EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展PPT课件.ppt

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展 表皮生长因子受体 epidermalgrowthfactorreceptor EGFR 一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白 是HER ErbB家族成员之一 该家族包括EGFR HER1 HER2 HER3和HER4 HER ErbB家族成员 表皮生长因子受体 EGFR 结构图a 配体EGF活化图b通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活图c 配体与受体结合受体二聚体化内在的蛋白激酶活化 TK磷酸化激活其下游的3条主要信号通路 Ras2 Raf2 MAPK通路磷脂酰三磷酸肌醇 PI3K 和丝苏氨酸蛋白激酶 AKT 通路 JAK和STAT通路 3条信号转导通路最终介导细胞分化 生存 迁移 侵袭 黏附和细胞损伤修复等一系列过程 在肿瘤恶性生长中发挥重要作用 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKI 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 AZD9291 CO1686 酪氨酸激酶 TK 抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体 EGFR 小分子结构使其能轻松地进入细胞内 三种EGFR TKI具有相同的喹唑啉母环 厄洛替尼和凯美纳具有更相似的结构 但凯美纳的分子量更小 分子结构更小 这有助于它更有效地渗透 进入细胞膜 到达肿瘤组织和细胞 起到抗肿瘤作用 闭环的结构可能是副作用更小的主要原因 凯美纳 第1个由中国研制的EGFR TKI EGFR基因 EGFR基因1位于 人第7号染色体短臂7p12 14区长度 192kbp 碱基对 组成 28个外显子EGFRTK的结构阈由外显子18 24编码 其中外显子18 21是最常见的基因突变位点 也是易瑞沙与EGFRTK的结合部位2TKI通过抑制ATP与TK的结合 抑制TK的活化及自动磷酸化3 1 肿瘤生物免疫靶向治疗 上海科学技术出版社2006年第一版 pp7 2 MitsudomiTandYatabeY FEBSJournal2010 277 301 308 3 肿瘤生物免疫靶向治疗 上海科学技术出版社2006年第一版 pp79 易瑞沙对EGFR基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制 GazdarAF etal TRENDSinMolecularMedicine2004 10 10 481 486 外显子21点突变导致酪氨酸激酶空间构象改变 使TKI结合更牢固 EGFR基因敏感突变的意义 小结 外显子19缺失和外显子21的L858R突变是最常见的与TKI疗效相关的敏感突变EGFR基因敏感突变是TKI疗效强有力的预测因素 NSCLC的治疗已经进入了个体化时代 个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案 诊断测试的伙伴 EGFR突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1 ALK阳性NSCLC患者服用克唑替尼获得更长的OS2 1 NCCN2014V1 2 Shaw etal LancetOncol2011 组织学或分子学的标记 2014NCCN指南推荐更新EGFR检测更为重要 2014NCCN指南与既往不同在 腺癌 NOS 大细胞癌患者均需要做检测 I类证据 推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检 混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变 NCCN2014V1 1 MoketalNEnglJMed2009 2Mitsudomi etal LancetOncol20103Sandler etal NEJM2006 4Schiller etal NEJM20025 Bunn etal ClinCancerRes19986 Ganz etal Cancer1989 BSC2 5月6 含铂单药6 8月5 含铂双药8 10月4 总生存 月 01224 EGFR TKI对EGFR突变患者的疗效卓越 WJTOG3405研究TKI治疗是突变患者不容错过的选择 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract7521 对于EGFR突变阳性患者 TKI是否使用会直接影响患者总生存 OPTIMAL 只有都接受化疗和EGFR TKI EGFR突变患者OS最长 OPTIMAL研究 ZhouCC etal 2012ASCOAbstract7520 吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存延长至27个月 较上市前显著延长1倍 TakanoT etal JClinOncol2008 26 5589 5595 EGFR突变检测涉及了多个不同学科的合作 多学科团队的沟通和协作是必不可少 肿瘤内科 胸外科 呼吸科 放疗科 分子病理医生 影像科医生 病理科医生 影像学诊断肺癌可能 组织学诊断 样品审查以确定是否适合检测 组织样品处理 EGFR突变检测 EGFR突变检测申请 确定治疗方案 组织样本的采集 目前常用检测方法 目前临床上最常用的基因突变检测技术主要为两类 基于Real timePCR的技术 目前认为最适宜于临床常规使用的石蜡标本 临床试验已经证实例如 Scorpions ARMS基于DNA测序的技术 分子生物学或遗传学研究常用方法包括传统Sanger测序法 焦磷酸测序法等第二代测序技术等 LynchT etal NEnglJMed 2004 350 21 2129 2139 KimuraH etal ClinCancerRes 2006 12 13 3915 3921 ARMSvs DNA测序 1 DacicS AdvAnatPathol2008 15 4 241 247 2 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组 中华病理学杂志2011 