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糖尿病治疗药物分类及进展 赛诺菲安万特胰岛素事业部 什么是糖尿病 由于胰岛素分泌不足 或肌体对胰岛素不敏感 以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症 可表现为三多一少和乏力等 然而 相当多的年龄较大的病人可无症状 随着糖尿病得病时间延长 身体内的代谢紊乱如得不到很好控制 可导致眼 肾 神经 血管和心脏等组织 器官的慢性损害及急性并发症 糖尿病的常见危险因素 糖尿病家族史肥胖年龄妊娠糖尿病危险因素 除以上外 还有年龄过30岁 有异常产史 如胎死宫内 产巨大儿史 出生体重 4Kg 等 1 胰岛素 分泌 缺陷 糖尿病两大发病机理 2 胰岛素 效应 抵抗 胰腺 周围组织 胰岛素不断研发进步的趋势 动物胰岛素与人胰岛素的区别 基因重组人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少 由动物胰岛素转换为人胰岛素 平均剂量减少15 30 安全 不具有动物传媒感染的危险性 人胰岛素制剂分类 根据起始 持续作用时间分类短效 中性可溶性胰岛素 瓶装 笔芯 诺和灵R 优泌林R 甘舒霖R 中效 鱼精蛋白锌胰岛素 瓶装 笔芯 诺和灵N 优泌林N 甘舒霖N 预混 30R 瓶装 笔芯 诺和灵30R 优泌林70 30 甘舒霖30R 30 短效与70 中效的混合液 50R 笔芯 诺和灵50R 50 短效与50 中效的混合液 瓶装和笔芯的区别 符合生理需要的胰岛素治疗方案 胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础 餐时胰岛素 McCallAL In LeahyJL CefaluWT eds InsulinTherapy NewYork NY MarcelDekker Inc 2002 193 222 BolliGBetal Diabetologia 1999 42 1151 1167 胰岛素水平 mU L 时间 h 餐时 餐时 餐时 基础胰岛素需求 餐时胰岛素需求 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 人胰岛素临床应用中的局限性 胰岛素类似物 对人胰岛素的个别基因进行修饰就得到胰岛素类似物 胰岛素类似物制剂分类 速效 门冬胰岛素 赖脯胰岛素 诺和锐 优泌乐 长效 甘精胰岛素 来得时 预混 预混门冬胰岛素 诺和锐30 30 门冬胰岛素与70 精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液 预混赖脯胰岛素 优泌乐25 25 赖脯胰岛素与75 精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液 根据起始时间和作用持续时间分类 权威指南推荐的血糖控制目标 1 中国糖尿病防治指南2004 2 AmericanDiabetesAssociation StandardsofMedicalCareinDiabetes 20073 IDFWestPacific Type2diabetes practicaltargetsandtreatments Fourthedition 各权威指南均明确了以 空腹血糖 餐后血糖和A1C 作为血糖控制目标 PolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 时间 h 400 300 200 100 0 6 6 10 14 18 22 24 血浆葡萄糖 mg dL 糖尿病 未治疗 正常 进餐 进餐 进餐 20 15 10 5 0 血浆葡萄糖 mmol L 空腹血糖升高餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加 水涨船高 与2型糖尿病患者相比 对照组24小时血糖谱 P 0 001 PolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 降低空腹血糖 餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降 水落船低 200 100 时间 h 400 300 0 6 6 10 14 18 22 2 糖尿病 治疗后 正常 进餐 进餐 进餐 血浆葡萄糖 mg dL 20 15 10 5 0 血浆葡萄糖 mmol L Yki jarvinenHetal theLANMETstudy Diabetologia 2006 49 3 442 51 实现达标A1C 7 控制空腹血糖 5 6mmol L至关重要 降低HbA1C 减少并发症 StrattonIM etal UKPDS35 BMJ 2000 321 405 12 治疗糖尿病 首先控制空腹血糖 应该坚持监测空腹血糖 并以此作为血糖控制的初始目标 美国糖尿病学会 ADA 及欧洲糖尿病学会 EASD 2006年共识首先达到空腹血糖的目标 如果空腹血糖达标而A1C未达标时 才考虑针对餐后血糖的调整治疗 2007ADA指南 治疗糖尿病 首先控制空腹血糖 各种胰岛素制剂药代学特点 皮下注射后的时间 小时 观察期终点 葡萄糖输注率 mg kg min 30 20 10 NPH n 20 来得时 唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素 LeporeM etal Diabetes 2000 49 2142 2148 葡萄糖钳夹试验 24h 6 5 4 3 2 1 0 0 来得时 注射后提供平稳 无峰值 维持24小时的作用 模拟生理性基础胰岛素的分泌 甘精胰岛素 来得时 的优势 KateMcKeageetal Drugs2001 61 11 1599 1624 来得时 甘精胰岛素 的结构 1 Lantus insulinglargine EMEASummaryofProductCharacteristics 2002 2 McKeageKetal Drugs 2001 61 1599 1624 取代 延伸 A链 B链 A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为 甘精胰岛素 第一个 也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物 来得时 的作用机制 来得时 注射后缓慢释放 平稳吸收 作用维持24小时 澄清溶液 pH4 0 在皮下组织 pH7 4 形成来得时微细沉淀 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放 缓慢作用 持续释放的机制1 来得时 酸性溶液 pH4 注射部位pH7 4 微细沉淀 六聚体 二聚体 单体 毛细血管 来得时缓慢释放 血液中胰岛素 