上海交通大学《医学免疫学》PPT补体系统.ppt

第四讲补体系统 complementsystem 上海交通大学医学院免疫学教研室 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体的发现 溶菌 56 30分钟 正常豚鼠血清 溶菌 溶菌 凝集 凝集 感染霍乱豚鼠血清 感染霍乱豚鼠血清 霍乱弧菌菌液 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy JulesBordet 1870 1961 discovererofcomplement BelgianbacteriologistandimmunologistwhoreceivedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1919forhisdiscoveryofimmunityfactorsinbloodserum thiswasadevelopmentvitaltothediagnosisandtreatmentofmanydangerouscontagiousdiseases 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Complementrefers historically tofreshserumcapableoflysingantibody Ab coatedcells Thisactivityisdestroyed inactivated byheatingserumat56degreesCfor30minutes PaulEhrlichcoinedthetermcomplement definingitas theactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 基本概念 补体 complement C 是存在于人和脊椎动物血清中一组经激活后具有酶活性的蛋白质 参与抗微生物防御反应 免疫调节及免疫病理的损伤反应等 补体大多是 球蛋白 少数是 及 球蛋白自然条件下 以无活性酶原形式存在对热不稳定 56 30min可灭活各成分中 C3含量最高主要由肝细胞和巨噬细胞产生 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体系统的组成 补体的固有成分 存在于体液中 参与补体级联反应的补体成分 如C1 C2 C3 C9 B因子 D因子及MBL等补体调节蛋白 包括备解素 I因子 C1抑制物等补体受体 包括CR1 CR5 C3aR等共包含30余种 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 命名原则 C 静止状态 如C1 C9 C 激活状态 如C4b2b iC 灭活状态 如iC3b a 代表某成分裂解后产生的小片段 如C3a b 代表某成分裂解后产生的大片段 如C3b R 补体的受体 CR1orC5aR 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体的激活 激活后具有效应级联反应放大反应三条途径 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体的激活 识别阶段活化阶段效应阶段 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy ComponentsoftheClassicalPathway C4 C2 C3 C1complex 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 经典激活途径之识别 活化阶段 激活物 抗原 抗体复合物 激活条件 抗体Fc段暴露出补体结合位点C1q分子必须有两个以上的球形亚蛋单位与抗体结合 关键酶 C1sC4b2bC4b2b3b 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy IgG分子结合抗原前后的构象变化 Fab段 Fc段 C1q结合位点被屏障 结合抗原之前 CH1 CH2 暴露的C1q结合位点 结合抗原之后 IgMCH3区 IgGCH2区 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C4 ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase C4b Mg C4a C2 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy ClassicalPathwayGenerationofC5 convertase C4b Mg C4a C2a C3 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Componentsofmannose bindinglectinpathway C4 C2 MASP 1 MASP 2 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy MBL激活途径之识别 活化阶段 激活物 细菌表面的甘露糖残基关键酶 MASP 1 MASP 2C4b2bC4b2b3b过程 MBL 病原体甘露糖残基 丝氨酸蛋白酶 MASP 1 2 裂解C4 C2 后续步骤同经典途径 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Mannose bindinglectinpathway C4 C2 MASP 1 MASP 2 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Componentsofthealternativepathway C3 B D P 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 替代激活途径之识别 活化阶段 激活物 G 菌细胞壁成分 脂多糖 凝聚IgG4 IgA等 准备阶段 自发产生的C3b经典途径产生的C3b关键酶 C3bBbC3bBb3b 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy SpontaneousC3activation C3 B D C3 GenerationofC3convertase C3bBb ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife H2O 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy B D Ifspontaneously generatedC3bisnotdegraded C3 activationtheamplificationloop C3 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3a B D C3 C3 activationtheamplificationloop 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3a C3a C3 B D C3 activationtheamplificationloop 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3bstabilizationandC5activation C3 C5 B D P Thisleadstoformationofmembraneattackcomplex 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 替代途径激活特点 体内C3自发水解成C3b 使替代途径处于准激活状态替代途径能识别自己与非己替代途径是补体系统重要放大机制 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C5 convertaseofthethreepathways C3b Bb C3b C5 convertaseoftheAlternativePathway C5 