40 10 700 702 ARMS 蝎型探针扩增阻滞突变系统法 用于EGFR突变检测的标本 肿瘤组织 目前最可靠的标本其它样本 外周血 血浆 血清 细胞学 胸水 痰液细胞学 支气管刷检物 仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用 NSCLC组织取样 获取肿瘤样本的三种方法 开胸切除 支纤镜活检 中央型 针刺活检 外周型 石蜡包埋组织组织块0 5 0 5 0 5 cm 组织包于蜡块正中央石蜡组织切片石蜡组织白片 10 15张 10mm 10mm 5um厚度 EGFR突变类型与TKI疗效 突变主要发生人群 亚洲人 50 女性 腺癌 特别是非粘液性 不抽烟者江苏省人民医院检测标准收费 3600 36个位点 报告解读 肿瘤学中常见的各种概念 总生存期 Overallsurvival OS 的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间 该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点 如果在生存期上有小幅度的提高 可以认为是有意义的临床受益证据 作为一个终点 生存期应每天进行评价 可通过在住院就诊时 通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈 这些相对比较容易记录 确认死亡的日期通常几乎没有困难 并且死亡的时间有其独立的因果关系 当记录至死亡之前的失访患者 通常截止到最后一次有记录的 与患者接触的时间 PFS与TTP的定义 PFS progression freesurvival 定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间 TTP timetoProgression 定义是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间 PFS临床意义 一定程度上代表缓解持续时间肿瘤持续缓解通常意味着 临床获益改善症状从化疗反应恢复彻底预示二线化疗耐受与疗效好预示总体生存延长进展后常更换治疗方案 使最终的生存期受到后续治疗方案的影响使研究可以较早得到结果 PFS与OS 长期以来的设想 一线治疗缓解期的延长能带来总生存期的相应延长但这种概念需要研究数据支持 药物A 一线治疗 二线治疗 三线治疗 疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 药物B 主要内容 EGFR突变患者一线治疗策略 EGFR TKI与化疗的博弈 化疗靶向交替治疗策略 化疗 TKI交替模式能否惠及更多患者 二线治疗策略 EGFR野生型患者能否从二线TKI获益 EGFR突变患者一线治疗策略 EGFR TKI与化疗的博弈 IPASS 吉非替尼对照卡铂 紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不 少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究 新英格兰医学杂志2009年全文发表 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年 最大6个周期 吉非替尼进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 MokTS etal NEJM2009 361 10 947 957 EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 治疗 治疗交互检验p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001 吉非替尼 n 132 中位9 5个月卡铂 紫杉醇 n 129 中位6 3个月 HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 无进展生存率 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 吉非替尼 n 91 中位1 5个月卡铂 紫杉醇 n 85 中位5 5个月 月 月 IPASS EGFR突变阳性与阴性患者的PFS MokTS etal NEJM2009 361 10 947 957 无进展生存率 IPASS 吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状 吉非替尼组中位症状改善仅需8天 ThongprasertS etal JThoracOncol2011 6 11 1872 1880 IPASS 吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者生活质量改善率显著高于化疗 ThongprasertS etal JThoracOncol2011 6 11 1872 1880 FACT L 癌症治疗功能评估 肺量表 评分从0 136分 分值越高代表生活质量越好 IPASS 吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时间 ThongprasertS etal JThoracOncol2011 6 11 1872 1880 IPASS研究结果得到了另外两项研究的印证 MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 2380 2388 MitsudomiT etal LancetOncol2010 11 121 128 两项研究均证实 对于EGFR突变阳性患者一线吉非替尼较化疗显著延长PFS NEJ002研究 WJTOG3405研究 MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 2380 2388 MitsudomiT etal LancetOncol2010 11 121 128 MitsudomiT etal ASCO2012 Abstract7521 吉非替尼 n 114 中位10 8个月卡铂 紫杉醇 n 110 中位5 4个月 吉非替尼 n 86 中位9 6个月卡铂 紫杉醇 n 86 中位6 6个月 LUX Lung6 阿法替尼对照顺铂 吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究 迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究 WuYL etal 2013ASCO abstr 8016 LUX Lung6 主要终点PFS 独立评估 12个月PFS 阿法替尼组47 vs化疗组2 WuYL etal 2013ASCO abstr 8016 LUX Lung6 PFS 研究者评估 12个月PFS 阿法替尼组56 vs化疗组4 WuYL etal 2013ASCO abstr 8016 LUX Lung6 PFS亚组分析 WuYL etal 2013ASCO abstr 8016 LUX Lung6 其他研究结果 WuYL etal 2013ASCO abstr 8016 患者报告结局 PRO 阿法替尼组对癌症相关呼吸困难 咳嗽 疼痛的控制均优于化疗组 EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的缓解率 MoketalNEJM2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RoselletalLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的PFS MoketalNEJM2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RoselletalLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 对于EGFR突变阳性患者 一线使用TKI能够显著提高中位PFS 达到约10个月 中位PFS 月 EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的OS 由于后线治疗高度交叉 EGFR突变患者一线使用TKI或标准化疗 OS无显著差异 MoketalNEJM2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RoselletalLancetOncol2012 WuYLetalASCO2013 中位OS 月 八项随机研究奠定了EGFR TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 Evidencehasbeenenough Weneednomoresuchstudies 化疗靶向交替治疗 化疗 TKI交替模式能否惠及更多患者 FASTACT II 研究设计 主要终点 PFS 独立审查委员会评估 次要终点 亚组分析 所有患者与亚组的OS ORR 缓解持续时间 TTP 16周未进展 安全性 QOL MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II 主要终点PFS MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II EGFR突变亚组的PFS与OS MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II EGFR野生型亚组的PFS与OS MokT etal 2012ESMOAbstract1226O 基于FASTACT II研究结果 非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗 EGFT TKI交替治疗模式获益 但亚组分析显示 该获益仅来源于EGFR突变患者 一线培美曲塞 吉非替尼交替治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的II期单臂研究 N Yoshimural etal 2012ESMO1258P 研究结果 N Yoshimural etal 2012ESMO1258P 该项前瞻性研究再次证实 EGFR突变患者可从一线交替治疗获益 与历史数据对照 PFS获益优于EGFR TKI单药治疗 一线吉非替尼与多西他赛 顺铂交替治疗EGFR突变的晚期NSCLC的II期研究 主要终点 2年PFS率 11 33 截止2013 3 31 33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位随访时间36 3个月12例PFS 2年 达到主要研究终点 KandaS etal 2013ASCOAbstract8064 研究结果 KandaS etal 2013ASCOAbstract8064 与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比 KandaS etal 2013ASCOAbstract8064 YoshimuralN etal 2012ESMO1258P MokT etal 2013ASCOAbstract8021 比较PC G交替与PC治疗吸烟或EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究 主要终点 ORR次要终点 PFS OS ChoiYJ etal 2013ASCOAbstracte19079 PC 紫杉醇 卡铂 G 吉非替尼 EGFR野生型或 非IPASS人群 不能从化疗 TKI交替模式获益 研究方案仅包括一线化疗 TKI交替用药 不包含维持治疗 使结果解读更加清晰 关于化疗 EGFR TKI交替治疗的思考 FAST ACTII研究显示 交替治疗vs 单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益 但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组 对于EGFR敏感突变患者 尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR TKI单药 二线化疗模式 近期两项日本II期单臂研究均提示 吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者 与历史数据对照 PFS获益大于吉非替尼一线单药 可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究 EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗 EGFR TKI交替治疗模式 二线治疗策略 EGFR野生型患者能否从二线TKI获益 野生型患者PFS INTEREST TITAN研究 