生物化学过程的调控.ppt

第八章生物化学过程的调控 第一节 生物调控的概念 生命现象是生物体内发生的极其复杂的生物化学过程的综合结果 为了保证生命活动 如生长 发育 分化 繁殖 代谢和运动等 能够有条不紊地进行 所有生物体内发生的生物化学过程都必须受到有效的调控 生物调控机制是生物在长期进化过程中逐步形成的 生物进化程度愈高 调控机制愈完善 愈复杂 调控的分子生物学基础 调控的本质是化学物质与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理化学反应的最终结果 这些能够与化学物质发生结合并产生相应作用的生物大分子 一般称为受体 调控分生物体内物质的调控和外源化学物质的调控 物质之间的相互作用 包括生物大分子之间的相互识别与作用 如核酸与蛋白质之间的作用多糖与蛋白质之间的相互作用 蛋白质与蛋白质之间的相互作用合成高分子与生物大分子之间的相互作用有机小分子与生物大分子之间的相互作用 如辅酶与酶之间的相互作用 有机分子与酶或蛋白质受体之间的相互作用底物与酶分子之间的识别以及相互作用无机金属离子与生物大分子之间的相互作用 如金属离子与酶或蛋白质之间的络合 与生物小分子 辅酶 ATP等 之间的络合作用 1 神经调控作用 人及高等动物具有高度发达的神经系统 这类生物的各种活动和代谢的调节机制都处于中枢神经系统的控制之下 神经系统既直接影响各种酶的合成 又影响内分泌腺分泌激素的种类和水平 所以神经系统的调节具有整体性特点 神经系统对生命活动的调控在很大程度上是通过调节激素的分泌来实现的 2 激素调控作用 激素是生物细胞分泌的一类特殊化学物质 它对各种生命活动和代谢过程具有调控功能 激素调控往往是局部性的 并且直接或间接受到神经系统的控制 通常一种激素只作用于一定的细胞组织 不同的激素调节不同的物质代谢或生理过程 第四节 激素 什么是激素 激素是生物体内特定细胞产生的的对某些靶细胞具有特殊刺激作用的微量物质 在机体的代谢过程或生理过程起调控作用 1 含量少 在生物体某特定组织细胞产生 2 通过体液的运动被输送到其他组织中发挥作用 3 作用很大 效率高 在新陈代谢中起调节控制作用 在医疗上 激素也是一类重要药物 激素具有以下几个特点 一 激素的分类 在生物激素中 动物激素最为重要 植物激素主要为植物生长调节剂 根据激素的化学结构和调控功能 一般可以分为三类 1 含氮激素 包括蛋白质激素 多肽激素 氨基酸衍生物激素等 2 类固醇激素 性腺和肾上腺皮质分泌的激素大多数是类固醇激素 3 脂肪酸衍生物激素 主要由生殖系统及其它组织分泌产生 二 含氮激素 1 氨基酸衍生物激素 1 甲状腺激素 甲状腺所分泌的激素主要是甲状腺素和少量的三碘甲腺原氨酸 三碘甲腺原氨酸的活性约为甲状腺素的5 10倍 二者的结构如下 天然的甲状腺素是酪氨酸的衍生物 均为L 构型 甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织 能将体内70 80 的碘富集在其中 生理功能 在甲状腺素的合成中 碘化过程并不是发生在游离的酪氨酸上 而是甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基发生碘化反应 主要是促进糖 脂及蛋白质的代谢 促进机体的生长发育和组织分化 对中枢神经系统 循环系统 造血过程 肌肉活动及智力和体质的发育等均有显著作用 幼年动物若甲状腺机能减退或切除甲状腺时 将引起发育迟缓 身材矮小 行动呆笨而缓慢 成年动物甲状腺机能减退时 出现厚皮病 心博减慢 基础代谢降低 性机能低下 反之 甲状腺机能亢进 动物眼球突出 心跳加快 基础代谢增高 消瘦 神经系统兴奋性提高 