1 McKeageK GoaKL Drugs 2001 61 11 1599 624 来得时 最符合指南推荐的基础胰岛素 中国糖尿病防治指南认可 甘精胰岛素是唯一平稳无峰 作用时间长达24小时的胰岛素1IDF2005全球2型糖尿病指南推荐 在口服降糖药不能有效控制血糖情况下 应该尽早启用基础胰岛素 如甘精胰岛素 的治疗2 1 中国糖尿病防治指南2004 2 IDFWestPacific Type2diabetes practicaltargetsandtreatments Fourthedition TreatToTarget 2DMOADsn 756HbA1C7 5 10 继续OADs 睡前NPH n 389 继续OADs 睡前来得时 n 367 24周治疗 目标FPG 100mg dl 5 5mmol l RiddleMetal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 A1C 7 58 低血糖发生率13 9 GSCI14 17 GSCI1 GSCI21 29 GSCI 血糖安全达标指数 HbA1c达标率 低血糖危险性 A1C 7 57 3 低血糖发生率17 1 GSCI23 24 更多患者 安全达标 治疗达标 研究Thetreat to targettrial RiddleMetal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 安全达标 即终点时的HbA1C 7 且没有证实的夜间低血糖 20 25 30 35 26 7 患者 NPH 25 甘精胰岛素 n 756 1 5 0 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 甘精胰岛素 NPH 平均A1C 6 5 7 5 血糖控制更佳 治疗达标 研究 RiddleMetal Presentedat AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists13thAnnualMeetingandClinicalCongress April28 May2 2004 Boston Mass n 756 相同的低血糖发生率 3次 患者 年 每4个月发生1次 LAPTOP 2DMOADs n 364HbA1C7 5 10 5 预混人胰岛素70 30bid n 187 继续OADs 每日一次来得时 n 177 24周治疗 目标FPG 100mg dl 5 5mmol l A1C 7 49 4 低血糖事件数4 07事件 患者 年 GSCI112 1 GSCI1 GSCI23 07 A1C 7 39 低血糖事件数9 87事件 患者 年 GSCI23 95 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 GSCI 血糖安全达标指数 HbA1c达标率 低血糖危险性 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 45 29 0 10 20 30 40 50 甘精胰岛素 OAD 患者 预混胰岛素 更多患者 安全达标 LAPTOP研究 55 安全达标 即终点时的HbA1C 7 且没有证实的夜间低血糖 n 364 LANMET 磺脲类和 或二甲双胍 90 二者合用 HbA1C 8 n 110 36周治疗 目标FPG 100mg dl 5 5mmol l A1C 7 50 低血糖事件数4 1事件 患者 年 GSCI112 2 GSCI1 GSCI22 2 A1C 7 49 低血糖事件数9 0事件 患者 年 GSCI25 6 Diabetologia 2006 49 442 451 来得时 二甲双胍 n 61 NPH 二甲双胍 n 49 GSCI 血糖安全达标指数 HbA1c达标率 低血糖危险性 甘精胰岛素 显著减少低血糖事件 LANMET研究 NPH 胰岛素剂量 U d 体重的增加 kg 症状性低血糖 事件 患者 年 20 60 80 40 100 70 0 68 1 3 4 2 5 3 5 2 6 NS 0 2 6 8 4 10 8 0 5 5 0 NS 44 p 0 05 Yki JarvinenH etal Diabetes2004 53 suppl2 Abstract2181 PO n 110 更少发生低血糖事件 荟萃分析 RiddleMetal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9EberhardS etc DiabetesCare Vol28 No2 Feb2005 419 420 低血糖 事件 患者 年 LAPTOP LANMET 治疗达标研究 所有低血糖事件 P 0 0001 证实的低血糖事件4 0mmol LP 0 005 症状性低血糖 P 0 02 确诊低血糖 PG 3 3mmol L 有效减少胰岛素的用量 Hammer等的研究 HammerH etal Diabetes2005 54 suppl1 Abstract2153 PO 胰岛素剂量 U d 甘精胰岛素 OADs 预混胰岛素 OADs n 5045 中国糖尿病治疗指南 口服药控制不佳 首选 基础胰岛素 中国糖尿病防治指南 当OAD控制不佳时 尽早启动基础胰岛素治疗 更有效对于A1C 8 5 或有症状性高血糖的患者 应该首选基础胰岛素在启始和调整胰岛素治疗时 不推荐使用预混胰岛素 ADA和EASD的2006共识 2005IDF WPR关于启用胰岛素的指导 继续口服降糖药睡前使用一次基础胰岛素初始剂量0 2U kg体重监测空腹血糖目标是控制空腹血糖在4 6 1mmol L 72 100mg dL 应个体化 每3 4天调整胰岛素剂量 增减幅度为每次2 4U 直至空腹血糖达标 当运动 饮食控制及口服降糖药均不能很好地控制血糖时 应及时考虑补充基础胰岛素 2005IDF WPR 2型糖尿病治疗流程 BMJ2006 Don11December2006 患者的满意度更高 BradleyC etal ADA2005 Abstract1246 P 糖尿病治疗满意度评分 DTSQC n 364 来得时 预填充Optiset 使用方法及注意事项 来得时 预填充的构造 主要特点 每支来得时 预填充含有3ml 共300个单位的来得时胰岛素一次性使用 无需更换笔芯单次注射最大剂量40个单位每次调节2个单位 1安装针头 切勿倾斜安装针头 垂直装上针头并拧紧 撕下针头保护膜 2安全性检测 确认第一次使用时剂量指针指向8 然后将剂量按钮向后拉到底 取下针帽 手持注射笔 使针头向上 将按钮推到底 如果有胰岛素溢出 可以进行胰岛素注射 如果没有胰岛素溢出 旋转剂量选择器 使剂量指针指向2 然后重复上述步骤 此部分胰岛素为多余装载剂量 一般不超过8个单位 3设定剂量 左右旋转剂量选择器 直到剂量指针指向所需剂量的位置 每旋转一格可调整2个单位 确