抗高血压药

第二十四章抗高血压药药学院 一 现状高血压病成人发生率约为15 20 确诊率为8 18 目前我国患者达1 2亿以上 高血压不仅增加冠心病的发病率 而且是造成心 脑 肾损害的主要原因 第一节概述 如不能合理治疗 寿命可缩短15 20年 二 WHO血压标准成人BP SBPDBP mmHg 理想BP 120 80正常BP 130 85高BP 单纯收缩期高BP 140 90高BP 140 90 原发性高血压 90 95 继发性高血压 5 10 脑血栓形成出血并发症心高血压心脏病 心衰 冠状动脉粥样硬化肾 肾小动脉硬化 肾衰 三 高血压的分类和并发症 分类 降压药物治疗的目的是降低BP 使BP下降到或接近正常范围 防止或减少心脑 肾并发症的病死率和病残率 治疗 非药物治疗 抗高血压药 四 BP及其调节系统 一 血压形成的因素 心排血量 外周循环阻力血流量平均动脉压 心输出量 总外周阻力 平均动脉压 舒张压 1 3脉压差 二 BP的调节系统 1 交感神经 肾上腺素系统 2 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 3 血管内皮松弛 收缩因子系统 4 血管舒缓肽 激肽 前列腺素系统 5 长期高钠饮食等 延髓以上的心血管中枢 在延髓以上的脑干部分以及小脑和大脑中 均存在有与心血管活动有关的神经元 如 下丘脑等 延髓心血管中枢 孤束核 心迷走神经元Ach 抑制心脏 内含心交感神经元NA 兴奋心脏 交感缩血管活动的神经元 1 交感神经 肾上腺素系统 1 当肾血流灌注减少时 肾素分泌血管紧张素 合成 2 刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮 促进肾小管对钠 水的重吸收 使血容量增加 BP 2 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 一 利尿药 影响血容量的抗BP药 如氢氯噻嗪 二 钙拮抗药 硝苯地平 尼莫地平等 三 肾素 血管紧张素系统抑制药1 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 卡托普利2 血管紧张素 AT1 受体阻断药 如氯沙坦 五 抗高血压药的分类 四 交感神经抑制药1 中枢性降压药 可乐定 莫索尼定等 2 神经节阻断药 樟磺咪芬 美卡拉明等 3 抗NA能神经末梢药 利血平 胍乙啶等4 肾上腺素能受体阻断药 五 血管扩张药作用于血管平滑肌的抗高血压药 肼屈嗪 硝普钠等 受体阻断药 普萘洛尔等 受体阻断药 哌唑嗪 和 受体阻断药 拉贝洛尔 各类抗高血压药作用部位 可乐定 哌唑嗪 血管平滑肌扩张药 一 利尿药 改变Na 平衡 治疗早期高BP 一 基本作用及机制1 排Na 利尿 Na 和H2O排出增多 导致血容量减少 血压下降 2 利尿药降压的确切机制尚不完全明确 第二节常用高血压药 1 早期 由于Na 的重吸收减少 Na 排出增加 尿量增多 血容量下降 BP下降 2 长期 间接降低血管阻力低Na 血症使Na Ca2 交换减少 细胞内Ca2 1 对心率 心排血量影响小 一般不引起体位性低BP 2 无H2O Na 潴留 3 不易产生耐受性 可以降低并发症的发病率和死亡率 可以增强其他降压药的作用 二 利尿药降压作用特点 1 血容量减少导致反射性的血浆肾素活性增高 可以合用 受体阻断药 抑制肾素的分泌 2 长期大剂量用药易导致电解质紊乱 低血K 低血Na 可以合用 保钾利尿药 3 高血糖 高脂血症 可以合用 ACEI 三 长期应用利尿药后的反应 可降低患者对碳水化合物的耐受性 1 利尿药是基础 一线 降压药 1 单用有效 可以单独作为首选药物 可单独治疗轻度高血压 2 合用有协同作用 可与其他抗高BP药合用治疗中 重度高血压 合用可以增强疗效 