耐药结核病诊治与管理.ppt

耐药结核病诊治与管理 湖南省胸科 结核病 医院杨坤云2015 4 内容 概述相关概念耐药结核病的诊断耐药结核病的治疗耐药结核病人的管理 一 概述 什么是结核病 耐多药结核病 蓄势待发的流行病 不受边界限制的致命性传染病 全球大约85 的MDR TB患者分布在27个国家 全球MDR TB高负担国家 全球大约85 的MDR TB患者分布在27个国家 WHO IUATLD最新监测估计 在新病人中 10 2 对一种抗结核耐药 MDR TB耐药率1 1 复治病人中18 4 对一种抗结核耐药 MDR TB耐药率7 0 估计全球每年新出现50多万MDR TB病人 中国疫情 2007年全国耐药基线调查结果 我国新涂阳病人中耐多药率为5 71 广泛耐多药率为0 47 复治涂阳病人中耐多药率为25 64 广泛耐多药率为2 06 总耐多药率为8 32 广泛耐多药率为0 68 国家级耐药监测中总的耐药率 MDR TB中的耐药状况 在新病例的MDR TB病例中 SM耐药率为78 EMB耐药率为54 OFX耐药率为27 Km耐药率为10 在复治病例的MDR TB病例中 SM耐药率为69 EMB耐药率为57 OFX耐药率为28 Km耐药率为16 耐药性肺结核 耐药率总耐药率42 1 新患者42 7 复治患者38 5 耐多药率6 8 新患者5 4 复治患者15 4 广泛耐药率2 1 新患者1 2 复治患者7 7 2010年全国结核病流行病学抽样调查资料 我国目前估计有12万MDR TB病人 WHO估计我国MDR TB病人约占全球的1 4 WHO已将我国作为全球27个耐多药结核病高负担国家之一 耐多药结核病例中仍有四分之三的人没有得到诊断 WHO Globaltuberculosisreport2012 由于耐多药结核病难以治愈 其治疗费用大大增加 耐药结核病的治疗费用比一般结核病要高100 200倍 医疗负担十分沉重 同时患者流动求医的现象也比比皆是 增大耐药菌传播机会 加大传播范围 增强传播力度 导致耐药结核病波及人群更加广泛 其中青壮年占据较大比例 耐药结核病长久得不到治愈直接影响我国社会的稳定和经济的持续发展 生产受损 家庭生活受到威胁 二 耐药结核病相关概念 单耐药 DR TB 结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药 多耐药 PDR TB 结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对不同时包括异烟肼 利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药 耐多药 MDR TB 结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼 利福平这两种主要一线抗结核药物同时产生了耐药 严重耐多药 XDR TB 结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼 利福平耐药外 还对任何一种氟喹诺酮类抗生素产生耐药 以及三种二线抗结核注射药物中的至少一种耐药 耐利福平结核病 RR TB 结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对利福平耐药 提示 TB 轻 重 无论耐药或不耐药 当有气短 呼吸困难 喘息症状时或呼吸面积减少 病变广泛 肺不张 胸膜腔疾病 或支气管痉挛所导致的症状 体征不会因结核病的治疗而缓解呼吸系统疾病症状体征大同小异 无特异性 耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别 及时鉴别出耐药非常重要 最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定 筛查对象 耐多药肺结核的筛查对象主要包括以下5类高危人群 1 慢性排菌患者 复治失败患者 2 密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者 3 初治失败患者 