高血压防治.doc

高血压防治的研究进展近20年高血压的预防、检测与治疗有巨大进展，高血压治疗药物达10类100余种，但高血压仍是全球公共卫生最严峻的挑战。美国高血压在5千万以上，中国达2亿，全球达10亿，而高血压的知晓率、治疗率与控制率仍低或极低，仅约8%55%，单纯收缩期高血压(ISH)控制更差。为了更好防治高血压，高血压治疗重心应当前移，不仅治疗高血压的后果(靶器官损害，伴复发事件与死亡)，更应预防高血压的发生，防止疾病的演变，关注更年轻人群，面向社区。本文介绍近年高血压某些进展及国内外关注的问题。1 总心血管危险及其评估由于心脑血管病属多因疾病，血压“正常”与否不单取决于血压水平，“高血压”最好不用于血压分类，但为便于实践仍一直沿用，但真正血压增高阈值，应基于个体总的心血管危险，因此评估高血压患者时，应同时评估有关心血管危险因素。我国2005高血压指南及2007欧洲高血压指南，均高度重视心血管危险的定量和整体评估。患者危险分层因素，包括了血压水平、危险因素、靶器官损害、糖尿病、代谢综合征和已有的心血管或肾脏病。值得注意的是：危险因素血脂异常中，欧洲指南现在增加了高甘油三酯，糖耐受异常，空腹血糖5.66.9，去除了C_反应蛋白；亚临床器官损害中增加了颈动脉波速率(PWV12m/s)，踝臂血压指数(ABI0.9)，小球滤过率降低(GFR60ml/min/1.73m2)，或肌酐清除率(160mmHg伴DBP70mmHg；3)糖尿病；4)代谢综合征；5)3个危险因素；6)确诊心血管或肾脏疾病；7)具以下1个或多个亚临床器官损害：LVH(EKG尤其伴劳损者或超声心动图尤其伴向心肥厚者)；颈动脉增厚或斑块；动脉僵硬增加；小球滤过率或肌酐清除降低；微白蛋白尿或蛋白尿。2 非药物治疗的临床价值近年有大量研究证实改良生活方式/行为，主要包括合理膳食，增加运动，减轻体重，戒烟限酒等。可有效降压，虽然幅度较小，仍可显著减少心血管事件与中风，在高血压防治中具有不可替代的作用。膳食改良：美国心脏协会2006年曾对膳食因素发表专题报告，指出膳食是决定血压稳定性的重要因素，若在广泛人群实施可降压及减少相关并发症，人群血压(SBP)若降3mmHg，将减少中风8%，减冠心病死亡5%，改良膳食是治疗高血压的基础和初始治疗。重点是减少盐摄入量，DASH_钠试验等证实限钠可减少高血压危险20%，增加药物降压效果，促进血压控制，钝化SBP随年龄增加，减少动脉粥样硬化及心衰危险。人群对限钠反应是异质的，在黑人、中老年、高血压、糖尿病、肾脏病等人群效果更好。但每日需要摄入一定量的盐，2004年曾设定钠1.5g/日，故AHA(2006)及JNC 7，WHO，与我国指南推荐的上限均为2.32.4g/d相当食盐6g。近30年日本人群平均血压明显降低，主要归功于盐摄入减少。高钾摄入也有助于降压，钾由食物补充，比服钾剂更好，估计4.7g/日，在肾功正常者基本安全。美国推荐DASH饮食，主要包括：高摄入水果、蔬菜、纤维、低脂奶品、精瘦肉、钙、镁、钾、低摄入饱和脂肪、胆固醇及盐。但补充钙、镁降压尚无定论，2008年Bolland报告绝经后老年妇女(1471例，平均74岁)每日补钙1克后5年，心肌梗死相对危险高2.21(P=047)，有学者主张补0.5克/日，可能风险更小。进食大量蔬菜与非素食者比较血压较低，并可能降心血管事件，过去归功于高的抗氧化维生素，但临床试验不支持，Webb等(2008)研究可能与绿色蔬菜含有丰富无机硝酸盐，增加循环中NO供体有关。增加运动：对血压有良好影响，运动后降压主要由于植物神经活性降低，胰岛素抵抗减轻，血管内皮功能改善，外周循环阻力减少，运动还可影响其他危险因素，如减少体内脂肪、减重，增加HDL，降甘油三酯，降血糖，改善整体心血管危险。运动一般轻中度即可，适当散步也有效，持续30分钟以上(全天多次累积同样有效)，每周35天，每天运动更好。但某些患者不宜运动，如：不稳定心绞痛，症状性低血压，主动脉狭窄，心衰、新近有血栓性栓塞，度AVB(无起搏器)，活动性心肌炎或心包炎等。减轻体重：常作为超重与肥胖有关的高血压最重要措施。但减重的实施也不简单，其效果并不一致。经饮食或行为干预减重后，重新超重比例极高，而减重方法、目标与效果也尚无定论。肥胖性高血压为多因疾病，脂肪组织直接涉及高血压的形成因素，包括RAAS系统、交感系统活化，胰岛素抵抗，高瘦素血症，凝血因子改变，炎症、内皮功能障碍等。