诉 重大人员变更或厂房设施变更但没有通知药监检查机构重大人员变更或厂房设施变更但没有通知药监检查机构 发现大量发现大量GMP缺陷后核实整改情况缺陷后核实整改情况 公司隐藏东西公司隐藏东西 英国英国GMP检查法规与指南检查法规与指南 英国英国GMP现场检查的法规与指南涵盖现场检查的法规与指南涵盖 合格放行人 合格放行人 QULIFIED PERSON 负责放行用于临负责放行用于临 床的药品或者上市销售的人用和兽用药品 床的药品或者上市销售的人用和兽用药品 QP 基于风险的检查 基于风险的检查 RISK BASED INSPECTION GMP现场检查的范围现场检查的范围 频率和深度取决于被规范机构执频率和深度取决于被规范机构执 行行GMP规范的责任度 规范的责任度 RISK BASED INSPECTION 原料药 原料药 API 2005年年10月欧盟通过立法对欧盟制剂月欧盟通过立法对欧盟制剂 厂商使用的起始原料药监管必须按照厂商使用的起始原料药监管必须按照2001 83 EC修改后修改后 的版本的版本2004 27 EC 并将该规范转为每个成员国的法律并将该规范转为每个成员国的法律 104104 英国英国GMP检查法规与指南检查法规与指南 原料药 原料药 API 英国于英国于2005年年10月将欧盟法律月将欧盟法律2004 27 EC制定为本国制定为本国 的法定文件 的法定文件 STATUTORY INSTRUMENT S I 2005 2789 英国根据法律英国根据法律S I 2005 2789 强制执行强制执行 2004 27 EC第第46 f 条款条款 要求要求MAH 药品生产许可证 药品生产许可证 持有者持有者 采用的起始原料药是按照采用的起始原料药是按照GMP规范制造的规范制造的 英国英国MHRA制定了关于在制剂生产厂检查原料药的相应制定了关于在制剂生产厂检查原料药的相应 文件 文件 API FOCUSED MHRA INSPECTIONS 105105 英国英国GMP检查法规与指南检查法规与指南 英国英国GMP现场检查适应类型与模式现场检查适应类型与模式 药品生产许可证持有者药品生产许可证持有者 上市许可证申请中列出的国外生产基地上市许可证申请中列出的国外生产基地 英国国内或海外原料药生产厂家英国国内或海外原料药生产厂家 血液制品生产地点血液制品生产地点 药品分销商药品分销商 合同质控化验室合同质控化验室 违规机构违规机构 英国英国GMP现场检查通常现场检查通常2 3年一次 特殊情况除外年一次 特殊情况除外 106106 英国英国GMP检查法规与指南检查法规与指南 英国英国GMP现场检查程序 现场检查程序 INSPECTION PROCESS 通知通知 预先通知 电话和书面方式预先通知 电话和书面方式 按照基于风险的按照基于风险的 基础模式基础模式 被检查机构需要填写相关表格被检查机构需要填写相关表格 执行执行 初始会议初始会议 详细现场检查详细现场检查 小结会议小结会议 缺陷缺陷 重大缺陷 生产有害产品重大缺陷 生产有害产品 主要缺陷 偏离主要缺陷 偏离GMP 规范规范 一般缺陷 重大和主要缺陷以外的缺陷一般缺陷 重大