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系统性红斑狼疮 汕头大学医学院龚瑶 不是传染病 不是肿瘤有遗传倾向性具有多种自身抗体 多脏器受累 病程迁延反复 系统性红斑狼疮SystemicLupusErythematosusSLE 系统性红斑狼疮 多种自身抗体存在 多系统损害 一 概述 多系统损害的慢性自身免疫性疾病血清存在以抗核抗体 ANA 为代表的多种自身抗体以病情缓解和急性发作交替为特点育龄女性多见 男 女 1 7 9患病率 100 10万 黑人 40 10万 北欧 30 13 70 41 10万 我国 SLE性别年龄分布图 一 概述 SLE的病因迄今未明 发病机制复杂 其病理改变几乎可发生于人体任何系统 器官 组织或细胞 每一具体患者由于遗传因素 诱发因素 起病缓慢 病程长短 治疗经过不同表现各异 一 概述 二 病因 遗传环境因素雌激素 1 遗传 流行病学 第1代亲属患病率是普通人群的8倍 同卵双生子为异卵双生子的5 10倍易感基因 是一种多基因疾病 HLA III类的C2或C4缺损 HLA II类的DR2 DR3频率异常推测多个基因在某种条件 环境 下相互作用改变了正常免疫耐受性而致病 二 病因 2 环境因素 阳光紫外线照射 皮肤上皮细胞凋亡 新抗原暴露 自身抗原药物 化学试剂 微生物病原体等也可诱发疾病 二 病因 3 雌激素 女性发病明显高于男性 更年期前阶段9 1 儿童及老人为3 1 不论男女 体内雌二醇的代谢产物16 羟雌酮显著 女性避孕药可诱发狼疮样综合征 二 病因 三 发病机制免疫复合物沉积 外来抗原 B细胞活化 B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合 将抗原递呈给T细胞 T细胞活化刺激下 B细胞产生大量的自身抗体 造成组织损伤 三 发病机制 1 致病性自身抗体 IgG型为主 与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体血小板减少抗红细胞抗体红细胞破坏 溶贫抗SSA抗体 Ro 新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体抗磷脂抗体综合征抗核糖体抗体神经精神狼疮 三 发病机制 2 致病性免疫复合物 清除IC的机制异常 IC形成过多 抗体量多 IC不能被吞噬或排出 增高的原因有 三 发病机制 3 T细胞和NK细胞功能失调 CD8 T细胞和NK细胞功能失调 不能抑制CD4 T细胞 B细胞持续活化产生自身抗体 T细胞的功能异常以致新抗原不断出现 使自身免疫持续存在 三 发病机制 四 病理改变 炎症反应和血管异常 免疫复合物的沉积 抗体的直接侵袭 血管壁的炎症和坏死继发血栓 局部组织缺血和功能障碍 受损器官的特征性改变 苏木紫小体 细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块洋葱皮样改变 小动脉周围有显著向心性纤维增生 明显表现于脾中央动脉 四 病理改变 消化系统 眼 抗磷脂综合征 血液系统 神经系统 肺脏 心血管 肌肉骨骼 皮肤粘膜 浆膜炎 肾脏 全身症状 干燥综合征 SLE 五 临床表现 SLE主要临床症状 Kelly 五 临床表现 发热 90 发热 多低 中度热 狼疮活动时热型不规则 急起高热或长期低热可为唯一首发症状畏寒 寒战少见 除了伴有感染时疲倦 乏力 体重下降 1 全身症状 五 临床表现 狼疮特异性皮疹急性皮疹 颊部红斑亚急性皮疹 亚急性皮肤型红斑狼疮慢性皮疹 盘状红斑 狼疮性脂膜炎 黏膜狼疮 肿胀性狼疮 冻疮样狼疮非特异性皮疹光敏感 脱发 甲周红斑 网状青斑 雷诺现象 2 皮肤与粘膜 五 临床表现 五 临床表现 蝶形红斑 面部及躯干皮疹 雷诺氏现象 指掌部红斑 盘状红斑 五 临床表现 50 以上急性发作期出现中小量胸腔积液 渗出液 中小量心包积液 3 浆膜炎 五 临床表现 关节痛 肌痛 股骨头坏死 肌肉关节 对称性多关节肿痛 非侵蚀性关节炎 肌痛和无力 5 10 出现肌炎 