NSAID和胃肠道损伤.ppt

非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗 NSAID在临床广泛应用 肌肉 骨骼疼痛风湿性疾病感冒 头痛心 脑血管病 预防 大肠癌 预防 NSAID相关的胃肠道损害 上消化道小肠大肠食管炎溃疡溃疡粘膜下出血点狭窄狭窄糜烂隔膜憩室出血或穿孔溃疡 胃 十二指肠 肠病胶原性结肠炎 出血 胃 十二指肠 IBD复发穿孔 NSAID相关性胃肠道粘膜损伤 电话方式调查NSAIDsOTC使用者535例NSAIDsOTC使用者1068例随机对照结果 与1068例随机对照者相比GI症状发生率2 1倍GI用药率2 7倍85 有症状NSAIDs使用者未看过医生Straus etal Gastroenterol2000 118 A218 中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况 例数83内镜下粘膜正常37 44 6 胃十二指肠损伤46 55 4 胃27 32 6 糜烂23溃疡4十二指肠球部11 13 2 糜烂5溃疡6复合性损伤8 9 6 复合性溃疡3胃糜烂 球部糜烂2胃糜烂 球部溃疡2胃出血点 球部糜烂1 症状例数粘膜正常胃十二指肠损伤消化不良241113 54 黑便303其他532无症状512328 55 总计833746 自主症状与内镜下粘膜损伤的关系 NSAID引起的胃十二指肠损害 疾病相对危险度 OR PU GU DU 3 4出血3 09穿孔5 93死亡 并发症相关 7 62 Sungetal JGastroenterolHepatol2000 15 G58 68Larkaletal JClinGastroenterol1989 11 158 62Grahametal AnnInternMed1993 119 257 62Hawkey Gastroenterol2000 119 521 35 NSAIDs可能诱发严重 甚至致命的胃肠损伤 其中包括穿孔 狭窄 出血 美国FDA估计每年有2 4 长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤 其中约10 会因而死亡 美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16 500 死亡人数 SinghGandRameyD Jrheum 1998 25 suppl 8 16 美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16 500 ARAMIS资料库最新统计显示 因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤 哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人 子宫颈肿瘤 哮喘 恶性黑素瘤 NSAIDs胃肠道损伤 白血病 糖尿病 AIDS 急诊内镜检查NSAIDs溃疡的比例 使用NSAIDs病例38 5 25 65 2001 9 2002 2 所有病例3820例急诊内镜检查病例143例溃疡病例65例 St MariannaUniversitySchoolofMedicine 胃溃疡 76 十二指肠溃疡 16 胃粘膜糜烂 8 胃体 48 胃角 16 幽门 16 16 4 St MariannaUniversitySchoolofMedicine 十二指肠 需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡 内镜诊断和溃疡部位 贲门 发病情况 内镜下溃疡 胃溃疡15 十二指肠溃疡3 5 有症状溃疡年发病率2 4 溃疡并发症年发病率0 5 2 NSAID与溃疡出血 溃疡出血组无并发症溃疡组 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别 年龄匹配的无并发症溃疡患者比较 p 0 05 陈旻湖 等 新医学1998 45 15 NSAIDs 无 长期服用NSAIDs病人胃 十二指肠损伤发生率 溃疡出血危险性 不同剂型Aspirin Kellyetal 1997 低剂量Aspirin与GI出血 安慰剂 Aspirin300mgqd n 806 Aspirin600mgbid n 815 溃疡出血任何出血所有GI症状 Slatteryetal 1995 P 0 01 PengXiaozhong 低剂量阿斯匹灵的安全性SerranoP etal AlimentPharmacolTher2002 16 1945 53 903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人 75 325mg d 平均随访45M41例 4 5 因UGI出血住院 1 2例次 100例 年 危险因素有PU或UGI出血史 RR3 1 阿斯匹灵剂量超过100mg d RR1 8 安全因素同时服用抑酸药 RR0 22 同时服用硝酸盐类药物 RR0 73 SerranoP etal AlimentPharmacolTher2002 16 1945 53 COX 2抑制剂 非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX 2抑制剂 美洛昔康 尼美舒利 萘丁美酮特异性COX 2抑制剂 celecoxib rofecoxib 塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤 人数79名分组塞来昔布 布洛芬布洛芬 塞来昔布疗程短程结果溃疡发生率 塞来昔布2 6 布洛芬17 9 P 0 0056 交叉RCT的内窥镜结果 ClinGastroenterolHepatol 2004Apr 2 4 290 5 研究一 塞来昔布 对老年人胃粘膜的影响 研究对象及分组 年龄 66岁 开始服用非选择性NSAIDs 5 391例双氯芬酸 米索前列醇 5 087例罗非昔布 14 583例塞来昔布 18 908例对照组 随机选择没有服用NSAIDs者100 000例 