4 复发与返回的患者 5 治疗3月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者 具备最高耐药概率人群 类治疗方案失败的患者和慢性结核病患者这些病人通常具有两次以上失败的经历 具有最高的耐多药结核病发病率 经常超过80 方案不合理 接受 类方案治疗时实际单一用药 初始MDR TB 密切接触者 医院 诊所 实验室卫生工作人员 耐药结核病高流行区的居民 新患者中耐药比例非常高 频繁出入于收容所的人员 监狱羁押犯 均具有较高的耐药风险 耐药结核病的诊断步骤和方法 耐药结核病是实验室诊断 DR TB PDR TB MDR TB XDR TB RR TB实际上都是实验室细菌学的定义 临床医师在什么环节考虑到患者产生了耐药 通过了解患者的既往病史 治疗史与当前的临床表现 关联性 考虑其有否耐药可能性 耐药结核病早期诊断的重要性 减少在人群中的传播 MDR TB依靠细菌学检查获得结果 临床医师应警惕或及时发现MDR TB患者 特别对风险群体 HIV AIDS 矽肺 糖尿病 免疫功能低下疾病 MDR TB密切接触者 耐药结核病的诊断步骤 MDR结核病可疑者 根据经验初 步判定 确定结核病 SC 菌种鉴定 药敏结果诊断耐药结核病 培养 药敏试验的方法 抗酸菌涂片 结核分枝杆菌培养 固体培养基 液体培养基 菌种鉴定 药敏试验 药物敏感试验 改良罗氏 含抗结核药 物培基分离培养基 结核分枝杆菌 比例法 绝对浓度法 获得药敏结果 敏感 耐药 分枝杆菌分离培养1 固体培养法全球应用最广泛的结核菌培养技术是基于罗氏培养基的固体培养2 液体培养法 通常也称为 快培 常用的液体培养技术多基于Middlebrook培养基 细菌学诊断方法 固体培养法 改良罗氏培养基 生长缓慢 在一般培养基上分裂一代需要18 20小时 根据接种菌量的多少 一般2 8周肉眼可见菌落生长 结核分枝杆菌生长缓慢是一系列的遗传基因决定 具有疏水性外层使营养物质不易吸收是生长缓慢的原因之一 优点 快速7 14天培养阳性 药敏只需5 7天培养阳性率高于L J法注 阴性结果42天报告 缺点 污染率略高于L J法 产品依赖进口 价格较贵 BDBACTECMGIT960 药敏试验的方法 基于表型 绝对浓度法比例法液体培养法 基于固体培养基 时间 4周 基于液体培养基 时间 1周 INH RFP SM EMB PZA 多种药物 实时荧光定量PCR XpertMTB RIF 线性探针杂交法 LiPA 基因芯片 GeneChip 分子生物学方法 Gene Xpert 美国Cepheid公司XpertMTB RIF检测试剂盒 采用GeneXpert检测系统能直接从病人新鲜痰液里同时检测MTB及对RIF的药物敏感性 一种巢式实时荧光定量PCR体外诊断技术 针对rpoB基因81bp利福平耐药RRDR区间设计引物 探针 检测其是否发生突变 进而用于诊断患者是否结核以及是否对利福平耐药 rpoB序列存在突变 快速 准确 检测时间为2h 不需要手动操作 敏感性和特异性都高于现有的检测方法 Xpert检测法 Xpert技术是集痰标本处理 DNA提取 核酸扩增 Mtb特异核酸检测 利福平耐药基因rpoB突变检测于一体的结核病和耐药结核病2010年12月 WHO批准了Xpert的应用 该技术也被WHO誉为结核病诊断中革命性的突破 分子线性探针测定法 2008年 分子线性探针测定法 LPA 已得到了WHO的认可与推荐 该方法用于诊断RFP耐药具有极高的精确度 而对于诊断INH耐药特异度也很好 但敏感度稍差 该方法优点为 其诊断MDR TB仅需24 48h 且可直接检测涂片阳性痰标本 方法较为简单 基因芯片法 基因芯片法可快速检测结核临床分离株RFP和INH的耐药性以及多种分枝杆菌的菌种鉴定 但其特异度较低 耐药结核病的治疗 化学治疗仍是控制耐药结核病的主要手段 耐药成因 人为因素是耐药结核病流行的主要原因 67 不规则 18 不合理 既往用药史 药敏试验 交叉耐药性 依从性与耐受性 选择用药要素 选择用药时需关注的几大要素 抗结核药物分组 一线口服抗结核药物 HRZE 注射用抗结核药物 SMKMAMKCM 