曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究

曲妥珠单抗在晚期乳腺癌的应用 材料编号 2015 10 Herceptin ACE 2013 10 声明 本幻灯片仅以学术交流为目的 内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为 HER2过度表达的转移性乳腺癌 作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 与紫杉醇或者多西他赛联合 用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者 乳腺癌辅助治疗 单药适用于接受了手术 含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗 如果适用 后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗 T DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗在中国尚未上市 仅供医学 药学专业人士参考2015 10 Herceptin ACE 2013 10 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 H0649g 曲妥珠单抗单药2 3线治疗 曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC N 222 1或多个化疗方案治疗后复发的MBC3 2 HER2过表达可评估疾病体力状态良好 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 研究终点 主要研究终点 ORR次要研究终点 反应持续时间 第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间 TTF 从入组到进展 死亡 治疗中断 开始新的抗肿瘤治疗 H0649g 中位随访12 8m ORR CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 IHC3 亚组的总缓解率IHC2 亚组 18 vs 6 P 0 06 H0649g 中位随访12 8m TTP TTF OS 1 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 2 SmithIE AnticancerDrugs 2001Dec 12Suppl4 S3 10 时间 月 中位TTP 3 1个月中位TTF 2 4个月治疗有反应人群中位TTF 11个月中位反应持续时间 9 1个月 ITT人群中位OS13个月IHC3 中位OS达16 4个月2 H0649g 曲妥珠单抗单药治疗 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 H0649g 曲妥珠单抗单药治疗 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 H0649g 小结 在关键性多中心 开放性的曲妥珠单抗单药二 三线治疗的II期临床研究中 入组了222名HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗的起始剂量为4mg kg 之后2mg kg 每周一次 直至PD在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15 缓解者中位TTF11个月 这些患者既往化疗TTF5 4个月研究还显示 HER2表达越高疗效越显著 ORR达到18 中位生存期16 4个月 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 SmithIE AnticancerDrugs 2001Dec 12Suppl4 S3 10 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 H0648g 曲妥珠单抗 CT 研究设计与入组 CT 化疗 H 曲妥珠单抗 AC 阿霉素 环磷酰胺 P 紫杉醇 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗 曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌既往未接受针对MBC的化疗HER2表达3 2 可评估病灶体力状态良好 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 辅助未用蒽环类 阿霉素60mg m2或表阿霉素75mg m2和环磷酰胺600mg m2既往接受过蒽环类辅助治疗 紫杉醇175mg m2 研究终点 SlamonDJ etal NEnglJMed 2001 344 783 792 主要研究终点 疾病进展时间 TTP 次要研究终点 缓解率 缓解持续时间 治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗 基线特征 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 增加曲妥珠单抗显著提高疗效 生存结果 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合A EC显著延长PFS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗显著延长OS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合A EC OS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合紫杉醇 OS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 OS IHC3 亚组 SmithIE AnticancerDrugs2001 12 Suppl4 S3 S10 安全性分析 SlamonDJ etal NEnglJMed 2001 344 783 792 各亚组中超过10 患者出现过的不良反应事件 H0648g 小结 临床前资料表明曲妥珠单抗能提高紫杉醇的抗肿瘤活性一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效 总缓解率由32 增加到50 整体中位生存期由20 3月延长至25 1月1998年曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性MBC的二线或三线治疗方案及其与紫杉醇联合应用的一线方案首先在美国被批准 随后陆续有72个国家接受了上述用药方案 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 M77001 多西他赛 曲妥珠单抗的II期临床研究研究设计 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 研究终点 主要总缓解率 ORR 次要安全性疾病进展时间 TTP 治疗失败时间 TTF 缓解时间 DR 1年生存率总生存 OS MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 主要入组标准 HER2阳性 IHC3 和 或FISH MBCIHC2 起初是允许的 1999 7 2000 8 女性18 70岁ECOGPS 2预计生存时间至少12周LVEF 50 