MamdaniM etal BMJ2002 325 624 9 加拿大政府组织的研究 研究二 塞来昔布 上消化道出血的危险性与对照组相似 时间 天 住院患者 0 0 05 0 10 0 15 0 20 0 25 0 30 0 35 0 60 120 180 240 295 比率 95 CI 安慰剂组1 0 罗非昔布1 9 1 3 2 8 西乐葆1 0 0 7 1 6 双氯芬酸 米索前列醇3 0 1 7 5 6 传统NSAIDs4 0 2 3 6 9 在服用处方NSAIDs药物的老年人中 因上消化道出血入院的风险估计值 调整后 MamdaniM etal BMJ2002 325 624 9 研究二 天 有胃肠病史者服用COX 2抑制剂及传统NSAIDs的上消化道出血风险性 1 2 3 4 塞来昔布 罗非昔布 传统NSAIDs 对照组 无胃肠病史 n 2 906 消化道病史组n 780 上述均为上消化道出血病人在出血前30天内服用塞来昔布 罗非昔布或传统NSAID的风险性 AlimentPharmacoTher2004 19 7 817 25 研究三 环氧合酶 COX 同功酶 正常胃肠道炎症部位 花生四烯酸 COX 1组织型 COX 2诱导型 糖皮质激素 细胞因子生长因子内毒素 NSAIDs 前列腺素 选择性COX 2抑制剂 花生四烯酸 胃肠道肾血小板 发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞 传统NSAID 前列腺素 前列腺素 COX 2特异性抑制剂的机理 COX 2特异性抑制剂 COX 1 基础性 COX 2 诱导性 现有的NSAIDs 发炎 疼痛Pain inflammation 二十四碳烯酸ArachidonicAcid 环氧化酶Cyclooxygenase 前列腺素Prostaglandins 保护胃肠粘膜MaintainingintegrityofGlmucosa 维持肾脏 血小板正常功能MaintainingnormalkidneyAndplateletfunctions 抗炎antiinflammatory镇痛analgesic胃肠粘膜损伤Gldamage胃脏损害kidneydamage NSAID损害的系统作用 NSAID微血管损害ICAM 1前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液 表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3 分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害 NO NSAID损害的局部作用 胃内pH 2 5非离子化NSAID离子化NSAID细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H 反弥散粘膜损害 NSAID溃疡的特点 GU DU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状 女 63岁 骨性关节炎 服用麦洛昔康2周 无任何消化道不适 内镜下发现胃多发性溃疡 球部溃疡 男 69岁 类风湿性关节炎 服用麦洛昔康近3月 自觉上腹痛 内镜下示胃角溃疡 男 61岁 痛风5年 一直服用布洛芬 其间2次出现黑便 内镜下发现球部溃疡伴活动性出血 胃窦糜烂 给予内镜下钛夹止血 男 25岁 强直性脊柱炎 服用麦洛昔康2月 无任何消化道不适 内镜下发现DU 女 34岁 类风湿性关节炎 服用麦洛昔康2月 自觉偶有饥饿痛 内镜下发现DU 男 58岁 类风湿性关节炎 服用尼美舒利 萘丁苯酮及罗非昔布2周 无任何消化道不适 内镜下发现复合性溃疡 NSAID溃疡的危险因素 用量 剂量相关 疗程 用药头1个月内间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择 非选择性COX抑制剂 倾向性COX 2抑制剂 特异性COX 2抑制剂 NSAID溃疡的治疗 可停用NSAID H2RA PPI常规治疗 继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量 疗程4 8周 H2RA常量分2次服 疗程延长 检测Hp 阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID 常规抑酸剂维持治疗 TreatmentofNSAID associatedgastriculcer effectofstoppingorcontinuingNSAID Allpatientsonranitidine150mgbid Cumulativehealingrate 71 95 100 54 63 79 NSAIDstopped n 47 NSAIDcontinued n 37 Weeksoftreatment P 0 004 P 0 001 LancasterSmithetal 1991 32 252 症状性NSAID溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防措施 有消化性溃疡病史 高龄患者 65y NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病 NSAID溃疡的预防 对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID 有效最小剂量 PPI H2RA 胃黏膜保护剂 有溃疡病史者常规根除Hp 胃黏膜保护剂在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用替普瑞酮 施维舒 日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人 40003500300025002000150010005000 患者数 圣玛丽安娜医院就诊的RA和 或OA患者 1991 1999 替普瑞酮治疗的患者 40003500300025002000150010005000 患者数 