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受体阻滞剂在冠心病中的应用要点 2 阻滞剂自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域 尤其心血管疾病的防治 在心力衰竭 高血压 冠心病 心律失常等疾病中发挥着极其重要的作用 已成为应用最广泛的心血管病药物之一 前言 ThePureStudy 2011Lancet纳入17个国家 高 中高 中低 低收入水平 15万人 我国由刘力生教授牵头 纳入4 6万人 结果显示 受体阻滞剂在高收入国家使用率最高 40 0 在低收入国家使用率最低 9 7 使用率与经济水平基本一致 我国使用率6 8 PURE研究 我国冠心病患者 受体阻滞剂的使用率不足10 远落后于欧美国家 YusufS etal Lancet 2011 378 1231 43 PURE ProspectiveUrbanRuralEpidemiological 前瞻性城市农村流行病学 研究 共纳入153996例年龄在35 70岁之间 来自不同阶层不同国家的城市农村患者 通过电话访问 评估治疗心血管疾病的二级预防药物及降压药物的使用水平 旨在探寻国家 社会 个人因素对药物使用率的影响结果显示 国家层次的因素 经济水平 对药物使用率的影响大于个人层次 年龄 性别 教育程度 吸烟等 中国心绞痛患者症状控制不容乐观中国CCS 的患者比例高达24 2 每周心绞痛发作次数高达4 5 均高于其它国家 一项国际流行病学研究 在中国 捷克 希腊 葡萄牙等国家 调研心绞痛的发作频率 诊断技术和药物治疗等信息 入组了7074例患者 平均年龄63 3岁 其中入组中国心绞痛患者963例结果显示 稳定型心绞痛患者的管理没有达到指南推荐标准 医疗保健和危险因素管理的提高将改善患者预后 提高生活质量 EastaughJL etal FamilyPractice2005 22 43 50 冠心病与心率 哺乳动物心率的恒定性 Mouse Beats Lifetime Weight Kg Man Hampster Rat Monkey Mamot Cat Dog Giratte Horse Elephant Whale Whale Lion Ass Tiger 105 104 103 102 1 10 10 1 102 104 106 108 1010 1012 102 104 106 108 1010 1012 尽管个体寿命 体重和心率差别很大哺乳动物一生的总心跳数目却惊人的保持对数的恒定 herbertJ LevinsJACCVol 30 No 4October1997 1104 6 静息心率加快导致与心绞痛相关的多种病理生理改变 PalatiniP ProgCardiovascDis 2009 52 46 60 心率加快导致心血管疾病的主要机制 心率加快导致心肌氧耗增加 TanakaN etal JapaneseJournalofPhysiology 1990 40 503 521 心率 一项动物实验研究每分钟心肌氧耗量与心率之间的关系 结果表明 随着心率的增加 每分钟的心肌氧耗量也呈线性增加 心率加快导致炎症因子增多 Cardiovascularhealthstudy 心血管健康研究 分析了545名正常血糖的老年人炎症因子与较高心率之间的关系 结果显示 无论各种因素是否校正 心率增加导致CRP增加 年龄和性别校正后 心率增加导致CRP增加 相关变量校正后 心率增加导致纤维蛋白原增加 SteinPK etal JAmGeriatrSoc 2008 56 315 321 林开敏 李卫华 炎症因子在冠心病事件中的临床价值 心血管病学进展 2007 28 1 81 84 CRP对促进动脉粥样硬化和上皮细胞的炎症反应具有直接的影响 可作为预测冠心病事件的独立因子 MultivariatestepwiselinearregressionanalysisoftherelationsbetweenLAfunctionalparameters anddemographicandbiochemistrydata 静息心率加快增加动脉僵硬度 253名高血压患者 无明显动脉粥样硬化斑块 或正常血压者 无心脑血管疾病 肾脏疾病 纳入了研究 分析主动脉 上肢动脉 下肢动脉三处的PWV 脉搏波传导速度 与心率之间的相关性 SaCunhaR etal JHypertens 1997 15 1423 1430 心率与PWV之间存在正相关性 心率越快 动脉僵硬度越高 0代表两者之间具有正相关性 PWV越大 动脉僵硬度也越高 心率加快增加斑块破裂风险 一项回顾性研究分析了血流动力学对斑块破裂的影响 