减少不良反应 Na H2O潴留 四 利尿药临床应用 2 对高BP合并水肿 心衰 高血容量 低肾素活性病人 用药效果好 3 最常用的是小剂量噻嗪类 1 降压作用安全有效 可降低脑卒中发生 42 2 可降低缺血性心脏病的发生率 14 3 可逆转左心室肥厚 LVH 4 小剂量噻嗪类12 5mg 日 对血糖 血脂的影响较小 单用剂量不超过25mg 大剂量噻嗪类 50mg 日 即使增加药量 效应不再 但不良反应 量 效关系 4 高血脂者选用吲哚帕胺 吲达帕胺 indapamide 具有利尿及钙拮抗作用 强效 长效 1 对血管平滑肌有较高的选择性 主要能抑制血管平滑肌Ca2 内流 外周阻力血管扩张 血压 2 扩张血管作用 利尿作用 3 长期应用对减轻左心室肥大和动脉粥样硬化效果好 4 脂溶性大 肾排泄少 对血糖及血脂无影响 5 适用于轻 中度高BP伴有肾功能不良者 伴有高血糖及高血脂的高血压患者 5 高血压危象或伴有氮质血症或尿毒症者选用呋塞米 高效利尿药 一 对心血管的作用 1 钙通道阻滞药通过阻抑Ca2 内流 松弛血管平滑肌减慢心率降低BP降低心肌收缩性血管舒张 以扩张动脉为主 血压 其中对小动脉 冠状动脉 脑血管扩张作用较强 二 钙拮抗药 2 松弛血管平滑肌强度 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓3 钙拮抗药降压特点 1 二氫吡啶类对血管的选择性高 非二氫吡啶类对血管和心脏均有作用 2 扩张动脉 小动脉 静脉 二 钙拮抗药 即 心痛定 异搏停 硫氮唑酮 4 具有 生理性降压 作用BP水平越高 降压作用越显著 5 降压效果与给药途径无关 但显效快慢有差别 不减少心 脑 肾等脏器血流量 6 防止或逆转高血压所致的心肌肥厚 7 对脂质和糖代谢无不良影响 无水 钠潴留 无耐受性 无体位性低BP 1 治疗各级高BP 常用硝苯地平和尼群地平 硝苯地平降压作用最强 2 对低肾素活性的病人效果好 对正常人无明显降压作用 4 高BP伴心力衰竭 肾功能不全或心绞痛者更宜 5 合并冠心病 糖尿病 支气管哮喘 高血脂以及其他血管病变的高BP患者效果好 二 钙拮抗药的应用 单用为抗高BP一线药 也可与其他药物合用 硝苯地平 Nifedipine 1 口服易吸收 完全 解除冠脉痉挛和降BP效应良好 2 主要用于各型高BP和心绞痛 3 适用于合并有心绞痛或肾疾病 糖尿病 哮喘 高脂血症及恶性高BP者 4 不良反应多为血管过度扩张反应和踝部水肿 三 常用钙拮抗药特点 目前多使用缓释制剂 拉西地平血管选择性强 不易引起反射性心律和心搏出量增加 起效慢 作用时间长 适用于轻 中度高BP 尚具有抗AS作用 从保护高BP靶器官免受损伤的角度考虑 长效药为好 但中效类效果确实 价格低 有较大潜力 本类药物有很多 它们在脂溶性 对 1受体的选择性 内在拟交感性和膜稳定性方面有所不同 但均有降BP作用 普萘洛尔 心得安 一 药理作用及机制1 抑制心脏 减少心输出量 血压 1 生理状态 心脏 1受体兴奋 心收缩力 血压 血管 2受体兴奋 血管扩张 血压 普萘洛尔 propranolol 为非选择性 受体阻断药 通过阻断心脏 1受体而继发降压 2 普萘洛尔 心得安 作用 阻断心脏 1受体 使心收缩力减弱 心率减慢 心输出量减少 血压 阻断血管 2受体 血管收缩 血压 普萘洛尔阻断 1受体的作用 2受体 综合结果 BP 2 减少肾素分泌 降低外周交感神经活性阻断肾脏入球小动脉 2受体 减少肾素分泌 使血管紧张素 形成减少和醛固酮释放减少 3 中枢性降压作用 阻断中枢 受体 降低外周交感神经张力 NA释放减少 4 提高压力感受器的敏感性 5 增加PG的合成 1 降压缓慢 温和 需连续用1 2周才出现降压作用 合用利尿药作用更显著 不引起体位性低BP 不易产生耐受 2 抑制肾素的释放 无钠 