菌活素的发现及其作用.doc

菌活素的发现及其作用发现菌活素大自然蕴含了无尽的生命能量和秘密。在肿瘤治疗向“天然、高效、安全、无毒”的目标不断迈进时，科学家们将目光投向大自然，找寻对抗肿瘤的钥匙。在天然真菌类生物中，“菌活素”被成功发现和应用。菌活素是存在于真菌类生物中的一类活性多聚糖类物质，是细胞壁的结构成分，目前在动物中未发现该成分的存在1。菌活素的一级结构为（1,3）主链，多侧链，分子卷曲为螺旋结构，侧链复合活性蛋白体或脂类，分子量约5万-10万道尔顿2。日本科学家在一种极为名贵稀少的药食用菌绣球菌中，发现了菌活素-1，3-D-glucan，是迄今为止发现的“菌活素”含量最高的天然真菌。随后，在舞茸（灰树花）中发现了类似的物质D-组分。科学家们发现：具有 （1,3）主链结构的菌活素是真菌生物抗肿瘤的核心成分3，菌活素的分子量，分支度和构型均影响其抗癌活性4。参考文献：1、International Immunopharmacology (2008) 8, 5565662、Mizuno T, et al. Biosci Biotechnol Biochem,60,19963、Young-tack Lee,et al.J Food Science and Nutrition,2005,104、Biol. Pharm. Bull. 25(7) 931939 (2002)活化细胞因子 天然生物治疗癌细胞并不是“外来物”，它是人体细胞的“变种”。我们的身体里每天都在发生这样的细胞“变种”。那为什么不是人人生癌呢？因为人体生来就有对抗癌细胞的天敌抗肿瘤细胞，这些细胞会在第一时间消灭“变种”细胞,不致让“逆子”酿成“癌患”。但是，癌症患者的体内抗肿瘤细胞“失灵”了。原来，这些抗肿瘤细胞须在一些“小精灵”的帮助下，才能发挥作用。对癌细胞的监测、识别、杀灭，细胞自身的活化、调动等“功能”都需它们参与。科学家将这些小精灵命名为“细胞因子”。人体细胞因子数量减少、活性降低是罹患癌症和癌症发展的重要内因。活化细胞因子以对抗肿瘤。在这一思路指引下，细胞因子治疗现已成为应用最成熟、最普遍的肿瘤生物治疗方式。令人惊喜的是，造物主在大自然的真菌中就预设有活化人体细胞因子的“菌活素”。随着一项项前沿研究报告公开，人类看到了天然生物治疗肿瘤的新希望。细胞因子与肿瘤细胞因子，是人体细胞组织分泌的生物活性物质，是一类活性蛋白质，是细胞相互作用的介质，细胞因子在人体抗肿瘤免疫过程中发挥着重要的作用。细胞因子种类很多，随着研究深入还将不断被发现。以下为研究发现的菌活素抗肿瘤相关的部分细胞因子。细胞因子名称功能TNF-肿瘤坏死因子直接杀伤肿瘤细胞，对正常细胞无明显毒性，是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性细胞因子一 1IFN-干扰素抑制肿瘤细胞增殖；诱导NK、CTL等杀伤细胞，并协同IL-2增强LAK活性；诱导肿瘤细胞表达MHC-类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性2GM-CSF粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子增强抗原递呈细胞（APC）的活性，增强NK、CTL和LAK细胞活力，促进细胞毒T淋巴细胞的分化增殖34IL-1，2，6，12白细胞介素1,2,6,12诱导巨噬细胞和NK细胞分化；增强CTL、NK细胞和巨噬细胞的细胞毒活性5参考文献：1、Aggarwal BB，Nat Rev Immunol. 2003，3(9)2、Ni C,et al. Cancer Lett. 2013, Aug 9;336(1)3、 Kevin S Clive,et al. Expert Rev. Vaccines， 9(5), 20104、MM. Wolf, ,et al. Infection ，20， Suppl. 2，19925、Vegard Tjomsland,et al. PLOS ONE，2013，8【美国】美国斯隆 - 凯特琳癌症中心菌活素能提高单克隆抗体的抗肿瘤效果。Cancer Immunol.Immunother 51:557美国路易斯维尔大学菌活素能激活IL-6，IL-12和IFN-，具有很强的多效性生物学作用。和单克隆抗体靶向药物（Herceptin赫赛汀Rituxan美罗华 Erbitux艾比妥）一起服用，能显著提高疗效。