纳入了106位过去6个月内经历了2次冠脉造影患者的资料 研究显示 心率超过80次 分增加了冠脉斑块破裂的风险 HeidlandUE StrauerBE Circulation 2001 104 1477 1482 静息心率加快是健康人群未来发生冠心病的独立风险因素 前瞻性的国家FINRISK研究中 纳入了10519名男性和11334名女性30 59岁正常人 排除了已存在冠心病 心绞痛 心衰或接受降压药物治疗患者 随访了6 27年 静息心率每增加15次 分 冠心病事件发生和冠心病死亡风险相应增加 CooneyMT etal AmHeartJ2010 159 612 619 多因素分析 心率每增加15次 分导致冠心病事件和死亡风险增加 HR 风险比 HR 风险比 风险降低 风险增加 风险降低 风险增加 男性 女性 静息心率加快增加冠心病患者的再住院率 冠脉手术研究 CASS 是一项随机 多中心的研究 对所有进行过血管造影的可疑 已确诊CAD患者予以了登记 该研究纳入登记的24913名患者中位随访14 7年 评估静息心率与未来发生心血管事件的相关性 DiazA etal EurHeartJ 2005 26 967 974 多因素COX回归分析心率增加导致因心血管或急性心梗再入院的发生风险 基准心率 62次 分 风险降低 风险增加 HR 风险比 静息心率加快增加冠心病患者的死亡率 Framingham研究是一项为期36年的研究 研究跟踪随访4530名患者年龄35 74岁 收缩压 140mmHg或舒张压 90mmHg 不使用降压药物 统计患者死亡率 GillmanMW etal AmHeartJ1993 125 1148 1154 KollochJ etal EurHeartJ 2008 29 1327 34 静息心率每增加5bpm 不良终点事件发生风险增加6 TNT研究者采用数学模型对心率和危险比进行计算 得到的最佳值为52 4次 分 GibbonsRJ etal http www cardiosource org media Images ACC Science 20and 20Quality Practice 20Guidelines s stable clean ashxFihnSD etal Circulation DOI 10 1161 CIR 0b013e318277d6a0中华心血管病杂志 2007 35 4 295 304BassandJP etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1598 1660 AndersonJL etal Circulation 2007Aug14 116 7 e148 304 指南推荐冠心病患者的目标静息心率为50 60次 分 受体阻滞剂在冠心病患者中的足剂量使用 WeberMA AmJCardiol 2002 89 suppl 27A 33A吴学思 中华内科杂志 2006 45 7 601 602 心率加快预示交感兴奋 交感兴奋增加导致冠心病事件 心率是代表交感激活的 窗口 心率 心率加快 交感神经过度激活的表现之一 神经系统疾病鉴别诊断学 第二军医大学出版社 2008 56SIMONC MALPAS PhysiolRev 2010 90 513 557 交感神经过度激活 主要表现为心跳呼吸加快 血压升高血糖升高 周围血管舒缩障碍多汗 瞳孔扩大 眼裂增宽眼球突出 眩晕 灼性神经痛等通过监测心率 可观测到交感神经活性的波动 心率加快只是交感神经过度激活的一个标志交感神经过度激活是关键在控制心率的同时 需更加关注抑制交感神经过度激活 交感神经过度激活 在高血压 冠心病 心血管疾病的发生 发展中的作用始终是第一位的 并早于RAAS激活儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过 1受体通路介导 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活产生心血管保护作用 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病志 2009 37 3 195 209 NEJM发表临床实践文章 建议心绞痛患者可以直接起始95mg琥珀酸美托洛尔 NEnglJMed2005 352 2524 33 第七版Braunwald心脏病学推荐心绞痛患者起始95mg美托洛尔缓释片 第七版Braunwald心脏病学 指南推荐美托洛尔使用剂量达200mg 1 中华医学会心血管病学分会 中华心血管杂志 20073 35 3 195 206 