加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数 1991 1999 91 92 93 94 95 96 97 98 99 年 3 53 02 52 01 51 00 50 91 92 97 98 99 93 94 95 96 年 替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率 1991 1999 替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组 p 0 05 p 0 01 Fisher s直接概率法 临床研究 1 设计 随机对照试验 2 分组 A组吡罗昔康 雷贝拉唑B组吡罗昔康 替普瑞酮C组吡罗昔康 内镜 内镜 雷贝拉唑 吡罗昔康 替普瑞酮 吡罗昔康 吡罗昔康 A B C 开始 2周后 处方医生不参与内镜检查 内镜检查为 盲法 Grade0 Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 Grade5 无糜烂 出血点局限于一个区域的2个或以下的糜烂 出血点局限于一个区域的3 5糜烂 出血点2个区域以上的糜烂 出血点 或一个区域6个及以上的糜烂 出血点 但整个胃体不超过10个糜烂 出血点糜烂 出血点在3个及以上区域 或多个部位 包含整个胃胃溃疡 Grade0 Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 无糜烂 出血点1 2糜烂 出血点3 5糜烂 出血点 6糜烂 出血点十二指肠溃疡 胃损伤 十二指肠损伤 胃肠损伤的内镜分级 改良Lanza评分法 替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果 MLS 胃 十二指肠 吡罗昔康吡罗昔康 替普瑞酮 MLS 0 146 213 320 521 410 合计1010 0 188 200 422 300 合计1010 Wilcox检验 N S N S 吡罗昔康吡罗昔康 替普瑞酮 MLS 胃 十二指肠 MLS 0or148 210 322 520 410 合计1010 0or189 201 420 300 合计1010 p 0 059 Wilcox检验 雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果 吡罗昔康吡罗昔康 雷贝拉唑 吡罗昔康吡罗昔康 雷贝拉唑 施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤 健康志愿者信封随机法试验 双氯灭痛 75mg day A Yanagawaetal Jpn J Clin Exp Med 67 941 1990 p 0 05 U检验 对照组 n 10 施维舒组 150mg day n 10 MLS 0 1MLS 2MLS 3MLS 4MLS 5 改良Lanza评分 MLS T Endoetal Jpn J Clin Exp Med 70 2957 1993 双盲试验 双氯灭痛75mg 天 对照组 n 10 施维舒组 150mg day n 9 MLS 0 1MLS 2MLS 3MLS 4MLS 5 改良Lanza评分 MLS 施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害 施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害 双盲试验 吲哚美辛75mg 天 M Tadaetal Jpn J Clin Exp Med 71 2737 1994 施维舒组 150mg day n 10 对照组 n 10 改良Lanza评分 MLS M Tadaetal Jpn J Clin Exp Med 71 2737 1994 1 改良Lanza评分 MLS 施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害 双盲试验 Hp阴性患者 吲哚美辛75mg 天 M Tadaetal Jpn J Clin Exp Med 71 2737 1994 MLS 2 MLS 0 1 MLS 3 MLS 4 施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害 双盲试验 Hp阳性患者 吲哚美辛75mg 天 改良Lanza评分 MLS NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间 A Yanagawa T Endo Inflammation Regeneration 2001 21 149 153 施维舒抑制NSAIDs对细胞的直接损伤 水岛 彻等 第71届日本生化学会 1998年10月 施维舒预防NSAIDs引起的胃粘液厚度的下降 替普瑞酮 200mg kg 吲哚美辛 5mg kg 组 n 10 吲哚美辛组 5mg kg n 10 对照组 n 10 Bilski J etal Digestion 41 22 1988 0 100 200 300 mm mean S E 粘液厚度 施维舒促进PGE2和PGI2的合成 MatsudaY etal Clin Report 23 6823 1989 p 0 05 p 0 01对比阿司匹林组 ttest 对照组阿司匹林组 5mg kg 替普瑞酮 200mg kg 10天 阿司匹林 5mg kg 组 施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用 PGE2 800 ng g min DebasT etal NewDevelopmentsinUlcerTherapyAgents MedicalTribune 117 1986 n 6 p 0 05 p 0 01 t检验 0 200 400 600 胃窦 胃体 替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤的作用机理 施维舒降低NSAIDs抑制胃黏膜PGE合成的作用增加胃黏膜表面