乳腺癌的辅助内分泌PPT课件.ppt

1 抗肿瘤激素 乳腺癌内分泌治疗 2 治疗方法 3 乳腺癌治疗中的三把利剑手术 仉式之剑 4 乳腺癌治疗中的三把利剑化疗 赵式之剑 5 乳腺癌治疗中的三把利剑放疗 王式之剑 6 乳腺癌治疗中的多情剑内分泌 女人之剑 7 内分泌治疗 狭义 广义 本质就是利用激素治疗乳腺癌 8 1896年Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年Jensen发现雌激素受体 ER 1977年FDA批准三苯氧胺上市 1992年高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市 1981年氨鲁米特 AG 用于乳腺癌治疗 1984年甲地孕酮 MA 用于转移性乳腺癌治疗 1998年第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市 内分泌治疗的历史 2002年FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌 9 几个基本概念 ER PR激素受体依赖性乳腺癌非激素受体依赖性乳腺癌绝经 10 受体状态与内分泌治疗疗效 受体状态有效率 ER PR 60 70ER PR 30 40ER PR 30 40ER PR 10受体状态不明20 35 11 绝经 12 2011NCCN指南 绝经标准 双侧卵巢切除术后 年龄 60岁 年龄 60岁 没有接受化疗 三苯氧胺 托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗 自然停经12个月或以上 且血E2 FSH达到绝经后水平 年龄60岁以下 接受三苯氧胺 托瑞米芬治疗 血E2 FSH达到绝经后水平 正在接受LH RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经 正在接受辅助化疗的绝经前妇女 停经不能作为判断绝经的依据 NCCNBreastCancerGuideline Version2 2007 13 14 绝经前妇女生理 15 绝经后妇女生理 垂体 下丘脑 卵巢 肾上腺 正常的靶器官 激素受体阳性的肿瘤 雄激素 雌激素 FSH 卵泡雌激素LH 黄体生成素 ACTH 肾上腺皮质激素 GnRH 促性腺激素释放激素 负反馈 16 乳腺癌内分泌药物治疗作用机理 下丘脑 垂体 卵巢 睾丸 LHRH 雄激素 LH FSH LHRHa 肾上腺 芳香化酶抑制剂 雌激素 三苯氧胺Faslodex 17 内分泌 激素 药物分类 另外还包括 孕酮类药物 雌激素 雄激素 根据其作用机制可分为三类 选择性雌激素受体调变剂 Selectiveestrogenreceptormodulator SERMs 芳香化酶抑制剂 AromataseInhibitors AIs 卵巢去势 LH RH类似物 18 选择性雌激素受体调变剂SERMs 机理 与雌激素竞争激素受体 阻断雌激素相关基因的表达 使癌细胞维持在G1期 减慢细胞的分裂和生长 雌激素衍生物 如三苯氧胺 托瑞米芬 其他非甾体复合物 如雷洛昔芬 raloxifene 屈洛昔芬 疗效均不优于三苯氧胺 故不常用 甾体类复合物 极高抗雌激素作用 如氟维司群 19 三苯氧胺 他莫昔芬 20 作用机理 他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物 其结构与雌激素相似 存在Z型和E型两个异构体 两者物理化学性质各异 生理活性也不同 E型具有弱雌激素活性 Z型则具有抗雌激素作用 当其与雌激素受体结合后 可诱导改变受体的三维空间形状 阻止受体与DNA上的雌激素反应成分相结合 使转录等过程不能进行 从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长 21 药理作用 对ER阳性患者有效率可达60 对ER阴性患者有效率低于10 减少对侧乳腺癌发生的作用 类似雌激素作用减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生 调节血脂 降低绝经后妇女心血管疾患的发生率 22 临床应用 早期乳腺癌手术后的辅助治疗晚期乳腺癌的姑息治疗乳腺癌的预防其他恶性肿瘤 如卵巢癌 子宫内膜癌 肾癌和黑色素瘤 推荐剂量为10mg Bid 辅助治疗5年 增大剂量不提高总体生存率和无病生存率 而毒性却大大增加 23 不良反应 常见不良反应面部潮红 恶心 呕吐等 发生率约25 较少见的不良反应月经不规则 阴道出血 白带增多 外阴瘙痒和皮炎等 肝损伤 高剂量长期应用可致视力障碍严重的不良反应 子宫内膜癌的发生 建议长期服用的患者 每年至少进行1 2次子宫B超或内膜活检 血栓形成 24 托瑞米芬 Toremifene 法乐通 25 SERMs分子结构 法乐通 三苯氧胺 26 雌激素受体调节剂 SERMs 临床前比较 法乐通三苯氧胺分子结构氯原子不易产生易产生DNA结合物质量标准E型异构物 0 1 0 5 药动模式优越类雌作用较低较高 抗雌 类雌 比优越较低药物分析杂志1998年7月18日18卷4期OriondataonFile2002 27 药理作用 托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合 阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖 大剂量托瑞米芬 显示出托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用 还可能有其它抗癌机制 改变肿瘤基因表达 分泌生长因子 诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期 28 抗雌激素结合部位 AEBS 特殊蛋白 双向性药理 BiphasicAction 法乐通常规剂量大剂量60mg 日 180mg 日 240mg 