TudorCiuleanuJLancetOncol2012J YDouillardetal JClinOncol2009 中位PFS OS根据已发表全文的K M曲线估算 局限性 回顾性亚组分析检测技术 直接测序 敏感性较低 假阴性可能 野生型患者OS INTEREST TITAN研究 TudorCiuleanuJLancetOncol2012J YDouillardetal JClinOncol2009 中位PFS OS根据已发表全文的K M曲线估算 DELTA TAILOR研究 Y Okano etal2013ASCOAbstr8006Garassino etal2012ASCOAbstr LBA7501 主要终点OS 统计假设 多西他赛优于厄洛替尼 主要终点PFS 统计假设 厄洛替尼优于多西他赛 次要终点OS ORR 安全性EGFR阴性亚组分析 后续不允许交叉治疗 DELTA TAILOR EGFR野生型患者PFS DELTA TAILOR Y Okano etal2013ASCOAbstr8006Garassino etal2012ASCOAbstr LBA7501 PFS EGFR野生型患者ORR DELTA TAILOR Y Okano etal2013ASCOAbstr8006Garassino etal2012ASCOAbstr LBA7501 比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究 CTONG0806 多中心 随机 对照 开放 II期研究主要终点 无进展生存期 PFS 次要终点4 6个月PFS率总生存期 OS 客观缓解率 ORR 生活质量 FACT L问卷 安全性评估EGFR和K ras突变状态并评估与治疗结果的相关性 YangJJ etal 2013ASCOAbstract8042 CTONG0806 研究结果 YangJJ etal 2013ASCOAbstract8042 OS数据尚不成熟 结论 CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究 EGFR TKIvs 化疗治疗EGFR野生型NSCLC Y Okano etal2013ASCOAbstr8006YangJJ etal 2013ASCOAbstract8042 中位PFS OS根据已发表全文的K M曲线估算 比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示 靶向药物需要明确靶点 EGFR TKI EGFR敏感突变患者检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果 EGFR野生型患者二线化疗优于EGFR TKI 总结 EGFR突变患者一线治疗策略 EGFR TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落 尽管OS没有差异 但ORR PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位 化疗靶向交替治疗策略 现有数据显示 化疗 TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益 对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实二线治疗策略 EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗 NSCLC 8005JO25567Erlotinibplusbevacizumab EB versuserlotinibalone E asfirst linetreatmentforadvancedEGFRmutation positivenonsquamousnon smallcelllungcancer NSCLC Anopen labelrandomizedtrial比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究 EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗 Chen etal AnnOncol2013 Costa etal ClinCancerRes2014 Wu etal WCLC2013 abstP111 021 Goto etal LungCancer2013 Maemondo etal NEnglJMed2010 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal LancetOncol2013 EGFRTKI单药治疗目前标准治疗PFS 9 2 13 7个月 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的背景 贝伐珠单抗抗VEGF单克隆抗体使肿瘤血管正常化增加药物投送 提高治疗疗效贝伐珠单抗和厄洛替尼可同时阻断VEGF EGFR通路 具有协同抗肿瘤活性1BeTa研究比较贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药用于一线化疗失败后的晚期NSCLC的III期研究研究ITT人群两组间未见OS差异 但在EGFR突变阳性的亚组提示OS的延长HR 0 44 95 CI0 11 1 67 2 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 1VanCruijsen etal IntJCancer2005 2Herbst etal Lancet2011 AACR2009LB 131 研究设计 主要终点 PFS 独立审核基于RECIST1 1标准 计划目标样本量150例 基于以下假设PFSHR0 7 0 2 单侧 0 8次要终点 OS 肿瘤缓解 QoL 安全性探索性终点 生物标志物评估 1 1 PD PD 分层因素 性别 吸烟状态临床分期EGFR突变类型 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 基线患者特征 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 E单药组有2名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和胸腔积液撤组 主要终点PFS 独立评估 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 