2007中国慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南1 只要无禁忌症 受体阻滞剂应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物建议口服美托洛尔 常用剂量25 100mgbid美托洛尔缓释片 常用剂量50 200mgqd 具有法律效力的用药依据 基于循证医学证据 药品说明书推荐心绞痛患者起始95mg 倍他乐克 缓释片一天一次口服 最好在早晨服用若需小剂量服用时 可沿片剂中央的刻痕掰开服用 但不能咀嚼或压碎 对于心绞痛患者 起始95mg琥珀酸美托洛尔在国外积累了丰富的经验和证据 1988年 1999年 1999年 2011年 2005年 足剂量应用美托洛尔可降低AMI出院患者长期死亡率 美托洛尔剂量 mg 天 CardiovascularDrugsandTherapy2001 14 589 595 瑞士某市1986 1987和1990 1991年顺利出院的AMI患者 总共2161例患者 通过随访评估出院后5年死亡率 其中73 的患者出院时处方了 受体阻滞剂 59 使用美托洛尔 其中34 的患者使用了200mg 46 使用了100mg 20 使用了50mg或更低剂量 美托洛尔缓释片100mg降低稳定型心绞痛患者每周心绞痛发作次数84 缺血发作78 一项随机 双盲 交叉研究 纳入52例有稳定型运动诱发心绞痛患者 采用0 2mgGTN联合安慰剂o d洗脱9天 第一阶段 随机给予氨氯地平5mg或美托洛尔缓释片100mg 天 治疗4周 第二阶段给予氨氯地平5mg或美托洛尔缓释片100mg 天 治疗4周 采用24小时动态心电监护评价患者的心肌缺血总负荷 评估美托洛尔缓释片与氨氯地平稳定性心绞痛患者缺血性总负荷的耐受性结果显示 美托洛尔缓释片改善缺血总负荷疗显著优于氨氯地平 KleinG etal JClinPharmTher 1997Oct Dec 22 5 6 371 8 P 0 005vs 安慰剂 P 0 001vs 安慰剂 美托洛尔缓释片200mg可提高稳定型心绞痛患者运动耐量达38 SavonittoS etal JAmCollCardiol 1996Feb 27 2 311 6 P 0 05vs 硝苯地平 一项随机 双盲多中心的IMAGE研究 纳入欧洲25个中心的249例慢性稳定型心绞痛患者 在开始的前2周内停止服用心血管药物 心绞痛发作仅可舌下含服硝酸甘油 之后 患者开始随机采用美托洛尔缓释片200mgQD n 128 和硝苯地平20mgBID n 121 平行治疗6周 6周后美托洛尔组随机增加安慰剂 n 65 或硝苯地平 n 63 治疗4周 硝苯地平组随机增加美托洛尔 n 59 或安慰剂 n 62 治疗4周 同时 第0周 第6周 第10周进行相应的运动测试 结果显示 美托洛尔较硝苯地平能更有效增加稳定型心绞痛患者的运动耐量 运动耐量 运动到1mmST段压低的时间 美托洛尔缓释片有效改善稳定型心绞痛患者心肌缺血总负荷 BongersV SabinGV ClinDrugInvest 1999 17 12 103 110 一项随机 双盲 交叉研究 纳入52例稳定型心绞痛患者 采用2 5mg硝酸甘油t i d联合安慰剂o d洗脱9天 第一阶段 随机给予美托洛尔缓释片95mg 天或酒石酸美托洛尔200mg 天治疗4周 第二阶段给予酒石酸美托洛尔200mg 天或美托洛尔缓释片95mg 天 治疗4周 采用24小时动态心电监护 评价患者的心肌缺血总负荷 比较美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔对缺血性总负荷的耐受性结果显示 美托洛尔缓释片降低稳定型心绞痛患者的缺血总负荷的疗效优于酒石酸美托洛尔 ST段压低数下降 最大ST段压降低 ST段压低数总时间减少 ST段压低最大持续时间减少共同显示心肌缺血总负荷降低 荟萃分析 受体阻滞剂短期或长期治疗均可降低心肌梗死后的死亡风险 研究对82项随机研究 其中31项为长期随访 的荟萃分析表明 长期应用 受体阻滞剂 AMI后的发病率和死亡率均显著降低 受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1 2例死亡 减少再梗死0 9次 FreemantleN etal BMJ 1999 318 1730 1737 哥德堡研究证实 美托洛尔显著降低急性心梗患者3个月内的死亡风险高达36 HerlitzJ etal AmJCardiol 1984Jun25 53 13 9D 14D 一项随机双盲研究 纳入1395名已确诊或疑似急性心梗患者 入院后随机分为安慰剂组 n 697 和美托洛尔组 n 698 