高泌乳素血症的临床诊治

高泌乳素血症临床诊治共识 湖南省妇幼保健院方超英2014 12深圳 内容 高泌乳素血症的病因及诊断高泌乳素血症的治疗与效果泌乳素瘤的促孕和孕期管理 一 高泌乳素血症的病因及诊断 一 泌乳素的生理 PRL 由垂体前叶分泌的多肽蛋白激素上世纪20年代发现并命名1971年成功分离并鉴定是人体内合成的蛋白激素 由1981AA组成 其基因定位在人类第6号染色体上在肝脏代谢 由肾脏排出半衰期15 20分钟 PRL的生理功能 广泛复杂 使乳腺分泌组织发育和生长 启动和维持泌乳PRL可影响性腺功能 男性 PRL可增强Leydig细胞合成睾酮女性 卵泡发育过程中卵泡液中PRL水平变化明显其他 PRL和自身免疫相关 PRL在渗透压调节上也有重要作用 HPRL对自然排卵的影响 HPRL抑制下丘脑GnRH的分泌 使垂体LH分泌的频率的下降HPRL使卵巢颗粒细胞黄素化的维持作用减弱 黄体期缩短 还可能影响卵泡的发育 形成卵泡黄素化不破裂 LuF 导致月经紊乱 不孕或 和早期流产 PRL分子结构 小 PRL 分子量为22000 单节型激素 具有高亲和性与高生物活性 大 PRL 分子量为50000 为两节或三节型激素 亲和性与生物活性均低 但可中转化成单节型 小 PRL 大大 PRL 分子量为100000 亲和性与生物活性差 异型 PRL 分子量为25000 比 小 PRL的免疫反应差 但大量成在于血浆中 调节泌乳素的因子 下丘脑抑制因子 多巴胺r 氨基丁酸下丘脑释放因子 PRL正常值 一般低于1 14 1 37nmol L 25 30ng ml 有些实验室正常值为 500mIU L月经周期各期变化不大 PRL随年龄的变化不大 昼夜变化大 脉冲式分泌 q90min 从妊娠至产后的PRL的变化 足月 孕8周 月 二 HPRL的诊断 首先 确定HPRL 然后 病因诊断生理性 药理性 病理性 特发性 何谓高泌乳素血症 HPRL 定义 各种原因引起外周血清PRL水平持续高于正常值的状态育龄妇女 25ug L 30ug L轻度升高 31ug L 50ug L中度升高 51ug L 75ug L重度升高 100ug LPRL 100ug L 除外药物影响 多为病理性 HPRL的发病率 发生率 0 4 单纯闭经 15 闭经泌乳 70 无排卵 15 无排卵 溢乳 43 PCOS 3 10 轻中度升高有性功能减退和不育的男性 5 1 证实HPRL的存在 详细采集病史 临床表现血液检查 PRL测定及相关内分泌检测鞍区MRI CT 推荐MRI会诊和咨询 多科会诊 妇产科 内分泌 神内 影像科等 诊断HPRL时要注意的问题 实验室的检查变异性很大 应在同一实验室测定重复测定PRL排除其它诊断 原发甲低 妊娠 肾衰 肝硬变等排除 大分子 PRL的存在 无功能PRL PRL过高超过试验室测定范围 HOOK效应 血液检测注意事项 检测要求 患者早晨进食碳水化合物10点来医院 静坐40分钟到1小时 避免入睡11点前后取血 HPRL的临床表现 月经异常与不孕不育 85 月经紊乱泌乳 闭经 泌乳 75 4 非妊娠 哺乳 期泌乳 27 9 其他 压迫症状 头痛 头胀 视野缺损长低雌激素状态 性欲低下 骨质疏松 性征缺如PCOS表现 少数没有临床症状 2 HPRL的病因诊断 生理因素 病理因素 药物影响 原因不明 1 生理因素 妊娠与哺乳 孕期 可升高10倍以上 胎盘分泌 200ng 产后 不哺乳 产后4周降至正常哺乳 产后3 6个月正常 仅哺乳时增高 应激 升高数倍 但持续时间 1小时饥饿 