部分患者股骨头坏死 4 肌肉关节 五 临床表现 Jaccoud s关节病 五 临床表现 5 肾脏 表现为蛋白尿 血尿 管型尿 乃至肾功能衰竭 50 70 的SLE病程中会累及肾脏 肾活检几乎100 SLE均有肾脏病理学改变 LN对SLE预后影响甚大 肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一 五 临床表现 狼疮肾炎病理分型 1 2 3 1 I型正常或轻微病变型2 II型系膜病变型3 III型局灶增殖型 五 临床表现 狼疮肾炎病理分型 4 IV型弥漫增殖型5 V型膜性病变型6 VI型肾小球硬化型 4 5 6 五 临床表现 细胞增生 细胞浸润 纤维素样坏死 核破裂 细胞性新月体 透明血栓 白金耳 肾小管间质单核细胞浸润 肾组织活动性病变 活动性指标高者 肾损害进展较快 但积极治疗仍可以逆转 五 临床表现 肾小球硬化 纤维性新月体 间质纤维化 肾小管萎缩 肾组织慢性病变 慢性指标 药物治疗只能减缓而不能逆转 五 临床表现 约30 表现纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎 疣状心内膜炎 10 心肌损害 心衰等 少见心包填塞疣状心内膜炎 Libman Sack心内膜炎 SLE冠状动脉受累 6 心血管 五 临床表现 疣状心内膜炎 Libman sacksEndocarditis 五 临床表现 7 肺 35 胸腔积液 间质性病变 弥漫性肺泡出血 肺动脉高压 肺梗塞 肺萎缩综合征等肺实质浸润 放射学特征是阴影分布较广 易变肺脏间质性病变 肺间质磨玻璃样改变 肺间质纤维化其他 SLE合并弥漫性出血性肺泡炎死亡率极高 五 临床表现 肺部表现 五 临床表现 精神障碍 头痛 意识障碍 癫痫 偏瘫 呕吐 脑局部血管炎微血栓 心瓣膜赘生物小栓子 神经细胞自身抗体 抗磷脂抗体综合征 8 神经系统 神经精神狼疮 五 临床表现 神经精神狼疮 NP狼疮 中枢神经系统表现为无菌性脑膜炎 脑血管病变 脱髓鞘综合征 狼疮性头痛 运动障碍 脊髓病 癫痫及精神症状外周神经系统为格林巴利综合症 自主神经病 单神经病 重症肌无力 颅神经病变 多发性神经病变等 五 临床表现 9 消化系统 食欲不振 腹痛 呕吐 腹泻 腹水等 部分患者以此为首发症状 肝功异常 早期出现预后不良急腹症 胰腺炎 肠坏死 肠梗阻 常与SLE活动性相关 与肠壁和肠系膜的血管炎有关 五 临床表现 10 血液系统 贫血10 属于Coombs阳性的溶血性贫血白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少血小板减少无痛性淋巴结肿大脾大 五 临床表现 11 抗磷脂抗体综合征 血小板减少 动静脉血栓形成 习惯性自发性流产 APS 出现抗磷脂抗体者不一定是APS APS出现在SLE为继发性APS 五 临床表现 12 干燥综合征 SS 30 继发SS 唾液腺 泪腺功能不全13 眼底病变 视网膜血管炎 15 眼底出血 乳头水肿 视网膜渗出 视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血 五 临床表现 一般检查 自身抗体 补体 狼疮带试验 肾活检病理 影像学检查 血常规尿常规血沉 抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体 C3C4CH50 诊断治疗预后 MRICT 六 实验室和其他辅助检查 SLE50 代表SLE活动性 抗核抗体谱 抗核抗体 抗dsDNA抗体 抗ENA抗体 rRNP Sm RNP SSB SSA 系统性红斑狼疮的自身抗体 抗体敏感性 特异性 抗核抗体 ANA dsDNA抗体抗Sm抗体膜DNA抗体核小体抗体U1RNP抗体SS A抗体SS B抗体抗心磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体 809599949287 9470407530955050 99702578855025 351520 4025530 8058 六 