日 1 mol l 5 mol lAnti ENon Anti E抗雌激素作用非抗雌激素作用大剂量三苯氧胺没有与AEBS蛋白结合作用tumouristaticOncolytic肿瘤细胞停止生长肿瘤细胞死亡 雌激素受体蛋白 ER 肿瘤细胞 Lancet1987 Sept 12 29 适应症 适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性 或不详的转移性乳腺癌 30 Faslodex氟维司群 31 Faslodex氟维司群 雌激素受体下调剂 能降解雌激素受体蛋白 下调肿瘤细胞内ER PR水平 剂型 250mg水针剂用法 250mg肌注 每4周一次 主要不良反应 与注射次数相关的注射部位红肿 疼痛 32 Adaptedfrom WakelingAE Endocr RelatCancer2000 7 17 28 雌激素与受体的结合 33 Adaptedfrom WakelingAE Endocr RelatCancer2000 7 17 28 他莫昔芬和氟维司群的作用机制 34 氟维司群 氟维司群是一种全新的雌激素受体下调剂氟维司群为绝经后晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择氟维司群是唯一的在既往内分泌治疗失败后 可以在超过40 的患者中体现临床获益的抗雌激素剂氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样有效的抗雌激素药物 35 芳香化酶抑制剂 AI 36 芳香化酶抑制剂的作用机制 胆固醇 第三代芳香化酶抑制剂作用部位 KuererHM etal JSurgOncol 2001Jun 77 2 139 47 非选择性芳香化酶抑制剂 选择性芳香化酶抑制剂 37 芳香化酶抑制剂作用机制 抑制雄激素转化成雌激素 从而降低雌激素水平 减少对细胞的刺激 抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性 有助于抑制肿瘤细胞的生长 38 芳香化酶抑制剂的分类 按结构分类可逆的非甾体类 氨鲁米特 来曲唑 阿那曲唑不可逆的甾体类 福美司坦 依西美坦按选择性分类第一代 氨鲁米特第二代 福美司坦第三代 来曲唑 阿那曲唑 依西美坦 39 第三代芳香化酶抑制剂的机制区别 JMichaelDixon ExpertRev AnticancerTher 2 3 267 275 2002 40 第三代芳香化酶抑制剂的药效比较 41 孕酮类药物 42 机理 通过负反馈抑制垂体前叶分泌催乳素 促黄体生成素 LH 促肾上腺皮质激素 ACTH 大剂量对敏感细胞直接有细胞毒作用 使细胞内的雌激素受体不能更新 使ER在细胞核内蓄积 从而对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用 以发挥抗癌作用 对ER PR阳性者的有效率为50 左右 对ER阴性也有20 30 的有效率 而且对TAM无效或TAM治疗失败者也有一定疗效 43 临床应用 主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗 对皮肤及软组织转移者疗效较好 对骨和内脏转移者疗效稍差 同时具有改善食欲 保护骨髓的作用 与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应 副作用 食欲增强引起肥胖 乳房疼痛 性器官出血等 常用的药物 甲孕酮 甲地孕酮作为抗肿瘤激素时 两者机理相似 44 不良反应及禁忌症 副作用 乳房胀痛 溢乳 阴道出血 月经改变 闭经 水肿 宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等禁忌症血栓性静脉炎 血栓性疾病严重肝功能不全流产原因不明子宫出血对醋酸甲羟孕酮过敏有可能出现高血钙症 45 雌激素 生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长 而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖 而对绝经后5年以上效果较好 常用于治疗绝经后5年以上患者 ER OR达55 60 临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚 5mg 每日3次 目前极少应用 46 雄激素 雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素 从而抑制FSH及LH 使乳腺组织萎缩 雄激素注入体内后转化成雌激素 进一步与雌激素受体结合 从而减少雌激素对乳腺的刺激 药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成 从而抑制DNA的合成对绝经后妇女比绝经前者好 对晚期乳腺癌有一定的疗效 治疗骨转移较软组织转移效果好 47 常用雄激素 丙酸睾丸酮 50 100mg肌肉注射 每周2 3次 总量一般小于6g 二甲睾酮 5mg 每日4次 48 内分泌治疗药物小结 月经状况治疗药物绝经前醋酸戈舍瑞林 Goserelinacetate zoladex 醋酸亮丙瑞林 Leuprolideacetate 绝经后氨鲁米特 瑞宁得 Anastrozole Arimidex 来曲唑 Letrozole 依西美坦 Exemeestane 各种年龄他莫昔芬 孕激素 49 内分泌治疗的临床应用 晚期转移性乳腺癌的治疗术后辅助治疗新辅助治疗 50 晚期乳癌的内分泌治疗 51 首次复发部位 部位百分比中位生存期骨30 2年肺20 1 5 2年胸膜10 约1年肝10 6个月局部5 30 2年脑少见3 4个月 术后5年内约30 的病人肿瘤复发和转移 52 晚期乳腺癌内分泌治疗适应证 患者年龄 35岁无病生存期 DFS 2年骨和软组织转移 无症状的内脏转移ER和 或PR阳性 53 依西美坦与非甾体类芳香化酶