convertaseoftheClassicalandlectinPathways 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy GenerationofC5convertaseleadstotheformationofthemembraneattackcomplex Terminalsequence 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy ComponentsoftheTerminalsequence C6 C9 C5 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy TerminalsequenceC5 activation C5 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Terminalsequenceassemblyofthelyticcomplex C6 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Terminalsequence insertionoflyticcomplexintocellmembrane C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy complementKilltheParasite MACseffect 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Pathwaysofcomplementactivation CLASSICALPATHWAY ALTERNATINEPATHWAY antibodydependent Mannosebindinglectindependent ActivationofC3andgenerationofC5convertase activationofC5 LYTICATTACKPATHWAY 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体三条激活途径全过程示意图 抗原抗体复合物 IgG或IgM C1qr2s2C1qr2s2 C4 C2 C4b2b C3转化酶 C4b2b3b C5转化酶 MBL 病原体甘露糖 MASP 丝氨酸蛋白酶 C3C3b B因子D因子 C3bBb C3转化酶 C3bBb3b C5转化酶 C5 C5b C5b 9MAC C6C7C8C9 经典途径 MBL途径 替代途径 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 三条激活途径的主要不同点 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体活化的调控 自身衰变 体液中灭活物质的作用 经典途径中的灭活物质替代途径中的灭活物质膜攻击复合物形成的调节 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C4b2b C4b2b3b C5b6789 MAC C3bBb C3bBb3b C5b6789 MAC 备解素 调节蛋白对补体活化的调节作用 经典途径活化产物 C1INH DAF I因子 H因子 S蛋白 CD59 HRF DAF I因子 C4bp 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体激活过程中的调控蛋白 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C1INH C1qrsbreakdown 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C1 inhibitordeficiency angioedema 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy C3bregulationonselfandactivatorsurfaces C3b C3b C3b 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy ControlofspontaneousC3activationviaDAF DAFpreventsthebindingoffactorBtoC3b B 超急排斥 HAR hyperacuterejection 移植受者 人 血流中的异种反应天然抗体 XNA 识别供者 猪 器官血管内皮细胞膜上以半乳糖苷为抗原表位的糖蛋白 激活补体级联反应 引起内皮细胞裂解和激活 导致凝血和血管阻塞 移植物坏死 排斥时间 40 120分钟 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy Gal 1 3 gal 1 4 glcNAc Rgal gal 1 4 glcNAcR 半乳糖乙酰乳糖胺糖脂 半乳糖 乙酰氨基葡萄糖 异种移植超急排斥抗原 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 超急排斥半乳糖基转移酶基因的进化低等高等哺乳新世旧世类动物动物动物界猴界猴人猿人GT基因 HAR抗原 XNA GT 半乳糖基转移酶HAR 超急排斥XNR 异种反应天然抗体 现有的主要对策1 去除或抑制人体内的异种反应天然抗体XNA 2 应用转基因技术 抑制补体活性 如获得带有人衰变加速因子 DAF 基因的转基因猪 3 敲除猪的半乳糖基转移酶基因 C4b 细胞裂解 C2b Ag Ab复合物 C1C1激活 C4aC4C4b C2bC2C2a C4b2b3b hDAF C4b C5aC5C5bMACC5b6789 C5 转换酶 C3转换酶 无补体活性 衰变加速因子 pDAF DAF DAF 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体的生物学作用 溶菌及溶靶细胞作用 G 菌 RBC 粒细胞 血小板和病毒感染的细胞等调理作用 C3b C4b以及iC3b氨基端与靶细胞结合 羧基端与相应受体结合清除免疫复合物 粘附到带有C3b受体的细胞表面 主要是红细胞 最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用 激肽样作用 C2a C3a C4a 增加血管通透性过敏毒素作用 C3a C5a趋化作用 C3a C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用 APC和B细胞功能 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体的生物学作用 溶菌及溶靶细胞作用 G 菌 RBC 粒细胞 血小板和病毒感染的细胞等调理作用 C3b C4b以及iC3b氨基端与靶细胞结合 羧基端与相应受体结合清除免疫复合物 粘附到带有C3b受体的细胞表面 主要是红细胞 最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用 激肽样作用 C2a C3a C4a 增加血管通透性过敏毒素作用 C3a C5a趋化作用 C3a C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用 APC和B细胞功能 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 调理作用 OPSONIZATION 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 调理作用 OPSONIZATION 上海第二医科大学免疫学教研室 zhangy 补体的生物学作用 溶菌及溶靶细胞作用 G 菌 RBC 粒细胞 血小板和病毒感染的细胞等调理作用 C3b C4b以及iC3b氨基端与靶细胞结合 羧基端与相应受体结合清除免疫复合物 粘附到带有C3b受体的细胞表面 主要是红细胞 最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用 激肽样作用 C2a C3a C4a 增加血管通透性过敏毒素作用 C3a C