表现为神经过敏等 2 肾上腺素 肾上腺分为髓质和皮质两部分 髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素 去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌 他们也是酪氨酸的衍生物 为R 构型 肾上腺素具有与交感神经兴奋相似的作用 使血管收缩 心脏活动加强 血压升高 临床上被用来作为升压药物 起抗休克作用 肾上腺素主要是调节糖代谢 它能够促进肝糖原和肌糖原的分解 增加血糖和血中的乳酸含量 功能 麻黄素和伪麻黄素 麻黄素含有二个手性碳原子 其构型为1R2S 与R 构型肾上腺素相似 具有较高的生理活性 伪麻黄素的构型为1S2S 其生理作用则有明显的差异 2 多肽及蛋白质激素 由脑垂体 下丘脑 胰腺 甲状旁腺 胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽或蛋白质激素 这些激素具有各种各样的功能 1 脑垂体激素 脑垂体在神经系统的控制下 起调节体内各种内分泌腺作用 垂体可分为前叶 中叶和后叶三个部分 脑垂体分泌的激素共有10多种 生长激素 GH 促甲状腺素 TSH 促肾上腺皮质激素 ACTH 催乳素 LTH 促卵泡素 FSH 黄体生成素 LH 促黑色细胞素 MSH 催产素 加压素垂体前叶和中叶能够合成激素 后叶只能存储和分泌激素 后叶所分泌的激素由下丘脑合成 2 下丘脑激素 下丘脑所分泌的激素主要包括一些释放激素 或释放因子 和释放抑制激素 下丘脑激素经垂体门静脉到达脑垂体 并作用于垂体细胞 起调控作用 促甲状腺素释放激素 TRH 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 促卵泡素释放激素 FRH 促黄体生成素释放激素 LRH 生长素释放激素 GRH 生长素释放抑制激素 GRIH 促黑色细胞激素释放激素 MRH 促黑色细胞激素抑制释放激素 MRIH 催乳素释放激素 PRH 催乳素释放抑制激素 PRIH 3 胰岛激素 胰岛是胰脏的内分泌组织 人的胰岛主要由 和 三种细胞组成 细胞分泌胰高血糖素 细胞分泌胰岛素 1 胰岛素 胰岛素是由胰腺中胰岛的 细胞分泌的一种含有51个氨基酸残基的蛋白质激素 胰岛素由两条多肽链组成胰岛素的生理功能主要是促进细胞摄取葡萄糖 促进肝糖原和肌糖原的合成 抑制肝糖原的分解 胰岛素具有抑制细胞内腺苷酸环化酶活性作用 使cAMP产生显著减少 导致糖原分解速度减慢 胰岛素的生理功能与肾上腺素的作用相反 2 胰高血糖素 胰高血糖素为胰岛的 细胞分泌的多肽激素 由29个氨基酸组成 人和猪的胰高血糖素的氨基酸序列完全一样 其结构如下 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr胰高血糖素主要是促进肝糖原分解 使血糖升高 与肾上腺素作用相似 其作用原理是激活肝细胞中的腺苷酸环化酶 使cAMP浓度升高 从而提高磷酸化酶活性 促进肝糖原分解 4 甲状旁腺激素 甲状旁腺主要分泌甲状旁腺素 PTH 和降钙素 CT 它们都是多肽激素 二者的生理作用相反 PTH可以升高血钙 而CT则可以降低血钙 因此都是调节钙磷代谢的激素 三 类固醇激素 类固醇激素是一类脂溶性激素 它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物 脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性激素两类 1 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌产生 