氟喹诺酮类药物 OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星 二线口服抗结核药物 疗效不确切的抗结核药物 PAS对氨水杨酸钠CS环丝氨酸Eto乙硫异烟胺 Pto丙硫异烟胺 未被推荐为常规用药 氨苄青霉素 克拉维酸 氨苯吩嗪 克拉霉素 利奈唑胺 亚胺培南 大剂量异烟肼 单耐药 多耐药和耐多药结核病化疗方案汇总表 注 组成耐药结核病有效化疗方案有困难时 可考虑应用Pa加入组成方案 组成有效方案有困难而对R低浓度耐药时可考虑Rft Rfb 加入方案 方案设计原则 建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验结果至少四种或以上有效药物 注意交叉耐药 同类药物中选用效力较高药物 排除不安全药物每日用药根据体重计算药量注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少18个月治疗全程应用PZA全程使用DOTs 并监测及积极处理不良反应 MDR TB时可选择的第一组药物 Z E 吡嗪酰胺 Pyrazinamide PZA 特点 酸性环境中对TBB有杀灭作用 MDR经常伴感染 与其它抗结核药无交叉耐药 主要经尿液排出 能抑制肾小管对尿酸的排泄 从而引起高尿酸血症 促进痛风发作 引起关节疼痛 吡嗪酰胺 Pyrazinamide PZA 应用 MDR TB 可全疗程使用 药敏 用药历史 需要注意及时发现和处理长期应用中的不良反应 乙胺丁醇 Ethambutol EMB 特点 抑菌药 对静止期细菌几乎无影响 耐药发生的速度非常缓慢 体外试验显示与阿莫西林 克拉维酸协同 即使E耐药 与H R Z S联合可延缓耐药的发生 与其它抗结核药无交叉耐药 穿透细胞膜 促进主要药物穿透 乙胺丁醇 Ethambutol EMB 应用 MDR TB可全疗程使用 药敏 用药历史 可用于XDR TB 与AMC Clv协同 眼底动脉硬化或视网膜病变者 禁用EMB 尿常规或肾功能检查异常者应避免使用EMB 儿童不适宜使用 必须应用须十分慎重 大剂量异烟肼 当异烟肼出现低度耐药时 可用大剂量异烟肼替代应用 异烟肼高度耐药时不可应用大剂量异烟肼16 20mg kg d MDR TB时可选择的第三组药物 氟喹诺酮类药 特点 通过阻止DNA的复制 转录而杀菌 FQ与其他抗结核药无交叉耐药性 Ofx Lfx Mfx对TBB的杀菌活性依次增强 适用于各类型TB 复治 耐药及NTB病 的治疗 需与其他抗结核药物联用 产生相加效应 18岁以下不适宜应用 氟喹诺酮类药 应用 妊娠 哺乳 儿童 慎用该类药物 适用于老年人患者 Mfx被认为对肾功能的损害较小 因此 肾功能不全者可以选用 是肝功能异常者的优先选择 有精神病史者 癫痫病史者禁用该药 MDR TB时可选择的第四组药物 环丝胺酸 抑菌药 阻碍细胞壁合成 分布广 脑脊液中浓度与血浓度近似 经肾排出 当肾功能减退时 可产生蓄积而中毒 用于复治 耐药 MDR TB XDR TB治疗 与其他抗结核药物配伍 可延缓其耐药性的产生 与H或Pto联合应用时 加重CNS毒性作用 如嗜睡 旋晕 步态不稳 每日500mg 环丝胺酸 应用 妊娠 哺乳 儿童 不宜使用该类药物 有精神病史者 癫痫病史者禁用该药 丙硫异烟胺 Pto通过阻碍细胞壁的合成而抑菌 服后迅速吸收 分布广 可透过血脑屏障 经肾排出体外 治疗各类型的结核病 适用于复治 耐药结核病或用于不能耐受其他药物初治TB及NTB病的治疗 不适宜间歇疗法 每日用量 600mg因胃肠反应不能耐受者 可采用逐步递增用量 定期检测肝功能 丙硫异烟胺 应用 慎用于慢性肝病 禁用于精神障碍 妊娠者和12岁以下儿童 乙硫异烟胺会加剧孕妇恶心呕吐 动物试验结果显示可能有致畸作用故避免使用 哺乳期避免选择 影响婴儿健康 生长发育 儿童MDR TB可以选用 对氨基水杨酸钠 PAS通过干扰TBB的代谢 影响蛋白质合成 对TBB有抑菌作用 口服极易吸收 分布全身经肾脏排出 与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用 适用于复治 