至少一个可测量病灶骨髓 肝肾功能在正常范围无化疗治疗MBC无紫杉类治疗或抗HER治疗 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 基线特征 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 8例患者IHC2 FISH 1例患者IHC0 1 FISH未知 多西他赛单药组 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高ORR MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 ITT人群 影像学得到独立评估 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛的ORR显著获益见于所有亚组 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFS RocheDataonfile ITT人群 截止到12个月 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OS MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001亚组分析 更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多 MartyM etal JClinOncol 2005Jul1 23 19 4265 74 M77001 TTP 缓解持续时间 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 3 4级非血液毒性 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 3 4级血液毒性 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 心脏安全性总结 入组时LVEF 50 LVEF下降 15 的发生比例 研究组17 vs 对照组8 联合治疗组出现2例症状性的充血性心功能衰竭结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 LVEF 左室射血分数 M77001 小结 曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药显著延长OS显著提高ORR 缓解持续时间 TTP TTF治疗前心功能评估和治疗中进行心功能监测有效降低心脏事件发生率 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 主要终点 至疾病进展时间 TTP 次要终点 缓解率 缓解时间和总生存期 BCIRG007研究 ValeroV etal JClinOncol 2011 29 2 149 56 TTP 至疾病进展时间 BCIRG007研究的疗效分析 TCH组的至疾病进展时间与TH组相似 BCIRG007 PFS PFS 无疾病进展时间 TCH组的无疾病进展时间与TH组相似 ValeroV etal JClinOncol 2011 29 2 149 56 BCIRG007 OS OS 总生存时间 TCH组的总生存率与TH组相似 ValeroV etal JClinOncol 2011 29 2 149 56 BCIRG007研究疗效分析 TCH组的客观缓解率 临床获益和缓解时间均与TH组相似 客观缓解率 72 vs 72 P 0 97 BCIRG007 心血管安全方面 治疗HER2扩增的转移性乳腺癌 TH与TCH均耐受性良好 ValeroV etal JClinOncol 2011 29 2 149 56 BCIRG007 结论 曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线选择TCH和TH方案的疗效和安全性结果相似 均是治疗HER2阳性转移性乳腺癌的高活性方案治疗HER2阳性乳腺癌 TCH和TH方案的安全性均可接受TH也是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 USOncology曲妥珠单抗联合紫杉醇 卡铂治疗HER2 MBCIII期临床研究设计 主要终点 ORR次要终点 反应持续时间 PFS OS N 196局部进展性或转移性HER2IHC2 3 BC没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗 紫杉醇 175mg m2 q3w 卡铂 AUC6q3w 曲妥珠单抗 2mg kg w 紫杉醇 175mg m2 q3w 曲妥珠单抗 2mg kg w R RobertN etal JClinOncol 2006Jun20 24 18 2786 92 1998 2002 6个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展 III期随机对照 USOncology研究结果表明 PCHvs PH方案的ORR和PFS显著优势 30 6 41 5 OS months p 0 03 11 13 36 52 总反应率 p 0 5 10 7 p valuenotprovided p 0 04 Trastuzumab paclitaxelandcarboplatinarm 7 1 无进展时间 months 持续反应时间 months Trastuzumabpluspaclitaxelarm 临床终点 Medianprogression freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry IHC stainingscoreof3 OverallsurvivalforIHC3 patients RobertN etal JClinOncol 2006Jun20 24 18 2786 92 MBC一线治疗的 期多中心随机研究 PCH 3周vs周疗NCCTG983252 Her2 MBC 紫杉醇 200mg m2q3w卡铂 AUC6q3w曲妥珠单抗 6mg kg 3wEvery3weeksfor8cycles 紫杉醇 80mg m2d1 8 15卡铂 AUC2d1 8 15曲妥珠单抗 2mg kg wEvery4weeksfor6cycles 曲妥珠单抗 6mg kg 3w持续使用到疾病进展 PerezEA etal ClinBreastCancer 2005Dec 6 5 425 32 PCH 3周vs周疗NCCTG983252 PerezEA etal ClinBreastCancer 2005Dec 6 5 425 32 USOncologyPCHvsPH 在PH的基础上加入卡铂能进一步改善HER2阳性MBC的ORR和PFS ORR达到52 中位PFS为10 7个月PCH周疗的2期研究也证实了PCH方案的有效性 同时周疗能进一步改善ORR到81 PFS延长到14 7个月 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗 HERNATA研究 背景2011年JCO报道了34个月的随访数据 两组间疗效无差异 DT组毒性更大2013ESMO更新到68个月的随访数据 公布了2年生存率VT DT 73 70 1 和5年生存率VT DT 35 40 LangkjerST etal 2013ESMOAbstact1932 主要终点 至进展时间 TTP 曲妥珠单抗剂量 负荷剂量8mg kg 以后6mg kg AnderssonM etal JClinOncol 2011Jan20 29 3 