目前从肾上腺皮质提取液中分离的类固醇化合物有30余种 功能 1 调节糖代谢 抑制糖的氧化 使血糖升高 促进蛋白质转化为糖 具有这种功能的包括皮质酮 11 脱氢皮质酮 17 羟皮质酮 氢化可的松 和17 羟 11 脱氢皮质酮 可的松 这类激素还具有良好的抗炎 抗过敏作用 是常用的激素药物 糖皮质激素 2 调节水盐代谢 促使体内保留钠离子及排出过多的钾离子 调节水盐代谢 这类激素包括11 脱氧皮质酮 17 羟 11 脱氧皮质酮和醛皮质酮 其中醛皮质酮对水盐代谢的调节作用比脱氧皮质酮大30 120倍 肾上腺皮质激素分泌失常 将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症 盐皮质激素 2 性激素 性激素属于类固醇类激素 可分为雄性激素和雌性激素两类 它们与动物的性别及第二性征的发育有关 性激素的分泌受垂体的促性腺激素 LHF和SH 调节 四 脂肪酸衍生物激素 前列腺素 简称PG 是一类具有生理活性物质的总称 现在已发现有几十种 这类激素广泛存在于生殖系统和其它组织中 前列腺素的基本结构为含有一个环戊烷及两个脂肪侧链的二十碳脂肪酸 其中主要有E F A B等四类 前列腺素 E型 C 9为酮基 C 11含有羟基 F型 C 9和C 11均含有羟基 A型 C 9为酮基 C 10和C 11之间有双键 B型 C 9为酮基 C 8和C 12之间有双键 所有的前列腺素在侧链的C 13和C 14之间有双键 C 15含有一个羟基 功能 不同结构的前列腺素 其功能也不相同 说明前列腺素具有复杂的生理功能 已经证明 前列腺素对生殖 心血管 呼吸 消化和神经系统等都有显著影响作用 例如 能使子宫及输卵管收缩 使血管扩张或收缩 可抑制胃酸分泌等 人体前列腺素的产生和分泌异常是导致许多疾病的重要原因 3 细胞 酶水平调控作用 细胞 酶水平调控是通过调节细胞内的酶的种类 数量 分布或活性来控制各种代谢过程或生理过程 这类调控主要包括 细胞膜结构的调控作用和酶的活性调控作用 某些人工合成或天然存在的化学物质也具有调控功能 主要是表现在对酶的活性影响方面 第二节 细胞 酶水平的调控 细胞内进行的错综复杂的代谢过程及生理变化 主要是通过酶的调节来实现的 实际上 激素的调控作用也是通过对酶的影响 酶的产生和酶的活性 而实现的 细胞 酶对生物体内发生的生物化学过程的调控主要包括细胞膜结构的调控作用和酶的活性调控作用两个方面 一 细胞膜结构的调控作用 细胞内发生的各种代谢反应及生理变化之所以能够有条不紊地进行 首先是由于细胞本身具有的特殊膜结构 如果细胞的完整性受到破坏 细胞水平的调控功能将丧失 二 酶活性的调控 酶除了具有催化功能外 还具有调节和控制各类生物化学反应速度 方向和途径的功能 酶水平的调节作用主要有两种方式 一是通过激活或抑制酶的活性 二是通过影响酶的合成或降解速度 即改变细胞内酶的含量 这种酶水平的调节作用是生物调控最重要的形式 1 变构调节作用 有些酶分子除了具有活性中心 结合部位和催化部位 外 还存在一个特殊的调控部位 即变构中心 变构中心虽然不是酶活性中心的组成部分 但它可以与某些化合物 称为变构剂 发生非共价结合 引起酶分子构象的改变 对酶起到激活或抑制的作用 这类酶通常称为变构酶 由于变构剂与变构中心的结合而引起酶活性改变的现象则称为变构调节作用 1 变构酶和变构调节作用 目前已知的变构酶均为寡聚酶 含两个或两个以上的亚基 一般分子量较大 而且具有复杂的空间结构 大多数由变构酶催化的反应不遵守米氏方程 由变构剂所引起的抑制作用也不服从典型的竞争性或非竞争性抑制作用的数量关系 变构剂可以分为两类 激活变构剂 变构剂与酶分子结合后 