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川崎病 川崎病 Kawasakidisease KD 概念 又称皮肤粘膜淋巴结综合症 以免疫系统活化和血管内皮系统广泛损害为特征的急性发热性出疹性小儿疾病 1967年由日本川崎富作医生首次报道 基本病理改变为全身性非特异性血管炎 主要累及中小动脉 特别是冠状动脉 部分患儿形成冠状动脉瘤 少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓 甚至导致心肌梗死 是儿童后天性心脏病常见原因 川崎病的病因和发病机制 病因尚不清楚患者临床症状很像严重感染但做过很多研究不能明确病因 不少学者进行了病毒 细菌 原虫 弓形体 支原体 立次克体 逆转录病毒等研究 但至今不能肯定 有人认为可能是一种流行病 与环境污染 化学洗净剂 特殊药物 外源性毒素 泵过敏等有关 但均未完全证实 有学者认为这是一种遗传易感宿主暴露于环境触发因素后的免疫反应 川崎病病因与发病机制 目前认为感染等过敏原激发机体产生异常的免疫应答反应与遗传有关 患者体内T细胞亚群失衡 CD8 T减少 CD4 CD8 T细胞比值增加 血清免疫球蛋白升高 IgG IgM IgA IgE 急性期IL 1 IL 6 TNF a等增加 这些细胞因子水平与发热 C反应蛋白增高密切相关 总之 认为本病是易感者在感染病原后 病原体及其毒素触发的免疫介导的一种全身性血管炎 川崎病的病理特点 全身中小血管急性非特异性炎症 1期 急性期 小血管炎为主 约1 2周 全身微血管炎 2期 亚急性期 以中等大小的动脉病变为主 约2周 4周 表现为中小血管内膜炎和周围血管炎 尤其是冠状动脉受损 3期 恢复早期 约4 7周 小血管及微血管炎症消退 中等动脉肉芽组织增生 血管内膜增厚 易发心梗 4期 恢复晚期 约7周或更久 血管急性炎症消退 中等动脉血栓形成或硬化 内膜纤维化 川崎病的临床表现 发热皮疹口腔粘膜改变双眼球结膜充血肢端改变颈部淋巴结肿大 发热 发热多为稽留热或弛张热体温一般在39 40度热程持续5天以上抗生素治疗无效最基本症状 不具发热表现的KD患儿比例极低 北京KD流行病学调查结果仅有0 3 患儿无发热 皮疹 常在发病后2 3天出现多形性红斑 猩红热样改变 或麻疹样皮疹 无疱疹及结痂 会阴部出现皮肤皮疹并逐渐明显为KD的特征性变化 肛周皮肤发红或脱皮 接种卡介苗处重新出现红疹或溃疡 口腔粘膜改变 口唇干红 皲裂 出血杨梅舌 口 咽部粘膜弥漫性充血不伴有咽扁桃体渗出性改变或口腔溃疡 双眼球结膜充血 1 起病第3 4天出现 2 为一过性 3 非渗出性或化脓性 无渗出物 无疼痛 畏光表现 4 裂隙灯下为轻度急性虹膜睫状体炎或葡萄膜炎 肢端改变 急性期手足硬肿 掌 足底潮红 指肢端红斑 伴疼痛 在手掌与腕关节或足底与踝关节之间 可见明显的分界线 第2周从甲床移行处膜状脱皮 蜕皮可扩展到整个手掌或足底 呈 手套 或 袜套 样 重者指 趾脱落 颈部淋巴结肿大 多为单侧或一过性非化脓性无痛性不伴红肿或波动感直径大于1 5cm 心血管表现 心脏 心包炎 心肌炎 心内膜炎 心肌梗死 冠脉损害 急性发热期 心尖部可闻及SM 心音遥远 心律不齐 心脏扩大等 及冠状动脉瘤 冠状动脉狭窄 心脏及冠脉受累多在病程1 6周 小于6个月或大于9岁的患儿更容易出现冠脉损害 冠脉损害多在病程第2 4周 也可见于疾病恢复期 冠状动脉病变 冠状动脉损害是引起猝死的主要原因一过性冠状动脉扩张占46 发生率高 未经治疗的患儿15 20 发生冠状动脉损害 2000 2001年日本川崎病调查结果 冠状动脉扩张 18 狭窄冠状动脉 0 01 心肌梗死 0 02 巨大动脉瘤 0 46 冠状动脉瘤 2 6 瓣膜病变 1 62 冠状动脉主干内径 3岁14岁0 3即提示冠状动脉扩张 内径大于8mm为巨大动脉瘤 冠状动脉造影为诊断冠脉病变的最精确方法 发生冠状动脉瘤的高危因素 a 14天d 贫血 红细胞压积100mm hg CRP明显升高h 血浆白蛋白减低 30g l 发生冠状动脉瘤的高危因素 a 血钠100U L 2分 c 血中性粒细胞比例 80 2分 d IVIG开始治疗时间在病程4天内 2分 e CRP 100mg l 1分 f 血小板计数7分 