Cancer Res 2003;63:9023-9031.North Am. J.of medic. sci. 3(7):320-4, 2011【日本】日本东京大学药物与生命科学学院绣球菌菌活素具有很强的抗肿瘤活性，通过激活抗体和补体，提高细胞因子IL-1，IL-6，IL-8，IL-12、TNF、GM-CSF、IFN-的合成。Biol. Pharm. Bull. 25(7) 931-939 ,2002IMMUNOPHARMACOLOGY AND IMMUNOTOXICOLOGY 25( 3): 321335, 2003日本大阪大学联合健康科学学院绣球菌菌活素-glucan抑制血管生成，抑制肺癌细胞的转移和原发肿瘤的生长。Biol. Pharm. Bull. 32(2) 259263 (2009)日本关西医科大学外科学院绣球菌菌活素-glucan提高I型胶原蛋白合成，促进伤口的愈合。30 Am J Surg. 2009 Apr;197(4):503-9.【新加坡】新加坡南洋理工大学菌活素可激活细胞因子GM-CSF，成功启动特定的细胞因子和趋化因子的响应。Journal of immunology 188（4）：1789-98，2012【韩国】韩国江原道国立大学生物科学工程研究院菌活素能诱导产生IFN-和其它细胞因子，产生抗体，合成NO。J. Microbiol. Biotechnol. (2007),17(9), 15131520【希腊】希腊亚里士多德大学菌活素对肿瘤坏死因子-、干扰素（IFN）-，白细胞介素（IL）12、IL-18、IL-23、IL-17和IL-4，IL-10，IL-13等细胞因子有促进作用。Clinical microbiology and infection 18（2）126-133（2012）【巴西】巴西坎皮纳斯州立大学菌活素可刺激先天和适应性免疫反应，刺激粒细胞巨噬细胞祖细胞、干扰素IFN-生成，调节产生白介素- 6和IL-1细胞,恢复自然杀伤细胞活性。Clinical and experimental pharmacology & physiology 39(3):209-19(2012)【立陶宛】立陶宛维尔纽斯大学癌症研究院菌活素-glucan是一种免疫激活剂，对良性和恶性肿瘤都有很强的抑制作用，能抑制Ras基因。Medicina (Kaunas) 2007; 43(8)【伊朗】伊朗德黑兰大学食用菌菌活素具有免疫调节和抗肿瘤作用。Int Immunopharmacol. 2007 Jun;7(6):701-24.抗肿瘤作用机制一、活化细胞因子，激活人体抗肿瘤能力美国路易斯维尔大学、日本东京大学、新加坡南洋理工大学等多国研究机构研究表明1、2、3、4：菌活素具有很强的多效生物学活性，能活化人体的肿瘤坏死因子TNF 、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF 、干扰素IFN-、IFN-及白介素IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 、IL-17、IL-18、IL-23等多种细胞因子，从而激活树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞等抗肿瘤细胞，发挥抑制肿瘤作用。参考文献：1、Cancer Res 2003;63:9023-9031.2、Biol. Pharm. Bull. 25(7) 931-939 ,20023、IMMUNOPHARMACOLOGY AND IMMUNOTOXICOLOGY 25( 3): 321335, 20034、Journal of immunology 188（4）：1789-98，2012二、抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤转移和原发肿瘤的生长日本大阪大学联合健康科学学院研究表明1：菌活素能抑制肿瘤新生血管生成，抑制肺癌细胞的转移和原发肿瘤的生长。三、抑制癌基因，产生特异性抗体，促癌细胞凋亡研究表明2 3：菌活素能抑制癌基因Ras基因；口服菌活素后，在人体血浆中能发现特异性抗体，促使癌细胞凋亡。