酶的构象发生了变化 这种新的构象有利于底物分子与酶的结合 使酶促反应速度提高 抑制变构剂 变构剂与酶分子结合所引起的酶的构象变化不利于与底物的结合 表现出一定程度的抑制作用 实验发现 在变构酶中起催化作用 称为催化亚基 与变构剂结合的对反应起调节作用 称为调节亚基 2 共价修饰调控 某些酶分子上的基团可以在另一种酶催化下发生共价修饰作用 例如磷酸化或去磷酸化作用 从而引起酶活性的激活或抑制 这种作用称为共价修饰作用 这类酶则称为共价调节酶 有如下两个特点 1 被修饰的酶可以有两种互变形式 即一种为活性形式 具有催化活性 另一种为非活性形式 无催化活性 正反两个方向的互变均发生共价修饰反应 并且都将引起酶活性的变化 2 共价修饰调节作用可以产生酶的连续激活现象 所以具有信号放大效应 例如肾上腺素引起糖原分解过程中的一系列磷酸化激活步骤 其结果将激素的信号被逐级放大了约300万倍 磷酸化酶 磷酸化酶b 该酶本身无活性 当磷酸化酶b活性中心的丝氨酸残基被磷酸化后 即形成高活性磷酸化酶a 由磷酸化酶b转化为活化形式a的反应 被磷酸化酶激酶所催化 而磷酸化酶a去活化 去磷酸化 则由另一种磷酸酶所催化 3 酶原的激活 有些酶在生物体内首先合成出来的是它的无活性前体 称为酶原 这些酶原在一定的条件下 水解去除一部分肽链 使酶的构象发生变化 形成有活性的酶分子 酶原从无活性状态转变成有活性状态的过程是不可逆的 属于这种类型的酶有消化系统的酶 如胰蛋白酶 胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶等 以及凝血酶等 例如 胰蛋白酶原分子中某一个肽键被特殊的水解酶催化水解后 即转变成活性的胰蛋白酶 4 酶浓度的调节 酶在细胞内的含量取决于酶的合成速度和分解速度 细胞根据自身活动需要 严格控制细胞内各种酶的合理含量 从而对各种生物化学过程进行调控 酶浓度调节的化学本质是基因表达的调节 在细胞内 所合成的酶的种类及数量是由特殊的基因信息决定的 DNA所携带的酶蛋白遗传信息 需要通过转录和翻译而合成酶蛋白 在细胞内进行的转录或翻译过程都有特定的调节控制机制 其中转录的调控占主导地位 因此 基因表达的调控主要在转录水平上进行 诱导酶 大肠杆菌培养过程中如果缺少乳糖 细胞中就不含任何可以代谢乳糖的酶 但是在培养基中加入乳糖后 大肠杆菌就能在几分钟内合成出与乳糖水解有关的酶 使之能利用这种营养物质 在此过程中 乳糖起着诱导物作用 由乳糖诱导产生的与乳糖水解相关的三种酶 半乳糖苷酶 半乳糖苷透性酶和 半乳糖苷转乙酰酶 被称为诱导酶 这三个酶蛋白是大肠杆菌DNA上的三个结构基因经过转录和翻译而合成的 第三节 化学调控 从本质上讲 生物体内所有的调控过程都是由化学物质来完成的 如酶和激素 均属于化学物质 调控等 本节讨论的化学调控主要是指某些人工合成或天然存在的化学物质对生物体内发生的生物化学过程的调控作用 这些化学物质通常被称为生理活性物质 例如药物 农药和有毒物质等 化学调控主要是表现在生理活性物质对酶的活性影响方面 一 外源化学物在体内的动态过程 药物作用的化学本质 结构特异性药物发挥药效的化学本质是药物与受体的有效接触 其中包括二者在立体空间结构上的互补 电荷分布上的匹配 通过各种键力的作用使二者相互结合 进而引起构象的改变 触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应 二 分子之间的相互作用力 共价键具有一定的大小和方向 是有机分子之间最强的作用力 化学物质 药物 毒物等 可以与生物大分子 受体蛋白或核酸 构成共价键 共价键除非被体内的特异性酶催化断裂以外 很难恢复原形 是不可逆过程 