水潴留 3 无内在拟交感活性 ISA 影响血糖 血脂代谢 4 少数病人用 受体阻断药后 因骤然停药 可使BP升高 诱发心绞痛或AMI 二 普萘洛尔作用特点 内在拟交感活性 ISA 的意义 1 2B类药物具有ISA 这种作用较弱 一般被 R阻断作用所掩盖 2 一般ISA较强的药物 其抑制心缩力等作用比无ISA的药物为弱 部分抑制作用被部分激动作用所抵消 醋丁洛尔塞利洛尔 1 可单独作为抗高血压的一线首选药物 也可以与其它药物合用 利尿药 以增强作用 2 用于各程度的原发性高BP 对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高BP疗效较好 3 对伴有心绞痛 心律失常 脑血管病变 肾性高血压 偏头痛和焦虑症等病人也有显著效果 三 普萘洛尔的临床应用 1 可升高血浆三酰甘油水平 使HDL 胆固醇降低 机制不明 2 高BP合并糖尿病者应避免使用本药 因其可延缓血糖恢复速度 加重低血糖反应 3 长期使用后若骤然停药可使BP反跳性升高 可诱发心绞痛和AMI本药 四 普萘洛尔的不良反应和禁忌症 4 降低血流量及肾小球滤过率 高BP伴肾病者及老年患者慎用 5 支气管哮喘 病窦和房室传导阻滞者禁用 6 有外周血管病变患者 1 应用选择性的 1受体阻断药 阿替洛尔 美托洛尔 2 或用有ISA的 受体阻断药 拉贝洛尔 1 选择性 1受体阻断药 1 阿替洛尔 无膜稳定作用和内在拟交感活性 宜用于肝功能及CNS障碍者 2 受体阻断药 1 拉贝洛尔 可以用于各种高BP及高BP急症 甚至严重的危急情况 2 卡维地洛 用于治疗轻 中度高BP或伴有肾功能不全 糖尿病的高BP患者 妊娠高BP嗜铬细胞瘤 麻醉或手术高BP 其它肾上腺素受体阻断药 四 血管紧张素转化酶抑制药药物包括 1 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 2 血管紧张素 AT1 受体阻断药 例 氯沙坦等 常用抗高血压药的比较利尿药钙拮抗药 受体ACEI阻断药血流肾减少 外周血管收缩增加血糖血脂升高 无ISA升高降低水电紊乱 高血钾HR CO轻微 降低 肾素升高升高降低升高 一 中枢性降压药 可乐定 莫索尼定等二 血管扩张药 硝普钠三 1受体阻断药 哌唑嗪四 NA能神经末梢药阻断 利血平 胍乙啶等 五 神经节阻断药 樟磺咪芬 美卡拉明等 六 钾通道开放药 吡那地尔 尼可地尔等七 其它药物 呋喃吡啶类西氯他宁 肾素抑制药阿利吉仑等 第三节其它经典抗高BP药 一 中枢性降压药 一 常用药物可乐定 甲基多巴 胍法辛 胍那苄 莫索尼定和利美尼定等 二 作用机制1 可乐定兴奋孤束核 2肾上腺素受体和咪唑啉受体 2 莫索尼定兴奋咪唑啉受体 3 甲基多巴兴奋 2肾上腺素受体 NTS 孤束核 RVLM 延髓嘴端腹外侧区 1 药理作用与作用机制 1 降压作用中等偏强 主要通过兴奋延髓背侧心血管中枢孤束核突触后膜的 2受体和延髓嘴端腹外侧区 RVLM 的I1咪唑啉受体抑制交感神经中枢的传出冲动 血管扩张 BP下降 三 第一代中枢性抗高BP药可乐定 clonidine 过大剂量的可乐定也可兴奋外周血管平滑肌上的 2受体 引起血管收缩 与孤束核突触后膜的 2受体结合 抑制交感神经中枢的传出冲动 2 对中枢有明显抑制作用 3 可以抑制胃肠分泌和运动 4 促进内源性阿片肽释放 有镇痛作用 5 大剂量或静注速度过快 血压呈双相变化 先短暂升高再持续降低 可乐定 clonidine 大剂量或静注速度过快 血药浓度 可激动突触后膜的 1受体 外周交感活 血管收缩 血压短暂 随着药物向组织的再分布 血药浓度 不再激动 1受体 开始发挥激动 2受体 I1咪唑啉受体的作用 持久的降压作用 故可乐定应小剂量 口服给药 则只有降压作用 无早期的升压作用 1 可乐定用于其他药物无效的中度高血压 