辅助检查 常见结缔组织病的抗核抗体的阳性率 六 辅助检查 抗磷脂 Phospholipid 抗体包括 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物 抗 2GP1抗体 梅毒血清试验假阳性 抗组织细胞抗体抗红细胞抗体 Coombs试验 抗血小板抗体 抗神经元抗体其他 RF和抗中性粒细胞胞浆抗体 六 辅助检查 病理检查 狼疮带试验 真皮和表皮交界处免疫复合物沉积带 约50 阳性 提示SLE活动 肾脏活检对诊断 治疗和预后均有价值 六 辅助检查 影像学检查 有助于早期发现器官损害MRI CT 脑部梗死性或出血性病灶胸部高分辨CT 早期肺间质性病变超声心动图 心包积液 心肌 心瓣膜病变 肺动脉高压 六 辅助检查 七 诊断及鉴别诊断 诊断 1997年美国风湿病学院推荐的SLE分类标准 11项中 4项即可诊断 鉴别诊断 原发性肾脏疾病其他结缔组织病 类风湿关节炎 肌炎 皮肌炎 白塞病药物性狼疮 SLE的分类诊断标准 ACR 1997 1 颊部红斑2 盘状红斑3 光过敏4 口腔溃疡5 关节炎6 浆膜炎 胸膜炎或心包炎7 肾损害 尿蛋白0 5 24小时或3 或细胞管型8 神经系统异常 抽搐或精神病9 血液学异常 溶贫或白细胞 4000 mm3或淋巴细胞 1500或血小板 103 mm310 免疫学异常 dsDNA抗体 或抗心磷脂抗体 或Sm抗体 11 抗核抗体阳性 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断 七 诊断 1 肾活检证实为狼疮肾炎 并且ANA 或抗dsDNA 2 或满足4条标准 临床和免疫学标准至少各一条 SLICC对ACR分类标准的修订 2009 ACR2009 94 92 ACR1997 86 93 七 诊断 系统性红斑狼疮病程 早期或不符合标准的SLE病人 七 诊断 早期不典型SLE的表现举例 原因不明的反复发热2 反复发作的关节炎3 持续性和反复发作的胸膜炎 心包炎4 原因不明的肺炎5 不能用其他原因解释的皮疹 网状青斑 雷诺现象6 不明原因的蛋白尿7 血小板减少性紫癜或溶血性贫血8 不明原因的肝炎9 反复自然流产或深静脉血栓形成 七 诊断 狼疮的诊断思路 首选诊断是否为狼疮 其次判定疾病活动度 再判断疾病严重程度 有无合并症等 七 诊断 病情活动度指标 dsDNA抗体 补体CSF变化蛋白尿增多ESR CRP升高高球蛋白血症血小板计数增加 七 诊断 国际上几个SLE活动性判断标准 SLEDAI SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex SLAM SystemicLupusActivityMeasure OUT HenkJanOutscore LACC lupusactivitycriteriacount 其他 ECLAM EuropeanConsensusLupusActivityMeasure BILAG BritishIslesLupusAssessmentGroupindex LAI LupusActivityIndex SIS NationalInstitutesofHealthSLEIndexScore 病情活动性评估 七 诊断 SLE DAI 抽搐精神异常脑器质性症状视力下降颅神经受累脑血管意外血管炎 发热1分血小板减少白细胞减少 狼疮头痛关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿 新出皮疹脱发2分 8分 4分 总积分105分 10分以上疾病活动 20分以上明显活动 七 诊断 狼疮病情的判断 轻型 发热 皮疹 关节炎 雷氏现象 少量浆膜腔积液 无明显系统受累重型 具有上述症状 同时伴有一个或数个脏器受累 如狼疮肾炎 狼疮脑病 急性血管炎 间质性肺炎 溶血性贫血 血小板减少性紫癜 大量浆膜腔积液等 七 诊断 狼疮危象 指急性的危及生命的重症SLE 包括急进性狼疮性肾炎 严重的中枢神经系统损害 严重的溶血性贫血 血小板减少性紫癜 粒细胞缺乏症 严重心脏损害 