治疗 美托洛尔组入院后给予15mg美托洛尔 分3次静注15min 之后48小时内 口服美托洛尔50mgq6h 第3 90天 口服美托洛尔100mgbid 安慰剂同等治疗 90天后所有患者均给予美托洛尔100mgbid 随访时间至少2年结果表明 早期使用美托洛尔可降低发生急性心梗后短期和长期的死亡风险 荟萃分析 美托洛尔可降低心梗患者3年内的猝死风险达40 汇总5项 歌德堡美托洛尔 斯德哥尔摩研究 阿姆斯特丹研究 贝尔法斯特研究和Lopressor研究 采用美托洛尔治疗研究的聚合数据分析 纳入5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg 天 或安慰剂同等治疗 随访时间均在3年以上结果显示 心肌梗死后患者使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险 尤其降低猝死风险 OlssonG et al EurHeartJ 1992 Jan13 1 28 32 受体阻滞剂用于稳定型心绞痛患者指南推荐要点和临床使用要点 指南推荐要点 缓解症状 控制心率 改善预后 是稳定性心绞痛 无症状心肌缺血 微血管心绞痛患者的一线治疗药物 除非有禁忌症 初始治疗即应当使用 受体阻滞剂 并长期坚持使用 单独应用疗效不佳时 合用钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物 临床使用要点 起始剂量 琥珀酸美托洛尔95mg 190mgqd 需要时或可增加剂量 用于初始治疗并长期坚持使用 2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南琥珀酸美托洛尔中国说明书 受体阻滞剂的剂量转换 平片50mg血药浓度Cmax和缓释片200mg类似 此时对心率抑制作用都是最强且等效的 平片因为存在波峰和波谷 对心率抑制作用不稳定 随着服药次数增加 AUC与缓释片200mgqd越接近 对 1受体的阻滞效力越相同 比较AUCCmaxCmin 几何平均数比值0 920 671 02 95 CI0 47 1 830 37 1 240 37 1 24 倍他乐克 缓释片200mgqd与平片50mgq6h比较缓释片200mgqd的AUC与平片50mgq6h相似2 AUC 药时曲线下面积 代表药物的生物利用度 药物在人体中被吸收利用的程度 AUC大则生物利用度高 反之则低 1 AnderssonB etal JCardiacFailure 2001 7 311 317 2 KarlsonBW etal Cardiology2014 127 73 82 倍他乐克 缓释片与平片的血药浓度峰值比较 平片100mg50mg25mg Cmax nmol L 72212852 1064 缓释片200mg100mg50mg Cmax nmol L 26321173711 1 2 3 4 SandbergA etal JClinPharmacol 1990 30 S2 S16 AnderssonB etal JCardiacFailure 2001 7 311 317 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1988 33 Suppl S9 S14 CollsteP etal Clin Pharmacal Ther 1980 441 9 受体阻滞剂的安全性 琥珀酸美托洛尔200mg仍维持较高 1选择性对 2影响少 美托洛尔缓释片100mg与200mg对气道影响小于阿替洛尔100mg 美托洛尔缓释片选择性高于平片 减少由于峰浓度过高所带来的 2受体阻滞作用 WikstrandJ BasicResCardiol 2000 95 Suppl 1 I 46 I 5 倍他乐克 缓释片具有高度 1选择性 减少由于峰浓度过高所导致的 2阻滞作用 研究显示 琥珀酸美托洛尔缓释片100mg起始治疗 不会导致血压 心率过低 EmanuelssonH etal AmHeartJ1999 137 854 62 一项随机 双盲 平行试验 纳入397例稳定性心绞痛患者 随机分为三组 分别接受美托洛尔CR100mg n 131 非洛地平10mg n 129 和非洛地平10mg 美托洛尔CR100复方平片 n 137 持续治疗4周 主要疗效终点包括运动时间 胸痛发作时间 ST压低时间结果显示 较美托洛尔CR100mg组 复方平片组和非洛地平10mg组可增加运动时间 复方平片组和美托洛尔CR组的耐受性优于非洛地平 组间血压 心率变化情况 100mg琥珀酸美托洛尔缓释片不会导致血压 心率过低 COMMIT CCS 2证实中国ACS患者