刺激乳房 性交 妇产科手术可使其升高 2 病理因素 垂体肿瘤 20 30 男 女 1 14 5 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻 空蝶鞍综合症5 5 23 5 不需处理 PCOS 6 20 继发于雌激素的刺激其他 原发甲低 慢性肾 肝功能不全 带状疱疹 淋巴性垂体炎等异常PRL分泌 支气管癌 肾癌 畸胎瘤 垂体肿瘤的分级 3 药物影响 所有影响多巴胺的药物种类 抗精神病药 维思通 氯丙嗪 舒必利 氟哌啶醇 氟西矴降压药 甲基多巴 利血平 异搏定激素类 雌孕激素 甲状腺素 肾上腺素胃药 灭吐灵 甲氰咪胍药物所致HPRL的特点 一般 100ng mL 停药后3 6个月可自行恢复 4 特发性HPRL血症 原因不明 对象 所有除外上述生理 药物 垂体肿瘤或其他器质性疾病导致的PRL升高特点 大多数仅轻度升高 100ng mL 病程长 部分可自行恢复 注意 如月经紊乱伴PRL 100ng mL者 应警惕微腺瘤的可能 10 15 可能为微腺瘤 PRL明显升高而无症状者 应判断是否为 巨分子PRL 约占20 二 高泌乳素血症的治疗与效果 HPRL的治疗指针 微腺瘤在生长 7 可生长为大腺瘤 大腺瘤局部或向周围的侵蚀 或对相邻组织的压迫有临床症状 性欲减退 月经失调 不孕 泌乳 多毛 阳痿早泄 骨质疏松等 更重要的是处决于病人的需求 治疗目标 控制高PRL血症解除或控制肿瘤生长恢复正常月经和排卵功能恢复男性性功能减少乳汁分泌改善其他症状 治疗原则 随诊观察 仅有血PRL增高 无症状药物治疗 PRL大腺瘤 浸润性大腺瘤或巨大腺瘤 无视野缺损PRL微腺瘤伴有症状 首选药物治疗 可行手术治疗手术治疗 药物疗效不佳 不能耐受药物不良反应 拒绝药物治疗 1 药物治疗 适应症 有症状 月经失调 溢乳 不孕 多毛 性欲减低 过早的骨质疏松 微腺瘤 在生长 7 可生长为大腺瘤 大腺瘤 局部或向周围的侵蚀与压迫 治疗药物 多巴胺受体激动剂 溴隐亭 卡麦角林 诺果宁 培高利特 维生素B6 1 溴隐亭 佰莫亭 作用 多巴胺受体激动剂抑制功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高效果 腺瘤体积越大 药物效果越好PRL恢复正常 82 月经恢复正常 90 无效 10 6 8片 d无效 耐溴隐亭 溴隐亭用法 初始剂量 1 25mg d开始 晚上服用逐渐递增到治疗剂量 每周加1 25mg d 治疗剂量 2 5mg 10mg d 分2 3次服用维持剂量 达到疗效后维持3 6个月 缓慢逐渐减量到最低有效剂量 1 25mg 2 5mg d 每2个月左右减1次 每次减1 25mg 2 卡麦角林 成分 长效多巴胺激动剂0 6mg相当于溴隐亭2 5mg用法 0 25 Biw 最高达3mg w从小剂量开始 逐渐加量每四周增加剂量 次 3 诺果宁 培高利特 成分 长效非麦角类DA激动剂适用 对溴隐亭抵抗 15mg d效果不满意 或不能耐受者用法 0 075mg d 相当于溴隐亭2 5mg 药物副作用 5 恶心 眩晕和便秘 初始期出现 餐中服可减轻体位性低血压 周围动脉痉挛 与剂量有关 4 维生素B 作用机制 在DA转化过程中起辅酶作用用法 100 200mgTid 药物治疗注意事项 药物只是使腺瘤可逆性缩小长期治疗后腺瘤纤维化停药后腺瘤会恢复生长停药后高PRL血症再现治疗前有视野缺损者 药物治疗通常2周内可改善 无改善或部分改善治疗1 3周内复查MRI 决定是否手术治疗 