对酶来讲就是不可逆抑制作用 这种作用常常形成长期的药理作用及毒理效应 如抗癌药 抗寄生虫药 化疗药 抗生素 杀虫剂等 化学物质 药物等 的主要共价结合方式有烷基化作用 酰基化作用和磷酰化作用 1 共价键 药物的主要共价结合方式 方式作用基团药物示例烷基化N 氯乙基氮芥药物 环磷酰胺正碳离子甲磺酸乙酯氮丙啶基氮丙啶苯醌双氧乙基T 2毒素酰基化 内酰胺基青霉素 头孢菌素氨甲酰基毒扁豆碱邻二甲酸酐基斑螯素磷酰化磷酰基丙氟磷二异丙基氟磷酸酯 药物的共价基团的选择性 药物的共价基团往往具有较高的化学活性而缺乏特异选择性 有些药物或毒物本身结构并没有反应基团 而是在人体内转化生成活性基团 如自力霉素和致癌物苯并蒽就是先在体内转化 再通过生成正碳离子而发生烷基化作用 药物与生物大分子的化学反应与生物分子表面的基团和性质有关 示例 2 非共价键 生物体系中分子识别的过程不仅涉及到化学键的形成 而且具有选择性的识别 共价键存在于一个分子或多个分子的原子之间 决定分子的基本结构 是分子识别的一种方式 而非共价键 又称为次级键或分子间力 决定生物大分子和分子复合物的高级结构 在分子识别中起着关键的作用 1 静电作用 静电作用是指荷电基团 偶极以及诱导偶极之间的各种静电吸引力 酶 核酸 生物膜 蛋白质等生物大分子的表面都具有可电离的基团和偶极基团存在 很容易与含有极性基团的底物或抑制剂等生成离子键和其它静电作用 1 离子键 生物大分子表面的带电基团可以与药物或底物分子的带电基团形成离子键 这种键可以解离 2 离子 偶极作用 药物分子和受体分子中O S N和C原子的电负性均不相等 这些原子形成的键由于电负性差值可以产生偶极现象 这种偶极部分与永久电荷可以形成静电作用 离子 偶极相互作用一般比离子键小得多 键能与距离的平方差成反比 由于偶极矩是个向量 电荷与偶极的取向会影响药物 受体的作用强度 如普鲁卡因及其衍生物的局部麻醉作用与酯羰基的偶极性质有关 3 偶极 偶极相互作用 两个原子的电负性不同 产生价键电子的极化作用 成为持久的偶极两个偶极间的作用 偶极 偶极相互作用的大小 取决于偶极的大小 它们之间的距离和相互位置 这种相互作用在水溶液中普遍存在 它的作用强度比离子 偶极作用小 但比偶极 诱导偶极作用大 这种作用对药物 受体相互作用的特异性和立体选择性非常重要 2 氢键 氢键的形成氢键是由两个负电性原子对氢原子的静电引力所形成 是一种特殊形式的偶极 偶极键 它是质子给予体X H和质子接受体Y之间的一种特殊类型的相互作用 氢键的大小和方向氢键的键能比共价键弱 比范德华力强 在生物体系中为8 4 33 4kj mol 2 8kcal mol 键长为0 25 0 31nm 比共价键短 氢键的方向用键角表示 是指X H与H Y之间的夹角 一般为180 250 氢键的分类 氢键可分为分子内和分子间氢键 目前人们根据谱学和晶体结构数据按氢键强弱进行分类弱氢键 OH cm 1 3200 R O O nm 0 270中强氢键 OH cm 1 2800 3100 R O O nm 0 26 0 270强氢键 OH cm 1 700 2700 R O O nm 0 240 0 260近年来 人们又提出了一种芳香氢键 平面氢键 即芳环的电子云作为质子受体与一个氢键的质子给体所形成的氢键 已经证明这种氢键在蛋白质 DNA相互作用中能代替普通氢键的功能 用于蛋白质和DNA结合的能量约为2 09 4 18kj mol 用于特异性识别过程的能量约为4 18 8 36kj mol 氢键与质子传递 在生物体内氢键和质子的传递过程与某些重要的生命现象有着密切的联系 如酶的催化机制以及DNA重组中的快速氢交换现象 质子沿氢键的传递过程可以表示为 X H Y XHY