参考文献：1、Biol. Pharm. Bull. 32(2) 259263 (2009)2、Medicina (Kaunas) 2007; 43(8)3、Biol Pharm Bull. 2003 Aug;26(8):1225-8.临床研究报告美国、日本等多家癌症研究中心将菌活素临床用于癌症病人治疗，取得了可喜的临床效果。一、缩小、控制肿瘤日本神户药科大学进行临床观察1，非随机选取36例肿瘤患者，患者由于化疗副作用而停止化疗，分期-，年龄33-68岁，其中包括乳腺癌16例，肝癌12例，肺癌8例。这些患者停止化疗后服用菌活素，观察肿瘤控制的效果。临床结果：16例乳腺癌中的11例有效，有效率68.8%；12例肝癌中的7例有效，有效率58.3%，8例肺癌中的5例有效，有效率62.5%。有效标准评定：CT或MRI肿瘤尺寸缩小1/2-3/4，肿瘤标志物减少1/3-1/2，T，N或M分期降低或不变，生存期比预期延长4倍均评定为有效。二、协同化疗，增加疗效日本神户药科大学进行临床试验2，非随机选取165例恶性肿瘤患者，分期III-期，年龄25-65岁，其中包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑瘤、骨癌、胃癌、淋巴瘤、前列腺癌等，一部分患者单独服用菌活素，一部分患者服用菌活素同时化疗，临床结果见下表，配合服用化疗有效率分别提高12-28%。有效标准评定：CT或MRI肿瘤尺寸缩小1/2-3/4，肿瘤标志物减少1/3-1/2，T，N或M分期降低或不变，生存期比预期延长4倍均评定为有效。三、协同靶向药物治疗，提高疗效美国斯隆 - 凯特琳癌症中心、美国路易斯维尔大学研究证实34：菌活素能提高单克隆抗体的抗肿瘤效果，和单克隆抗体靶向药物（Herceptin赫赛汀Rituxan美罗华 Erbitux艾比妥）一起服用，能显著提高疗效。四、促进伤口愈合日本关西医科大学外科学院研究表明5，绣球菌菌活素能提高I型胶原蛋白合成，促进伤口的愈合。五、提高晚期肿瘤患者生活质量，延长生存期日本东京大学药物与生命科学学院临床研究6，选取14例晚期癌症患者，病种包括肺癌，胃癌，肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，肝癌等，运用绣球菌菌活素进行天然生物免疫治疗。临床观察结果表明：完全有效率（CR）28.6%，部分有效率（PR）35.7% ，无进展率(NC)35.7%临床评估标准CR 生存期大于5年；PR 生存期大于2倍预计时间；NC 生存期等于预计时间临床结果序性别年龄病种分期持续服用时间效果1男性47岁肺癌（腺癌）期，转移到颈淋巴和骨11个月PR2男性57岁肺癌（腺癌）期，转移到脑10个月PR3女性44岁肺癌（腺癌）期13个月PR4女性66岁胃癌期18个月CR5男性63岁胃癌期14个月NC6女性59岁肠癌期，转移到肺和骨19个月PR7女性69岁肠癌期，转移到肝14个月PR8女性66岁肠癌期16个月CR9女性66岁乳腺癌期，转移到肝19个月CR10女性55岁卵巢癌期10个月NC11女性74岁子宫癌期10个月NC12男性75岁前列癌期19个月CR13女性62岁胰腺癌期10个月NC14女性71岁肝癌（HCC）期11个月NC六、激活免疫功能，改善免疫指标日本神户药科大学进行165分随机临床试验显示2，服用菌活素可激活免疫功能，改善指标，患者的免疫指标成倍提升。其中NK细胞提升1.52倍，活化的杀伤细胞提升1.64倍，细胞毒T细胞提升2.22倍，白介素-1提升1.98倍，白介素-2提升1.73倍。参考文献：1、Noriko Kodama. Alternative Medicine Review , 20022. Nanba H. Townsend Lett Doctors Patients,1996,151/1523、Cancer Immunol.Immunother 51:5574、Cancer Res 2003;63:9023-9031.5、Am J Surg. 2009 Apr;197(4):503-9.6、Naohito Ohno，International Journal of Medicinal Mushrooms, Vol. 5, 359368 (2003)走近“黄金真菌”绣球菌，拉丁学名Sparassia crispa，是一种极为名贵稀少的药食用真菌，因形似美丽的大绣球而得名。