严重狼疮性肺炎 严重狼疮性肝炎 严重的血管炎等 合并症 有动脉粥样硬化 感染 高血压 糖尿病等则往往使病情加重 七 诊断 八 治疗 SLE的难治性一 因为迄今为止尚无特异性诊断方法 免疫检测尚未统一二 SLE本身临床表现复杂 多变 缺乏统一的循证医学证实有效的治疗标准三 糖皮质激素的剂量 用法及免疫抑制剂的选择基本还是经验性的 治疗层次 基因 诱因 感染药物光照激素等 SLE症状 发热关节皮肤肾脏心血管等 祛除诱发因素加重因素 发病机制 致病基因位点 致病基因位点 感染药物光照激素等 纠正免疫异常 彻底治愈 发热关节皮肤肾脏心血管等 对症处理 八 治疗 合适的治疗建立在充分了解病情的基础上 活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效果及副作用的评价OncethediagnosisofSLEisestablished theseverityandactivityofthediseaseshouldbeassessedregularly Donatoetc Arthritis Rhmatology 2002 219 222 八 治疗 治疗原则 早期诊断 早期治疗 个体化治疗治疗原则 急性期积极用药诱导缓解 尽快控制病情活动 病情缓解后 调整用药 维持缓解 保护重要脏器功能并减少药物副作用重视伴发病的治疗 八 治疗 一般治疗 心理治疗 树立乐观情绪急性期卧床休息及早发现 治疗感染避免诱发SLE的药物避免强阳光暴晒 紫外线照射缓解期才可作防疫注射 八 治疗 对症治疗 发热及关节痛 非甾类抗炎药神经精神症状 降颅压 抗癫痫 抗抑郁等高血压 血脂异常 糖尿病 骨质疏松 给予相应治疗 八 治疗 药物治疗 糖皮质激素免疫抑制剂其他药物治疗合并抗磷脂抗体综合征的治疗 八 治疗 糖皮质激素 小剂量抗炎 大剂量免疫抑制强的松1mg kg d 持续6 8周 1 2周减10 维持量 10mg d冲击疗法 重要脏器急性进行性损伤时 肺泡出血 急性肾衰 严重溶贫等 甲泼尼龙500 1000mg d 3 5d 可1 2w重复 八 治疗 糖皮质激素副作用水钠储留 水肿 高血压肥胖 满月脸 水牛背 紫纹神经精神症状易感染消化系统溃疡高血糖激素性肌无力眼 青光眼 白内障骨质疏松 八 治疗 低盐 低糖 低脂饮食 合并使用H2受体阻滞剂 控制高血压和 或高血糖 尽早使用活性VitD衍化物 补钙 TB史合并预防性抗痨 定期痰 尿细菌和霉菌培养 肝功能损害 强的松 强的松龙 激素使用注意事项 八 治疗 免疫抑制剂 有利于更好控制SLE活动减少SLE的复发减少激素的用量 免疫抑制剂 环磷酰胺 硫唑嘌呤 环孢素 雷公藤总甙 麦考酚吗乙酯 羟氯喹 来氟米特 他克莫司 甲氨蝶呤 八 治疗 1 环磷酰胺 CTX 作用于S期的细胞周期特异性烷化剂 通过影响DNA合成发挥细胞毒作用 对体液免疫抑制作用强 尤其针对狼疮肾和血管炎患者静脉 0 4g w 或0 5 1 0g m2 3 4w 口服 1 2mg kg d 副作用 胃肠反应 肝损 脱发 骨髓抑制 性腺抑制 出血性膀胱炎 八 治疗 2 霉酚酸酯 MMF 为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂 可抑制嘌呤从头合成途径 从而抑制淋巴细胞活化 口服 1 5 2g d 副作用 胃肠道 骨髓抑制 感染 致畸 八 治疗 HCQ即可改善皮肤和关节病变 又对重症病例有效 对减低SLE患者心血管事件发生率有效 HCQ在SLE妊娠期间可以使用 且可以减少病情复发 羟氯喹是SLE的基础用药HCQisanessentialmedicationinSLE JC Piette DD Cruz369 9569 3 羟氯喹 HCQ 抗疟药可影响细胞受体的功能 阻断细胞内蛋白质的合成与加工 可能影响自身抗体的形成 减少淋巴细胞的增殖 干扰自然杀伤细胞的功能 口服 0 2g bid 副作用 眼底病变 胃肠反应 偶有肝损 八 治疗 4 甲氨蝶呤 MTX 为二氢叶酸还原酶拮抗剂 通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用 