Turner 综合症回顾和新近指南.ppt

Turner综合症回顾和新近指南 DavidW CookeAssociateProfessorofPediatricsJohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine Turner综合症 卵巢功能衰竭或缺失身材矮小特征性体征 身材矮小 内眦襞 小颌 乳头发育不良或乳头内翻 短第四掌骨或踯骨 凸指甲或指甲发育不良 浮肿 出生时可见 肘外翻 盾状胸 色素痣 低位耳 蹼颈 Turner综合症 一条X染色体完全或部分缺失经典型 45 X染色体组型50 Turner综合症患者为45 X染色体组型部分缺失型 嵌合型一条X染色体部分缺失缺失部分累及短臂顶端假常染色体区可能也存在一条部分缺失X染色体镶嵌现象例如 45 X 46 X r X 45 XTurner综合症 通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起60 80 Turner综合症女性患者的单条X染色体来自母亲99 of45 X染色体组型的胚胎无法存活过孕28周因此我们可以假设纯合45 X胎儿无法存活那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型 45 XTurnerSyndrome 镶嵌型 20 35 Turner患者为镶嵌型有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型 例如 一部分细胞45 X和一部分细胞46 XX可能因受精后有丝分裂错误造成5 10 Turner综合症女患儿具有Y染色体的细胞株 异常X染色体 短臂缺失 Xp 缺失远端Xp22 3患儿发生卵巢功能衰竭可能性小等臂染色体i X 一条X染色体具有两条长臂而短臂缺失环状染色体 r X X Y易位 DavenportandCalikogluTurnerSyndromeIn PediatricEndocrinologyPescovitzandEugsterEds 2004 等臂染色体 环状染色体 PalmerandReichmannHumGenet35 35 49 1976 Turner综合症人群中染色体组型 特殊染色体组型危险性 45 X 46 XX大多仅为轻度感染46 X iXq发生炎性肠病危险性增高发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高46 X r X 或具有标记染色体X 高危发生学习能力缺失具有Y染色体物质的染色体组型发生成性腺细胞瘤危险性增高 Turner综合症流行病学 发生率近似1 2500存活女婴与父母年龄无关 产前诊断 超声检查可疑表现 透明颈项增厚膀胱水囊瘤主动脉缩窄其他左侧心缺损短头肾脏异常羊水过多羊水过少生长迟缓 母亲四项筛查 异常 甲胎蛋白 HCG 抑制素A 未结合雌三醇 产前诊断 必须经染色体检查才能确诊所有病例须在产后再评估染色体产前检出镶嵌型程度无法预测Turner综合症严重表型 产前诊断 必须经染色体检查才能确诊很难做出终止妊娠决定对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚45 X胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产具有异常超声表现的45 X镶嵌型胎儿比偶尔检测出的45 X镶嵌型胎儿更可能具有Turner综合症表现46 XX 45 X结局产前很难预测 产前诊断 产后结局很难预测 特别是镶嵌型病例产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型 产前诊断 所有怀疑Turner综合症女患儿多应检测30个细胞的染色体组型将使10 镶嵌型检出达到90 置信度对于初始结果无异常但高度怀疑Turner综合症患儿需进行进一步检查FISH分析超过30个分裂中期细胞皮肤成纤维细胞核型 Y 染色体确认 对于以下所有个体需检测 Y 染色体物质标记染色体 原因不明的染色体片段 患儿具有女性男性化须检查有无性腺或肾上腺肿瘤此时 以PCR为基础检测 Y 染色体物质由于其假阳性并不推荐 Y 染色体确认 具有 Y 染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为12 成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤因此 对于具有Y染色体Turner综合症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除 那些人需筛查Turner综合症 具有以下情况的女孩 无法解释的生长障碍无法解释青春期延迟或卵巢功能衰竭主动脉缩窄暗示Turner综合症特殊容貌 Turner综合症特殊容貌 50 75 患者表现指甲发育不良指甲过度凸起高腭弓低位耳后发际低下慢性中耳炎小颌手或足水肿 30 50 患者表现肘外翻蹼颈多色素痣短第四掌骨 Turner综合症女患儿筛查研究 专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况 Turner综合症女患儿筛查研究 专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况 