耐药结核病 肝 肾功能减退者慎用 发生过敏反应 需立即停药并进行抗过敏治疗 不适宜采用间歇疗法 定期做肝 肾功能 血常规 电解质检查 MDR TB时可选择的第五组药物 氯苯酚嗪 具有抗炎 具有抗TB活性 与TBB的DNA结合抑制其复制和生长 半衰期约70天 对TBB的MIC mg L 0 06 2 0 细胞内杀菌 与B E CLr 与AK协同 不良反应 皮肤红染 胃肠道不适 严重者恶心 呕吐 腹泻 对耐药结核病可能有效 克拉霉素 特点 影响mRNA干扰蛋白质合成 有良好的药代动力学特征 达峰时间2 3小时 表观分布容积226L 口服250mg 256L 口服500mg 不能透过血脑屏障 肾脏排泄 对TBB的MIC为1 3 10mg L 与E B AK有协同作用 联合应用获较好疗效 毒性低主要表现肝毒性 应用 适宜妊娠 糖尿病 肾功能异常者选择用药 利奈唑胺 Linezolid 噁唑烷酮类抗生素 阻碍核糖体核糖核酸合成 以及70S亚单位的合成杀菌 服药后广泛分布 胸膜 脑膜 经肾排出 不良反应 消化道 骨髓抑制 肝损害 视力障碍 较少见 末梢N炎 头痛 感觉缺失 继发真菌感染 600mg 日 4周 药物的选择 组 实验室药敏显示敏感就可以选择 H低耐时 可用大剂量H 作用有限 组 首选KM AK 其一耐药 CPM 组 药效MOFX GTFX LVFX OFLX 组 考虑成本首选Pto 否则选P 需加用2药选CS Pto CS P或3药Cs Pto P 组 1 4不能组成方案时选择应用 以选择2种药物为宜 治疗原则和治疗方案 WHO在MDR TB化疗方案的制订上推荐了3种基本治疗策略 化疗方案制订的基本策略 MDR TB标准化治疗方案 6Zkm Am Cm Lfx Mfx Cs PAS Pto 18ZLfx Mfx Cs PAS Pto治疗时间 24月 XDR TB标准化治疗方案 12CmMfxPASCsClrAmx Clv 18 24MfxPASCsClrAmx ClvMfx Cm 是方案的主要用药 保障Mfx全疗程应用 以及Cm12个月的注射时间 治疗时间 30 36月 用药量和用药方法 Lfx和注射剂1次 每日 PZA Pto3次 日 Pto应从小剂量 每日250mg 开始 3 5天后逐渐加大至足量 750mg 日 有精神病史或癫痫史的患者 禁用Cs治疗 可直接采用PAS组成治疗方案无法组成有效方案时 可根据地市级专家小组讨论结果 采用第五组药品中CLr或AMX CLV 个体化治疗 药物替代原则和方法 原则 不良反应经处理不能缓解或出现新的药物耐药 需更换标准方案 药物的替代需经地市专家小组讨论确定 方法 Z及PTO均无法使用 可用E替代 Cs无法使用时 用PAS替代 Km Am需替代时 使用Cm Lfx需替代时 使用Mfx 耐药结核病人的管理 耐药结核病病人的全程管理是能否达到一个好的治疗效果的关键所在 也是我们结核病控制工作面临的最大难题之一 因为耐多药结核病治疗疗程长达24个月 患者因身体状况差 经济状况差 药物不良反应大 路费贵以及社会歧视等 患者很难完成所必须的治疗疗程 其中6个月的注射期 肌肉注射或静脉注射 是患者比较难以坚持的治疗方法 目前又没有更好的方法替代 目前患者管理是由全省结核病防治网络 省 市 县 乡和村 共同执行 各级有相应的职责和任务 县 乡级主要负责患者追踪 督导患者及时复诊 村级为指定的治疗点 DOT点 为患者行长达22 23个月的后续诊疗和服药管理 住院期间的管理 明确诊断的耐多药物肺结核病人由定点医院负责收治 治疗方案由专家小组制定 主管医师或护士每日督导患者服药 按治疗检测要求对患者进行痰涂片 痰培养肝功能 肾功能 血常规等检查 检测药物不良反应的发生情况 做到早期发现 及时处理 密切注意患者的心理健康状态 对患者进行关于耐多药肺结核相关知识的健康教育 健康教育 入院时护士对新入院的患者进行肺结核疾病基本知识的宣传教育 住院后主管医师和责任护士再次进行耐多药肺结核病基本知识的宣传教育 住院期间参加一次集体的心理支持会 心理支持会议要点 语言要通俗易通 要采取互动的形式 让患者提一些问题 让一些来复查的治疗效果较好的耐多药患者谈治疗