口服 急重型高血压 肌注 静注 多与利尿药合用 有协同作用 2 兼有溃疡病者的高BP 抑制胃酸 胃蛋白酶的分泌 增加胃液的分泌 3 用于吗啡类药物成瘾的戒毒治疗 4 点眼用于治疗开角型青光眼 因抑制分泌 房水产生减少 眼压下降 2 临床应用 不影响肾血流量和肾小球滤过率 可长期使用 1 突然停药有反跳现象 长期服用可乐定 神经突触前膜 2受体的敏感性 负反馈作用 NA释放 2 有口干 便秘和水钠潴留等 3 可镇静 嗜睡 加强其他中枢抑制药的作用 司机 高空作业者禁用 4 其它 眩晕 抑郁 血管性水肿 腮腺肿痛 心动过缓和消化道症状等 3 不良反应与用药注意事项 四 第二代中枢性抗高血压药 莫索尼定moxonidine特点 1 对延脑腹外侧嘴部I1咪唑啉受体的选择性比可乐定高 2 降压效能比可乐定低 主要因为其对 2受体作用弱所致 3 无停药反跳现象 无明显镇静 嗜睡等不良反应 4 可长期使用 能逆转高BP引起的左心室肥厚 二 血管平滑肌扩张药 本类药物主要是通过直接扩血管作用而降压 由于不良反应较多 一般不单用 一 肼屈嗪1 主要扩张小动脉 降压 同时通过压力感受器产生心脏的反射性反应 2 可诱发心绞痛 心悸 水 钠潴留等反应 并可能增加高BP患者心肌肥厚的程度 二 硝普钠 1 为硝基扩血管药 可扩张小动脉和小静脉 在平滑肌内代谢产生NO2 NO与血管舒张因子 EDRE 同为内源性血管舒张物质 3 不降低冠脉 肾血流及肾小球滤过率4 不增加心排血量 但也反射性兴奋交感神经 不引起直立性低BP和阳痿 只能静脉滴注 1 100 g kg NO可激活鸟苷酸环化酶 促进cGMP的形成 产生扩血管作用 5 用于高BP急症和手术麻醉时的控制性低BP 也可用于高BP合并心衰者 6 可出现恶心 呕吐 精神不安 肌肉痉挛 甲状腺机能减退 头痛皮疹等 大剂量使用可导致血浆氰化物或硫氰化物浓度升高而中毒 硝普钠需避光 三 1受体阻断药 1 主要药物有 哌唑嗪 特拉唑嗪和多沙唑嗪2 药理作用 降低动脉血管阻力 增加静脉容量 增加血浆肾素活性 用于轻 中度高BP 3 主要不良反应 水钠潴留 首剂效应4 优点 不引起反射性心率增加 对代谢无明显不良影响 对血脂代谢有良好作用 临床应用 1 高血压病 1 哌唑嗪的降压作用较强 单用治疗轻 中度高血压 2 最大的优点是不影响代谢 可用于高血压合并糖尿病 高脂血症病人 3 与利尿降压药或 受体阻断药合用治疗重度或伴肾功能不全的高血压 2 顽固性心功能不全 通过扩张血管 降低心脏负荷而改善心脏功能 不良反应及用药要点 1 主要有 首剂现象 首剂低血压 第一次用药后某些病人出现体位性低BP 眩晕 心悸 严重时可突然虚脱以至意识丧失 故首剂宜小剂量并于临睡前服 2 长期用药易产生耐受性 第三节高BP药物治疗的新概念高血压病为临床常见 多发病 用药目的 尽可能长期 有效的控制血压在正常或接近正常水平 延缓病情进展及并发症的发生 一 有效治疗与终生治疗1 用药治疗为基本治疗 非药物治疗为辅助治疗 2 进行有效治疗使BP控制在140 90mmHg以下 最好达到目标治疗 使BP在138 83mmHg3 经不同日的数次测压 BP 150 90mmHg即需治疗 BP 140 90mmHg伴危险因素1 2条也需治疗 4 考虑靶器官是否损伤或损伤进展情况 要强调终生治疗 非药物治疗方法 对肥胖型高BP患者 适当参加力所能及的活动 锻炼 减轻体重 戒烟 酒限制食盐摄取量 药物治疗高血压病需长期用药 故治疗应选 作用温和 持久 不良反应少 使用方便的药物 在治疗中 根据高血压病情轻 中 重度及伴发症情况 合理选择药物及治疗方案 二 保护靶器官1 高BP的主要靶器官损伤 心肌肥厚 肾小球硬化和小动脉重构等 2 在治疗中要充分考虑逆转或阻止靶器官损伤 3 肼屈嗪能降压但对靶器官无保护作用 而ACEI AT1受体阻