心血管系统 结构异常 二叶式主动脉瓣主动脉缩窄部分肺静脉异位回流永存左上腔静脉以上这些症状在10 15 Turner患者中发现二叶式主动脉瓣及主动脉缩窄在蹼颈个体中较其他常见4倍 心血管系统 心电图异常 电轴右偏异常T波房室传导加速QT期延长 心血管系统 主动脉夹层 罕见 但致命通常伴随疾病 二叶式主动脉瓣主动脉弓异常主动脉缩窄高血压报道有妊娠并发症10 发病的个体无危险因素 心血管系统 主动脉容量 在动脉环处或肺动脉分叉水平主动脉直径大于28mm为明显异常根据体形校正的主动脉直径Z值大于2并在后继影像随访中不断增加的被认为是异常根据体形校正的主动脉直径Z值大于3认为是异常 心血管系统 主动脉夹层 对于那些有主动脉直径异常患者 积极控制血压若没有静息时心动过速 阻滞剂是很好的选择连续成像参加剧烈运动是禁忌 心血管系统 主动脉夹层 心血管缺陷修复 二叶式主动脉瓣 主动脉扩张或高血压是妊娠相对禁忌症 因为有报道显示妊娠期和产后期主动脉夹层是致命的 心血管检查 即可诊断经先天性心脏病专家评估对于女婴应进行心超检查对于年长的女患儿应进行MRI和心超检查心电图检查如果有QTc延长的患儿避免使用延长QTc的药物 心血管疾病监控 影像学再评估 进入成人期前妊娠前高血压进展期如果开始仅心超检查 当患儿年长配合时可进行MRI成人后每5 10年随访常规监测血压确诊的高血压应治疗高血压患儿应监测主动脉容积心脏医师应对具有心血管疾病的女患儿进行治疗和随访 Turner综合症女患儿筛查研究 专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况 泌尿系统 30 40 患者具有畸形集合系统 20 马蹄肾 10 旋转和位置异常 5 具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高 Turner综合症女患儿筛查研究 专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况 Turner综合症听力问题 中耳炎高发生率由于咽鼓管功能障碍7岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查 有中耳炎病史的患儿需至更长年龄 推荐耳鼻喉科医师治疗 持续中耳积液 3月 反复急性中耳炎成人期进行性感觉听力丧失可能在6岁时发生对于年长女性患者每2 3年应到听力专家那随访对于有中耳炎合并听力丧失的患者应每年进行随访 Turner综合症女患儿筛查研究 专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱后凸或侧凸评价生长情况 骨骼异常 短颈肘外翻膝外翻短第四掌骨发生先天性髋关节脱位危险性增高发生脊柱侧凸和后凸危险性增高10to20 Turner综合症女患儿筛查研究 专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况 Turner综合症生长情况 身材矮小是Turner综合症常见临床特征多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因 SHOX 缺陷引起SHOX位于Xp拟常染色体区域 Turner综合症典型生长方式 轻度宫内发育迟缓婴儿期生长缓慢儿童期生长障碍缺乏青春期生长加速成年平均身高低于遗传目标身高20cm 生长激素 生长激素分泌通常是正常的生长激素检测仅提示相对于Turner综合症生长异常 使用Turner生长曲线 NoneedtoexploreGHfunctioninTurnergirlwiththisgrowthpattern EvaluatethisTurnergirlforabnormalitiesaffectinggrowth Thyroid celiacdisease inflammatoryboweldisease GHfunction 生长激素 生长激素治疗可以提高Turner综合症患者最终身高大量研究显示患者比计划最终身高增高了近8cm一些研究身高仅增高0 5cm 生长激素 生长激素治疗重要性研究结果存在差异加拿大随机对照试验 JCEM90 3360 增高7 2cm7 13岁开始试验平均治疗5 7年0 3mg kg wk荷兰女孩 JCEM88 11190 试验开始平均年龄为6 6岁 平均治疗时间为8 6年治疗剂量为0 475mg kg wk最终增高15 7cm对照基于Lyon曲线最终计划身高 生长激素 ToddlerTurner研究对于 月龄的患儿生长激素能有效增高身高 JCEM92 34062007 有生长缺陷表现即应考虑进行治疗尽早治疗可以防止青春期延迟荷兰关于青春期研究将青春期诱导到12岁 至少经 年生长激素治疗 美国研究证明0 375mg kg wk是合理的起始计量更大的剂量仅使身高近似目标身高 生长激素 对于小于9岁女患儿开始仅给予生长激素在合适年龄开始青春期诱导比较理想对于大于9岁确诊女患儿考虑同时给予非芳香结构雄激素治疗给予 0 05mg kg d氧雄龙治疗Rosenfieldetal JPediatr132 319生长激素治疗组身高增高8 4cm生长激素结合氧雄龙治疗组身高增高10 3cm生长激素治疗终点 近目标身高 生长速度小于2cm 年 达到满意的身高 生长激素 安全性 