阳光真菌绣球菌一般生长在2500-3700米的高山，适宜温度14-25，湿度85-95%。与一般真菌不同，绣球菌生长需要大量的阳光，被誉为“阳光珍菌”。绣球菌主要分布在我国的吉林、云南、福建、西藏等地区，以及日本、美国、加拿大、澳大利亚等国。继日本、韩国之后，我国是世界上第三个成功实现驯化绣球菌的国家。菌菇之最绣球菌还有大量的菌活素-glucan，其含量是灵芝、姬松茸的4-5倍。在日本，作为免疫疗法的天然珍品，绣球菌被受青睐，被誉为“”免疫黄金“菌菇之最”。相关链接你知道舞茸吗？舞茸，拉丁学名Grifola frondosa,英文名Maitake，原产于日本北部山区，是一种药食两用真菌。上世纪80年代中期实现人工栽培成功，以日本为主的科学家在对舞茸进行了广泛的研究。证实舞茸中菌活素有A、B、C、D四种组分，其中有效的抗肿瘤活性成分为D组分1。菌活素：-glucan+D-fraction顶端组合 1+13研究表明：将两种药食真菌的菌活素复合作用时，效果比单一真菌效果更佳，它们之间的药理作用呈现协同性2。将绣球菌菌活素-glucan与舞茸D-fraction这两种经过大量临床证实的顶端大型真菌进行顶端组合，起到1+13的作用，极大提高菌活素功效。国家发明专利生物酶解技术国家发明专利技术生物酶解纯化专利技术（专利号 201110232605.X ），通过酶解作用将真菌进行适当酶解，大分子分解为较小分子，菌活素纯度和含量高，易吸收，效果好。参考文献：1、2、张峰源，张松生命科学研究，2006，10(2)：85临床案例摘录众多科研机构的研究报告给人带来了希望和信心，下面摘录研究报告中部分临床个案，以供参考。需要说明的是，由于个体差异，这些案例的临床效果不一定在每个患者身上出现。控制肿瘤，肿瘤缩小、消失研究单位：日本神户药科大学1临床案例1：肝癌 肿瘤完全消失47岁，女性，肝癌，II期（T1N1M0），确诊后每日四次80mg/m2顺铂治疗（CDDP）。10个月后，患者停止顺铂化疗，而改为服用菌活素D组分和全舞茸片，2年半后，患者的IL-2的分泌量增加2.2倍。T-辅助细胞分泌的IL-2是细胞毒性T细激活的反应。4年多后，肿瘤已经完全消失。临床案例2：肺癌期，肿瘤得到控制，病情改善男性肺癌患者，57岁，上皮癌，期，肺内有1.5厘米和3.8厘米两个癌灶。患者拒绝化疗，坚持每日服用菌活素D组分四年多后，肺内小病灶完全消失，较大的病灶缩小至至3厘米，病情得到改善，被诊断为III-A期。临床案例3：脑瘤，鸡蛋大的肿瘤缩小44岁患者，脑癌（星形细胞瘤），确诊后患者服用菌活素，服用4个月，期间未进行化疗或放疗等其它治疗。此后，进行了4个疗程的CCNU化疗。由于强烈的副作用，患者不能接受化疗，停止化疗后继续服用菌活素，服用4个月后，鸡蛋大的肿瘤缩小。控制复发、转移的晚期肿瘤研究单位：日本神户药科大学1临床案例1：乳腺癌肺转移 转移灶消失41岁，女性，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌（导管癌）第三阶段（T1N1bM0）。乳房内二个肿瘤大小分别为2.4厘米和0.7厘米。两个固体瘤随即手术切除，然后服用10毫克抗雌激素他莫昔芬（TAM）治疗和100 mg 5-FU化疗。然而，一年后在肺内发现转移肿瘤，大小1.3厘米。随后患者每日口服菌活素D组分，共20个月。检查证实该患者肺部转移性肿瘤已经消失，IL-2产生和CD4 +细胞计数分别增加1.5和1.3倍。5年后再复查未发现肿瘤。临床案例2：肺癌转移到肝脏 长期带瘤生存56岁，男性，IV期，九年前患肺癌（上皮细胞癌），行左肺手术，切除一半，并行化疗，但肿瘤转移到肝脏。随后，患者每天服用菌活素D组分，5年后经检查IL-2产生值提高了1.7倍，CD4 +细胞计数增加1.3倍。肿瘤大小保持不变。8年后检查，一直没有发现肿瘤生长或转移。临床案例3：乳腺癌复发 复发肿瘤消失45岁，女性，乳腺癌（导管癌），雌激素受体阳性（ER+），肿瘤直径1.8cm，即行手术切除肿瘤，并用5-FU和ADM方案化疗。2年后，肿瘤复发，肿瘤直径0.9cm。患者拒绝手术，每天服用菌活素，前6个月大剂量服用，6个月后剂量减半，一年后复发肿瘤消失。配合常规治疗，改善生化指标研究单位：日本神户药科大学1临床案例：肝癌 指标改善，病情改善45岁，女性，肝癌期（T3N1M0）。患者采用介入治疗肝动脉栓塞（TAE）10毫升碘油（碘化罂粟种子油），15毫克A