肥胖还可增加肾脏钠的重吸收，扩张容量，并常伴有血管功能异常。有多种方法可用于减重，包括改良生活方式、手术干预，抗肥胖药物，高血压者长期减重，每减10公斤可降SBP 6.0mmHg，减重5%伴AG降27%、肾素降43%、醛固酮降31%、ACE降12%。肥胖高血压对治疗反应差，常需多重药物，ACEI或ARB获益更大。3 对药物治疗的再认识近年来基于新的临床试验，进一步证实降压可减少心血管事件，降低脑血管事件(中风、TIAS与认知障碍)，提供肾脏保护，延缓或减轻肾功恶化(防止或延缓蛋白尿、终末期肾病、慢性肾功不全)。在治疗方面几个指南对降压治疗均有更积极趋势，即：更早开始治疗，靶目标更低，更强效药物和更快达标。一些指南作了相应的改变，取得了一些新的共识，但也存在新的争论。3.1 近年对药物治疗的某些共识：目前常用的几类药物对一般患者均可选用或者联合应用作初始治疗或某些联合对某些人群在同等降压幅度时，可能效果更好。为有效防止靶器官损害，稳定控制24小时血压，最好使用长效药物。为严格控制血压，避免单药大剂量的不良反应，合理采用联合用药，或固定复方制剂是重要策略。药物宜从小剂量开始，以获得最佳有效剂量。3.2 对阻滞剂(_B)的认识：近年发布的某些临床试验如ASCOT、LIFE及Lindholm等的汇总分析，阻滞剂(阿替洛尔)，效果某些方面不如对照组，2006.6英国临床优化研究所(NICE)及英国高血压学会(BHS)发布的新版指南提出B阻滞剂(_B)不再是降压一线药物，引起全球学者与一线医师的关注。为合理评价_B对高血压的应用价值，我国专家多次举行专题讨论，主要共识如下：_B仍是临床治疗高血压有效、安全的药物，是临床常用降压药物之一，但除一些特殊人群(飞机驾驶员)，一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药；目前使用阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。阻滞剂对合并以下情况的患者应当首选：高血压伴快速性的心律失常(如窦性心动过速、心房颤动)、冠心病(稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后)、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者。用药时尽量选用无内在拟交感活性，对1选择性较高，或兼有受体阻断作用的_B；_B与其他药物联用有重要意义，如_B与长效CCB或阻滞剂联合。_B与ACEI/ARB联合则是目前推荐用于高血压合并冠心病或心衰的标准治疗，但在无心衰或心肌梗死的高血压患者应避免大剂量_B与噻嗪类单独联合；对合并糖、脂代谢紊乱而无心衰、心肌梗死的老年高血压患者不推荐_B作为初始用药。近日国外有个别研究提示阻滞剂减慢心率在某些患者可能不利，尚待进一步观察。最近我国一些专家编写了“阻滞剂在心血管疾病的正确应用”将可协助一线医师更好用药。3.3 钙拮抗剂(CCB)的应用：CCB自70年代问世，80年代广泛应用于高血压及心血管病，90年代的“心痛定”风波，促使更广泛深入的对CCB进行评估，并与多种药物进行了比较，尤其某些长效CCB，均一致证实能有效减少心脏血管事件，如ALLHAT、VALUE、ASCOT等。2007欧洲高血压指南中CCB是唯一可以与其它四大类药物联合使用的降压药物，且无绝对禁忌症，但不同CCB之间，可能存在明显的异质性。脑卒中为高血压最直接及最常见并发病，尤其中国及东亚人群，对脑卒中的预防汇总分析显示，氨氯地平比利尿剂/_B强14%，比ACEI强18%，比ARB强16%。对冠心病事件预防作用与利尿剂/_B、ACEI相似，较ARB强17%。CCB(氨氯地平)对肾脏有保护作用，明显延缓肾功能减退，并可显著降低高血压合并冠状动脉粥样斑块。欧洲2007年指南提出CCB对ISH、老年高血压、LVH、心绞痛、颈动脉粥样斑块，外周动脉疾病、代谢综合征、妊娠及黑人高血压可优先选择。最近两岸三地一些专家在有关共识中(CLASSIC)对氨氯地平作出很高评价。