生长激素治疗不影响主动脉直径或顺应性NCGS资料中有5例死于主动脉破例的病例 年龄在14 16岁 率为19 100 000患者年与先前估计0 19岁Turner综合症女患儿率14 100 000患者年无太大差异JCEM93 3442008 生长激素 安全性 罕见并发症颅内高压进行性脊柱侧凸股骨头骺脱位液体潴留生长激素治疗引起并发症发生率非Turner综合症患儿是Turner综合症患儿的2倍 JCEM93 3442008 生长激素 安全性 恶性肿瘤 NCGS研究 5220Turner综合症女患儿 20 000患者年6个缺乏其他危险因素Turner综合症女患儿发生了恶性肿瘤血管肉瘤肝转移甲状腺乳头癌成松果体细胞瘤Wilms肿瘤脑肿瘤成骨肉瘤估计有2 91人发病 由于可信区间较宽 因此2 91人与观察6人之间无太大区别Turner综合症女患儿恶性肿瘤发生率无法确切获得潜在非整倍体可能增加了危险性JCEM93 3442008 其他关于0 4岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 评估髋关节脱位儿科眼科医师进行眼睛检查1岁后8 患儿存在红绿色盲发生率无性别差异斜视和远视发生率为25 35 使患儿存在发生弱视危险性 其他关于4 10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 甲状腺功能测试TSH24 会发展为自身免疫性甲状腺功能减退2 5 会发展为Graves甲状腺功能亢进腹部检查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体患病率为4 6 教育或心理评估牙齿情况评估7岁后进行 其他关于4 10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 甲状腺功能测试TSH24 会发展为自身免疫性甲状腺功能减退2 5 会发展为Graves甲状腺功能亢进腹部检查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体患病率为4 6 教育或心理评估牙齿情况评估7岁后进行 认知学习表现 大多Turner综合症女患儿智力正常那些小环状X染色体患儿发生精神发育迟缓危险性增高 认知学习表现 发生非语言能力选择性缺陷的危险增加 但擅长言语 立体视觉构建缺乏空间方位感不佳社交认知困难无法敏锐理解社交标准问题解决存在困难数学运动缺陷动作较慢适合无时间限制测试 其他关于 10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 研究方法与4 10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能 空腹血糖 血脂 全血记数 肌酐 血尿素氮骨密度18岁后 其他关于 10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 研究方法与4 10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能 空腹血糖 血脂 全血记数 肌酐 血尿素氮骨密度18岁后 青春期诱导 有30 女患儿可能有部分自发青春期发育2 5 患者可能自然受孕基本上 超过90 患者存在卵巢功能缺乏 青春期诱导 开始雌激素治疗使目标年龄与正常青春期年龄达到同步新近数据提示合理饮食疗法可以在12岁时诱导青春期同时不影响最终身高应早期进行生长激素治疗雌激素初始小剂量荷兰研究 初始为0 125mg d马结合雌激素 青春期诱导 雌激素初始小剂量相当于1 10 1 8成人替代治疗剂量每2 4年逐渐增加剂量开始雌激素治疗后至少2年才能进行黄体酮治疗 或直到出现月经初潮时才开始 青春期诱导 10 11岁通过测试FSH水平来监测青春期自发12 13岁缺乏自发发育和FSH峰的患儿需进行小剂量雌激素治疗12 5 15岁间隔2年以上才能逐渐增加雌激素剂量14 16岁在雌激素治疗2年后或出现月经初潮时可以开始黄体酮周期治疗 雌激素替代治疗 雌二醇等效初始剂量长效黄体酮 雌二醇 IM 0 2 0 4mg m雌二醇 IH 6 26 g day微粒化雌二醇0 25mg dpo成人常规剂量雌二醇 IH 100 200 g d微粒化雌二醇2 4mg d乙炔雌二醇20 g d马结合雌激素1 25 2 5mg d 黄体酮替代治疗 雌激素单独治疗2年使乳房子宫正常发育口服微粒化黄体酮每月周期第20 30天200mg d或3月周期中第100 120天选择性进行口服或皮下避孕剂 其他关于 10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 研究方法与4 10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能 空腹血糖 血脂 全血记数 肌酐 血尿素氮骨密度18岁后 其他关于 10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究 研究方法与4 10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能 空腹血糖 血脂 全血记数 肌酐 血尿素氮骨密度18岁后 骨代谢 Whenadjustedforsize 合理雌激素治疗妇女骨小梁通常骨密度正常但是