药物治疗减量方法 减量应分2个月左右 次每次减量1 25mg保持血PRL水平正常的最小剂量维持每年随诊至少2次血PRL维持期间一旦出现月经紊乱或PRL不能控制 应查找原因 重新调整剂量 药物治疗的随诊 随诊 每年2次以上微腺瘤 血PRL正常 月经正常后原剂量维持3 6月可减量维持2 3年大腺瘤 复查MRI 肿瘤已明显缩小 PRL正常后可开始减量维持5年停药 如停药后血PRL水平又升高或出现症状 应查找原因 排除妊娠后可继续用药 2 外科治疗 适应症 药物治疗外的选择不能耐受或对多巴胺激动剂无反应者有垂体肿瘤伴有精神病的患者有压迫症状的PRL瘤患者过去认为 应考虑手术治疗现在认为 仍可药物治疗 可在几周内甚至24 72小时内视野有显著变化 禁忌症 几无 手术并发症 垂体功能低下 损伤 血管神经 脑脊液外漏 颅底骨折等手术成功关键 手术者的经验肿瘤大小 微腺瘤 60 90 大腺瘤略低 术后复发 20 有其他激素分泌垂体腺瘤 种类 非泌乳素分泌垂体腺瘤混合分泌垂体腺瘤鉴别 有其他激素的特征阻碍下丘脑PIF到达垂体 PRL轻度升高生长激素等肿瘤目前无药物治疗 必须手术治疗 无功能腺瘤 肿瘤大小与PRL水平不成比例阻碍下丘脑PIF到达垂体PRL可轻度升高 100ng ml溴隐亭也可以使这些患者的PRL下降 但肿瘤不能缩小 应手术治疗 3 放射治疗 放疗 不常规推荐适应症 药物和手术治疗无反应切瘤体较大的患者的辅助治疗方法 立体定向放射治疗 刀 直线加速器 缺点 引起垂体功能低下的几率达90 常在放疗1年后逐渐发生 三 泌乳素瘤的促孕和孕期管理 1 促孕治疗 基础治疗 以药物为主 必要时手术 不主张放疗控制HPRL血症恢复正常月经和排卵功能减少泌乳及改善其他症状促排卵治疗 促排卵方法 同PCOS 促排卵治疗药物 克罗米芬 用于溴隐亭治疗后 虽PRL已经下降 雄激素正常 但仍无排卵的希望生育患者方法 自然或人工周期的第五天开始服用 50 100mg d 共5天促性腺激素 用于手术或放疗所致的垂体功能降低 促孕治疗应注意的问题 如溴隐亭治疗 4个月 后PRL已降至正常 但月经或排卵仍未恢复者 要排除其他原因 如HPRL未控制 人工周期及促排卵治疗是无效的服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠 不需人工流产 可在妊娠诊断后酌情停药 大腺瘤患者的促孕治疗 应在药物治疗使肿瘤缩小至正常后才能妊娠不主张妊娠前放疗 因很少能够治愈 还可导致长期的垂体功能低下 整个孕期应持续给予甲磺酸溴隐亭孕期有肿瘤增大明显或进展性的视野缺损者需重复MRI分娩后需重复MRI 男性高泌乳素血症的促孕治疗 药物治疗血PRL水平正常后 勃起功能障碍改善性欲低下改善生精能力恢复部分患者垂体瘤压迫导致促性腺激素功能障碍 雄激素治疗 2 妊娠过程中管理的建议 关于监测 孕期周期性的复查PRL没有意义视野检测和扫描只适应于有症状的患者用溴隐亭治疗的垂体腺瘤患者孕期应严密随访关于手术 对溴隐亭无反应及视力进行性恶化时才考虑作经碟案的手术和尽早分娩关于哺乳 没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长 溴隐亭对妊娠影响 对于欲妊娠的妇女建议选择溴隐亭建议在开始用多巴胺激动剂治疗到月经周期建立采用工具避孕孕期将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内孕期过程中 如出现了有症状性肿瘤增大 可再次使用溴隐亭 优于手术减压 当