264 71 DT和VT组的至进展时间无显著差异 OS TTF LangkjerST etal 2013ESMOAbstact1932 TTP DT组的药物相关毒性更大 3 4级药物相关毒性发生率 的患者 LangkjerST etal 2013ESMOAbstact1932 转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗 HERNATA研究的更新 结论转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线长春瑞滨 曲妥珠单抗和多西他赛 曲妥珠单抗的疗效相似多西他赛 曲妥珠单抗的毒性更大长春瑞滨 曲妥珠单抗可能是更好的一线选择 LangkjerST etal 2013ESMOAbstact1932 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 CHAT 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 研究设计 分层 既往蒽环类治疗肝转移KPS WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT HTX较HT显著提高疗效 生存 中位OS未达到 61 患者存活 WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT HTX较HT显著延长PFS WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT HTX较HT显著延长TTP WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT 安全性 HT组3 4级中性粒细胞减少发生率更多HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高 WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT 小结 HT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行HXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组HT组3 4级中性粒细胞减少发生率更多 而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高HTX是HER2阳性LABC MBC可选择的一线治疗方案 WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 多西他赛 帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC的III期研究 BaselgaJ etal NEngJMed2012 366 109 119 疗效分析里程碑 PFS主要分析 6 1个月HR0 62 p 0 0001 OS首次中期分析 HR0 64 p 0 005 2011年5月 OS2次中期分析 HR0 66 p 0 0008 2012年5月 2012年7月 仍在接受安慰剂的患者可交叉至帕妥珠单抗治疗 OS最终分析 2014年2月 CLEOPATRA 研究治疗方案 帕妥珠单抗 安慰剂相当第1周期 840mg第2周期及以后 420mg所有剂量静脉给药q3w曲妥珠单抗8mg kgIV起始 6mg kgIVq3w多西他赛75mg m2IVq3w如耐受则增加至100mg m23 4级毒性出现时减量 Dataonfile GenentechUSA Inc CA USAandFHoffmann LaRocheLtd Basel Switzerland CLEOPATRA 主要终点 主要PFS 独立评估 安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛次要OSPFS 研究者评估 ORR与缓解持续时间安全性至症状进展时间 FACTTOI量表 评估生物标志物及其与临床结果的相关性 Dataonfile GenentechUSA Inc CA USAandFHoffmann LaRocheLtd Basel Switzerland CLEOPATRA 主要入组标准 性别不限 18岁组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌初始IV期患者可入组福尔马林固定石蜡包埋的组织 可用于中心检测 25个未染色切片中心确认的HER2阳性过表达乳腺癌HER2阳性IHC3 FISH阳性随机42天内基线LVEF 50 超声心动图或多门控采集扫描 ECOGPS0 1既往未接受抗肿瘤治疗或抗HER治疗 既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期 12个月除外签署知情同意书 Dataonfile GenentechUSA Inc CA USAandFHoffmann LaRocheLtd Basel Switzerland CLEOPATRA 主要排除标准 既往接受针对MBC的抗肿瘤治疗允许接受过1次内分泌治疗完成全身治疗后 包括曲妥珠单抗 的无病间期360mg m2或其他蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量 360mg m2既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至 50 CNS转移其他恶性肿瘤 原位宫颈癌或基底细胞皮肤癌除外 血液 肝肾功能不足 Dataonfile GenentechUSA Inc CA USAandFHoffmann LaRocheLtd Basel Switzerland CLEOPATRA 主要排除标准 续 心脏排除标准未控制的高血压或不稳定的心绞痛CHF 所有NYHA分类 需要药物治疗的严重心律失常入组6个月内出现心肌梗塞其他排除标准休息时呼吸困难严重未控制的全身疾病 高血压 心血管 肺 代谢 溃疡 骨折 Dataonfile GenentechUSA Inc CA USAandFHoffmann LaRocheLtd Basel Switzerland NYHA 纽约心脏协会 CLEOPATRA 其他排除条件 续 其他治疗抗肿瘤治疗 包括靶向药物 肌苷一磷酸草药治疗尽可能避免长期或高剂量糖皮质激素治疗免疫抑制剂肿瘤坏死因子 抑制剂抗T细胞抗体 Dataonfile GenentechUSA Inc CA USAandFHoffmann LaRocheLtd Basel Switzerland PFS更新研究者评估 时间 月 6 3个月 中位18 7个月中位12 4个月 SandraM etal ESMO2014 Abstract350O 最终OS分析 ITT 中位随访50个月 0 70个月 15 7个月 时间 月 中位56 5个月中位40 8个月 SandraM etal ESMO2014 Abstract350O OS 亚组分析 分类 亚组 既往治疗 地区 年龄 种族 疾病类型 HR状态 HER2IHC状态 HER2FISH状态 总 无 新 辅助化疗 欧洲北美南美亚洲 65岁 65岁 75岁 75岁 白种黑种亚洲其他 内脏非内脏 3 阳性 阳性阴性 SandraM etal ESMO2014 Abstract350O CLEOPATRA 安全性 BaselgaJ etal 2011SABCSAbstractS5 5 CLEOPATRA 帕妥珠单抗不增加心脏事件发生率 BaselgaJ etal NEnglJMed2012 366 2 109 119 LVSD 