主要用于关节炎 肌炎 浆膜炎和皮肤损害为主的SLE 口服 10 15mg w 副作用 胃肠反应 口腔黏膜糜烂 肝功损害 骨髓抑制 偶肺纤维化 八 治疗 5 硫唑嘌呤 AZA 为嘌呤类似物 可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用 疗效不及环磷酰胺冲击疗法 对浆膜炎 血液系统 皮疹等较好 口服 1 2 5mg kg d 常用剂量50 100mg d 副作用 骨髓抑制 胃肠反应 肝功损害少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象 八 治疗 6 来氟米特 LEF 嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NF kB的激活 抑制抗体产生 抑制细胞黏附 调节Th1 Th2平衡口服 前三天50mg d 以后20 40mg d 一般20mg d 副作用 腹泻 肝功损害 皮疹 WBC下降 脱发 致畸 八 治疗 7 环孢素 CsA 可特异性抑制T淋巴细胞IL 2的产生 发挥选择性的细胞免疫抑制作用 是一种非细胞毒免疫抑制剂 对狼疮性肾炎 特别是V型LN 有效口服 环孢素剂量3 5mg kg d副作用 胃肠反应 多毛 肝肾损害 高血压 高尿酸血症 高血钾 八 治疗 8 他克莫司 FK506 作用机制与CsA相似但其抑制淋巴细胞活化作用较CsA强10 100 FK506可抑制IL 2 3 4 5 INF TNF 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转录 并可抑制IL 2 IL 7受体 FK506和CsA相比另一优势是肝脏毒性小 剂量3 6mg d副作用 高血压 胃肠反应 高尿酸血症 肝肾损害 高血钾 八 治疗 9 雷公藤总甙 用法 20mg tidp o 不良反应 性腺抑制肝损害胃肠道反应白细胞减少 八 治疗 生物制剂 随着免疫学和分子生物学的发展 许多针对SLE发病的不同免疫应答过程开发出许多新型生物制剂正在临床试用阶段 目前已有的靶向生物制剂主要针对B细胞的活化 抗dsDNA抗体的产生 T B细胞之间的相互作用 细胞因子的激活与调节和补体的激活和沉积 八 治疗 免疫球蛋白 IGIV 冲击治疗 用于危重LN 难治性LN LN并发血小板减少 LN并发妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者 体质极差并发严重感染者 IGIV 400mg kg 1 d 1 连用3 5天一疗程 八 治疗 轻型SLE的治疗 治疗目的 去除诱因 减轻症状 预防内脏损害 PMC方案 小剂量糖皮质激素MTX HCQ 治疗药物 八 治疗 重型SLE的治疗 诱导缓解巩固治疗 糖皮质激素免疫抑制剂 治疗目的 治疗分两个阶段 治疗药物 八 治疗 狼疮危象的治疗 一 甲基强的松龙 0 5 1 0加入5 GS250mlivgtt 1 2h 3d常见副作用 头痛 失眠 血压升高 高血糖等严重副作用 感染 出血 水钠潴留 诱发高血压危象 精神症状等 八 治疗 狼疮危象的治疗 二 静脉大剂量丙球 可明显提高治疗成功率1 对SLE具有免疫治疗作用 2 非特异性的抗感染作用用法 0 4 kg d 5d对症治疗 八 治疗 神经精神狼疮 弥漫性NP狼疮控制SLE的基础上予对症治疗 抗心磷脂抗体相关NP狼疮 应加用抗凝 抗血小板药物 有明显疾病活动证据的 大剂量MP冲击治疗 中枢狼疮在除外NS感染下 可试用DXM单用或加MTX鞘内注射 八 治疗 合并抗磷脂抗体综合征的治疗根据抗磷脂抗体滴度和临床情况 应用阿司匹林或华法林抗血小板抗凝治疗 对反复血栓者 可能需终身抗凝治疗 八 治疗 SLE与妊娠 病情缓解半年以上非缓解期患者应避孕CTX MTX 硫唑嘌呤需停用6个月以上方能妊娠有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者 妊娠时应服小剂量阿司匹林或低分子肝素 强的