X H Y随着质子从给体X转移到受体Y上 氢键的势能曲线夜相应发生变化 某些酶作用的第一步就是质子的定向传递 因此能有效调节质子的传递势垒 质子传递发生后 导致给体和受体的电荷和构型的变化 如果质子传递沿氢键链进行或与相邻氢键发生偶合 则会引起体系极性的改变 产生电荷的定向传导和分子结构的重排 在单一氢键中 质子从给体原子转移到受体原子 有两种可能途径 一种是质子隧道效应 protontunneling 即质子隧穿势垒到达对面的势阱 通常在低温下固体中的质子以隧道效应为主 另一种途径是质子跃迁 protonflopping 即质子通过热活化翻跃势垒进入对面的势阱 某些酶的活化过程与该机理有关 3 范德华力 这是一种普遍存在的作用力 是一个原子的原子核吸引另一个原子外围电子所产生的作用力 它是一种比较弱的 非特异性的作用力 这种作用力非常依赖原子间的距离 当相互靠近到大约0 4 0 6nm 4 6A 时 这种力就表现出较大的集合性质 范德华力包括引力和排斥力 其中作用势能与1 R6成正比的三种作用力 静电力 诱导力和色散力 通称为范德华引力 静电力 静电力是极性分子的永久偶极之间的静电吸引作用 诱导力 永久偶极矩诱导邻近分子 并使其发生电荷转移 出现诱导偶极矩 永久偶极矩和诱导偶极矩之间存在吸引作用 此相互作用的能量称为诱导能 诱导力通常是较弱的 并随温度升高而降低 其大小随偶极矩指向的不同而不同 具有方向性 色散力 非极性分子有瞬间偶极矩 瞬间偶极矩将在邻近分子中诱导出新的偶极矩 瞬间偶极矩与诱导偶极矩间的相互作用力就叫做色散力 在非极性分子之间只有色散力 在极性分子和非极性分子之间有诱导力也有色散力 在极性分子之间 静电力 诱导力和色散力都存在 排斥力 当分子间相距较远时 表现为范德华引力 当分子靠得很近时 则会出现排斥力 和吸引力相比 排斥力是短程力 总之范德华力是瞬息间作用力 时间大约为10 8s 是非特异性的作用力 分子越复杂 原子或基团间接触点越多 其引力总和就越大 多环芳烃致癌物与生物受体的作用及啶垒抗疟药与DNA的结合主要为范德华力 而甾类化合物与受体的结合能主要表现为疏水作用和范德华力 4 疏水作用 疏水作用是指极性基团间的静电力和氢键使极性基团倾向于聚集在一起 因而排斥疏水基团 使疏水基团相互聚集所产生的能量效应和熵效应 就化学分子来说 它们的非极性部分在生物体内的环境中均为水合状态 即被水分子所包围 当它们与受体接近到某种程度时 非极性部分周围的水分子便被挤出去 两个非极性区域的接触稳定化 从而缔合在一起 蛋白质和酶的表面通常具有极性链或区域 这是由构成它们的氨基酸侧链上的烷基链或苯环在空间上相互接近时形成的 高分子的蛋白质可形成分子内疏水链 疏水腔或疏水缝隙 可以稳定生物大分子的高级结构 5 电荷转移作用 在生物系统中 生物分子可以通过电子给予分子与电子接受分子的相互作用形成电荷转移复合物 电荷转移是生物体系的重要作用方式和传能方式之一 1 pH对酶活性影响 pH能够影响酶分子活性中心基团的离解或形成氢键的能力和方向 因而对酶的催化活性具有直接影响作用 例如细胞色素c氧化酶在pH小于6 5时 几乎没有催化活性 pH大于6 5时 活性明显增加 pH为7 0时 催化活性最大 在离体研究酶的催化性质时 可以通过调节溶液pH方法使酶处于最大活性状态或无活性状态 三 酶的化学激活和抑制 2 金属离子对酶活性影响 金属离子对酶活性的影响可分为两类 激活剂和抑制剂 具有激活作用的金属离子主要有K Na Ca2 及Mg2 等 它们对于许多激酶和合成酶具有激活作用 例如Mg2 是多种磷酸化激酶的激活剂 具有抑制作用的金属离子主要是重金属离子 例如Hg2 Pb2 Ag 和As3 等 汞和砷化合