左心室收缩期功能障碍 基线后LVEF评估患者 CLEOPATRA总结 在标准一线治疗方案中增加帕妥珠单抗显著延长mOS达15 7个月各亚组均可获益研究者评估的PFS保持了获益未发现新的安全性问题维持了长期心脏安全性无累积毒性和远期毒性证据 在晚期乳腺癌中 56 5个月的OS是前所未有的证实了帕妥珠单抗方案是HER2阳性MBC患者的一线标准治疗方案 SandraM etal ESMO2014 Abstract350O 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TAnDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 TAnDEM 曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2 HR MBC 绝经后HER2 ER 转移性乳腺癌 未接受针对MBC的化疗且辅助化疗结束超过6个月 N 207 曲妥珠单抗2mg kgqw 阿那曲唑1mgqd n 104 阿那曲唑1mgqd n 103 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 R KaufmanB etal JClinOncol 2009 27 33 5529 37 主要终点 PFS次要终点 CBR ORR TTP OS 2001 2004 III期随机对照 TAnDEM PFS ITT TAnDEM OS ITT TAnDEM 缓解率 TAnDEM小结 HER2 ER MBC一线内分泌阿那曲唑的基础上加上曲妥珠单抗能延长PFS ORR CBR联合治疗组的AE SAE发生率高于单药阿那曲唑组阿那曲唑组进展后交叉使用曲妥珠单抗影响了OS的对比 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TAnDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 HERMINE PD后继续使用曲妥珠单抗 研究设计 ExtraJM etal Oncologist2010 15 8 799 809 H 曲妥珠单抗 HERMINE PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS ExtraJM etal Oncologist2010 15 8 799 809 从开始曲妥珠单抗治疗计算起 中位随访24 1个月 时间 月 HERMINE PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS ExtraJM etal Oncologist2010 15 8 799 809 从疾病进展开始计算 中位随访24 1个月 HERMINE 随访7年结果为PD后持续曲妥珠单抗治疗提供长期证据 AntoineE etal 2011ASCOAbstract617 220例患者H一线治疗的7年生存率估计17 中位OS为2 5年 HERMINE 小结 对于HER2阳性MBC患者 曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案是标准治疗 而且应一线使用即使疾病出现进展后 在更换化疗方案的同时 坚持曲妥珠单抗治疗也可使患者长期 持续获益 ExtraJM etal Oncologist2010 15 8 799 809 AntoineE etal 2011ASCOAbstract617 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TAnDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 HER2阳性 局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀 化疗 紫杉醇为主 治疗后出现疾病进展 n 156 卡培他滨1250mg m2bid d1 14q21d 赫赛汀6mg kgq3w n 78 卡培他滨1250mg m2bid d1 14q21d n 78 接受至少1个周期指定的治疗 n 74 接受至少1个周期指定的治疗 n 77 3例未签署知情同意 1例未知 1例未知 R GBG 26研究 疾病进展后再治疗 vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 GBG 26 PFS vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 PFS概率 曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比 中位至疾病进展时间延长3个月 GBG 26 OS vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比 中位总生存时间延长5个月 GBG 26 两组患者治疗总反应率等获益 vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 GBG 26 结论 曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌 继续曲妥珠单抗 卡培他滨较卡培他滨单药 可显著改善总体反应和至疾病进展时间患者一线都使用曲妥珠单抗治疗 即时在疾病进展后 换用化疗药物继续联合使用 仍然长期有效为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TAnDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 EGF104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗治疗既往曲妥珠单抗为主治疗进展的HER2 MBC BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 主要终点 PFS次要终点 OS ORR 临床获益率 生活质量和安全性 分层因素 激素受体和内脏疾病状态 多中心 开放性 随机 III期临床研究 HER2阳性MBC既往曲妥珠单抗为主治疗进展 N 296 L n 148 拉帕替尼1500mg dPO R L T n 148 曲妥珠单抗4 2mg kgiv qw 拉帕替尼1000mg dPO 患者基线 EGF104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗显著延长PFS BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 EGF104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗显著延长OS BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 EGF104900 ITTOS BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 EGF104900 Crossover对OS的影响 BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 EGF104900 不良事件 grade3leftventricularsystolicdysfunctionordecreaseinleftventricularejectionfraction20 relativetothebaselinevalueandbelowthelowerlimitof