3.4 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体阻断剂(ARB)：近10余年有大量研究证明ACEI对心血管病的重要作用，被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的预防，在高血压领域STOP_2、CAPPP、ALLHAT、ANBP_2、PROGRESS、HOPE、BPLT汇总分析，及最近发布的ONTARGET研究均证明ACEI可以明显降低脑卒中、冠心病事件、心衰、心血管死亡及总死亡。ASCOT、ACCOMPLISH研究证明ACEI与长效CCB联合用可更好降低总死亡、心血管死亡、中风、新发糖尿病及中心动脉压。我国指南、JNC 7及欧洲指南推荐用于心力衰竭、心梗后左心功能不全、非糖尿病肾病、1型糖尿病和肾病蛋白尿、高危冠心病，干预脑卒中再发。2007年公布的ADVANCE临床试验降压部分结果(共11 140例糖尿病患者，包括中国患者)，随访4.3年，采用培多普利及引哒帕按，结果较安慰剂组血压平均降5.6/2.2mmHg，复合终点及心血管死亡降低，进一步证实有效控制血压可降低大血管与微血管终点事件。ARB阻断RAS系统的AT1受体降低外周血管阻力，抑制交感活化，增加水钠排泄，降压平稳而持久，LIFE及SCOPE研究证明ARB可明显降低非致命脑卒中危险，对2型糖尿病及肾病有益，新发糖尿病更少，并延缓糖尿病肾病进展，对左室肥厚作用与ACEI相似，能改善胰岛素抵抗，药物不良反应少，因而患者有较好依从性，有利提高控制率。我国与国际指南推荐用于2型糖尿病、蛋白尿、左室肥厚、ISH、合并代谢综合征患者及ACEI咳嗽与不耐受患者。2008年3月正式公布的ONTARGET试验结果，该试验包括40个国家的733个中心，年龄大于55岁，有冠心病或糖尿病、脑血管病的高危患者25620例，这是第一个也是最大的探讨ACEI(雷米普利)与ARB(替米沙坦)单独及合并使用的随机临床试验，平均观察56个月，结果证明在一级终点上替米沙坦不劣于雷米普利。在联合用药组血压较雷米普利组低23mmHg，但患者并未显示更多获益，且联合用药组低血压、晕厥、肾功不全和高钾发生危险增多，这一结果与过去二药联用的4项研究结果相似，研究证明替米沙坦与雷米普利有类似的效果，咳嗽与血管神经水肿较少，而低血压稍多，联合用药不优于单用且副作用更多，因而，除某些特殊情况一般患者不支持二者联用，需要时ARB(替米沙坦)可代替ACEI使用。本研究有中国33个中心参加，同时，有520/5925例参加TRANCEND研究，因而对我国也具有重要指导意义。但TRANCEND研究未发现替米沙坦的确切优势，原因尚不清楚。4 新的治疗研究4.1 新药：4.1.1 抗醛固酮药物：醛固酮独立于AG参与高血压、心血管病及肾脏疾病的病理过程，抗醛固酮药物证明有助于降压及减少不同心血管与肾脏终点事件。老的抗醛固酮药物如螺内醋，由于其副作用影响其应用，新的药物如伊普利酮，可较好耐受，但其高血钾危险值得关注，尤其在老年、糖尿病、心衰与慢性肾病患者，ACEI/ARB的同时应用也可增加其危险，价格较贵是其限制之一。4.1.2 肾素抑制剂：肾素抑制剂代表新的一类药物，是近10年来的一次突破，它阻断肾素对血管紧张素转化为AG的作用，已问世的药物Aliskiren当与ARB同用时可消除ARB诱导的血浆肾素活性增加，单独或与ACEI./ARB同时口服，有效而耐受良好，2007在ACC年会报告ALISKIREN的临床试验，受到广泛重视与欢迎，为今后高血压防治提供新的有效安全手段，该药己在我国进行第4期临床观察。4.1.3 内皮素受体拮抗剂：内皮素受体(A或A/B)抑制剂已有多种药物如：Bosantan、Darusentan、Siaxsentan及Tezosentan为新一类降压药，研究发现可能对肺动脉高压更有益。4.1.4 双肽酶抑制剂：能抑制ACE及中性内肽酶，降低血压，如Omapatrilat，但临床地位尚不清楚。4.2 高血压的基因治疗：由于药物不能长时间作用及其副作用影响患者依从性，因而需要新的可更长期而无害的治疗高血压，基因治疗是理论上可长时期降压的方法，但目前还存在许多障碍，包括确认靶基因，理想的基因载体，准确运送基因至需要的部位(靶目标)，转移充足的基因至靶细胞，以及迅速评估基因表达。一些动物试验给基因治疗的可能性显示了希望，但距离临床应用还有一段漫长的路程。4.3 高血压的免疫治疗：近年高血压免疫治疗有一些进展，采用AG类似物进行免疫接种后，可阻断外源AG的作用。在一小样本研究中对ACEI/ARB有效的高血压患者，给予抗AG的疫苗34剂注射后(PMD