EGFR突变状态与PFS KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 PFS的亚组分析 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 肿瘤客观缓解情况 中位缓解持续时间 EB组13 3个月vs E组9 3个月 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 治疗暴露情况 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 安全性事件 发生率 20 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 研究小结 JO25567是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于EGFR突变阳性的NSCLC的前瞻随机研究贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比 无进展生存时间有显著的临床相关的延长 mPFS9 7 16个月联合治疗组ORR达到69 DCR达到99 未发现新的安全性事件联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量OS数据还未成熟 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TKI耐药后的治疗 TKI耐药的三种临床模式 YangJJ etal LungCancer2013 79 33 39 临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现 咳嗽 咳血 胸痛 发热和呼吸困难 与一项转移灶相关的临床表现 如骨转移疼痛 组成无症状为0分 稳定为1分 任一症状恶化或新发均为2分 NSCLCEGFR TKI治疗失败 缓慢进展疾病控制 6个月与既往评估比较 肿瘤负荷微小增加症状评分 1 快速进展疾病控制 3个月与既往评估比较 肿瘤负荷快速增加症状评分 2 局部进展疾病控制 3个月孤立的颅外或颅内进展 症状评分 1 三种TKI耐药模式的处理策略 化疗 继续TKI 换 继续TKI加局部干预 YangJJ etal LungCancer2013 79 33 39 NSCLCEGFR TKI治疗失败 缓慢进展疾病控制 6个月与既往评估比较 肿瘤负荷微小增加症状评分 1 快速进展疾病控制 3个月与既往评估比较 肿瘤负荷快速增加症状评分 2 局部进展疾病控制 3个月孤立的颅外或颅内进展 症状评分 1 化疗 TKI NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略 NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后 有症状的患者可以选择局部治疗 化疗 继续使用TKI无症状的患者可以继续使用TKI NCCN2014V2 局部治疗 化疗 继续使用TKI 继续使用TKI 进展后生存 Post progressionsurvival PPS 57 3 130 227 18 5 42 227 22 4 55 227 TKI耐药后重复活检 寻找耐药机制 SequistLV etal SciTranslMed2011 3 75 AdaptedfromSequistLV etal 2012ASCO EGFR突变人群耐药后的治疗 化疗 耐药后持续TKI之外的其他选择 OxnardGR etal ClinCancerRes2011 17 5530 5537 Re challenge EGFR突变人群耐药后的治疗 换一种TKI 日本学者回顾性分析了2008年1月到2009年5月的125个晚期NSCLC患者 这些患者都是吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗 大部分都是腺癌患者 约一半患者以往的吉非替尼治疗有效 约一半患者在吉非替尼和厄洛替尼之间接受过化疗 LungCancer 2011Nov 74 2 268 73 吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼的疗效 中位PFS为2 0个月 中位OS为11 8个月 LungCancer 2011Nov 74 2 268 73 PS评分好的患者以往的吉非替尼治疗有效的患者吉非替尼和厄洛替尼之间用过化疗的患者 能从随后的厄洛替尼治疗中获益 DCR和PFS的多因素分析 LungCancer 2011Nov 74 2 268 73 再次使用EGFR TKI研究汇总 仍有生存获益 GrossiE 2007Abstract18138 ChoBC JClinOncol2007 25 2528 2533 LeeDH AnnOncol2008 19 2039 2042 SimSH LungCancer2009 65 204 207 AsahinaH Oncology2010 79 423 429 WatanabeC BMCCancer2011 11 1 TomizawaY LungCancer2010 68 269 272 EGFR突变人群耐药后的治疗 新一代的TKI NSCLC 8009Clinicalactivityofthemutant selectiveEGFRinhibitorAZD9291inpatients pts withEGFRinhibitor resistantnon smallcelllungcancer NSCLC 选择性抑制EGFR突变药物AZD9291用于EGFR TKI耐药非小细胞肺癌的临床活性 Pasi AJanneetal 2014ASCOAbstract8009 研究设计 1期 开放 多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者 这些患者都是一线接受EGFR TKIs治疗后有影像学证据证实进展 AURA NCT01802632 目的主要终点 在EGFR TKIs耐药患者中评估安全性和耐受性次要终点 确定最大耐受剂量 药代动力学 初步疗效 爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态 或直接由中心实验室确认 RollingSixDesign 队列120mg 队列240mg 队列380mg 队列41