列为高危人群 引自2006年Kobayashi等提出的高危评分指标 发生心肌梗塞的高危因素 1 巨大冠状动脉瘤2 冠状动脉瘤囊状 念珠状 香肠状 3 急性持续发热超过3周4 急性期使用糖皮质激素 其他系统表现 消化系统 腹痛 呕吐 黄疸 胆囊积液或结石 麻痹性肠梗阻 转氨酶增高 泌尿系统 无菌性脓尿 蛋白尿 肾功能损害 呼吸系统 咳嗽 间质性肺炎 神经系统 无菌性脑膜炎 面瘫 惊厥 易激惹 关节痛及关节炎 无特异性实验室检查 血液学检查 白细胞升高 中性粒细胞比例升高 核左移 轻度贫血 2 3周血小板升高 急性炎症反应升高免疫学检查 血清IgG IgA IgM IgE升高 CD4 CD8 升高 肝功能改变 转氨酶升高 心电图 早期非特异性ST T变化 P R间期 Q T间期延长 心包炎时可有广泛ST段抬高或低电压 心肌梗死 ST段明显抬高 T波倒置或异常Q波 心律失常 室颤 超声心动图检查 诊断川崎病并发冠状动脉病变最安全 准确的方法冠脉病变程度 1 正常 冠状动脉内径 3mm0 3岁 2 5mm 9岁 3mm 14岁 3 5mm 2 轻度 级 内径 4mm3 中度 级 内径 4 8mm4 重度 级 内径 8mm 多为广泛性 预后不良 其他检查 尿常规 尿中白细胞或脓尿 胸片 肺纹理增粗 模糊或片状阴影 心影增大 心血管造影 冠脉扩张 瘤样改变 狭窄 川崎病的诊断标准 主要条件 发热大于5天以上 伴下列5项临床表现中4项者 排除其他疾病后 即可诊断为川崎病 1 四肢变化 急性期掌跖红斑 手足硬性水肿 恢复期指肢端膜状蜕皮 2 多形性红斑3 眼结膜充血 非化脓性 4 唇充血皲裂 口腔黏膜弥漫充血 舌乳头呈草莓舌 5 颈部淋巴结肿大 鉴别诊断 1 各种出疹性疾病 如猩红热 可有发热 皮疹 杨梅舌 白细胞增高 但猩红热多见于学龄儿童 全身皮肤弥漫性潮红 皮疹为密集鸡皮样疹 有口周苍白圈 皮肤划痕征阳性 敏感的抗生素治疗有效 又如渗出性多形性红斑 也可出现皮疹 初为不规则红斑 随后红斑可扩大 中心可出现水疱 皮疹以四肢及颜面 颈部多见 逐渐向近心端发展 严重者可出现眼 唇无脓性分泌物及假膜 2 幼年类风湿性关节炎 病程较长 关节症状如红肿热痛明显 皮疹多于体温高热时出现 热退时消退 无明显手足硬肿及指趾端膜状脱皮 冠状动脉扩张者少见 3 急性化脓性淋巴结炎 颈部淋巴结肿大 表面皮肤可发红 压痛明显 可存在其他部位感染灶 使用敏感抗生素治疗有效 4 婴儿型结节性多动脉炎 多发生于1岁以内婴儿 可有发热 皮疹及结膜炎等症状 病理上有显著的冠状动脉变化 但发病较皮肤粘膜淋巴结综合征少 且糖皮质激素治疗有效 必要时需加用免疫抑制剂 5 病毒性心肌炎 可出现发热 皮疹 心慌气短 面色苍白 心律不齐等表现 但无手足特征性改变 病变以心肌为主 冠状动脉改变较皮肤粘膜淋巴结综合征少 不典型川崎病 概念 不典型川崎病则是指发热5天以上 其他主要临床表现仅符合3项或2项 但超声心动图证实有冠状动脉病变 且须除外猩红热 药物过敏综合症 中毒性休克综合症 腺病毒感染 EBV感染等发热性疾病 不典型川崎病的诊断又分两种情况 1 如果超声心动图显示冠脉瘤或冠脉中度扩张 可确诊为川崎病 给予静脉免疫球蛋白 IVIG 治疗 2 如果冠脉轻度扩张或冠脉壁辉度增强 血管腔形态异常或左室壁节段性运动异常 提示局部心肌供血不足 则拟诊为川崎病 同样给予IVIG治疗 上述的不典型川崎病诊断以冠脉病变为必要条件 虽然有效避免了川崎病临床诊断的扩大化 但也造成对部分不典型川崎病的漏诊 因为在川崎病急性期 冠脉瘤形成及冠脉扩张并不多见 超过半数的川崎病患儿 整个病程中冠脉并没有显著的超声心动图所显示的形态改变 此外川崎病缺乏具有确诊意义的临床特征和特异性实验室检查项目 主要临床表现也不是在病程的同一时点呈现 因此不典型川崎病的早期诊断颇为困难 不典型KD早期诊断 临床特点 1 不典型川崎病在 6个月的婴儿更多见 少数小婴儿临床仅表现为发热 对于 6个月 发热持续7d以上 同时有系统组织炎症的实验室指标而不能用其他发热疾病解释时 应做超声心动图检查 2 易激惹 即不能安抚的烦躁 哭闹不安 这种 激惹 现象较其他炎症性疾病更突出 3 主要临床表现的一些特点 颈部淋巴结肿大仅限于胸锁乳突肌前沿 球结膜充血时 出现虹膜周围环状无血管区 口腔黏膜可高度充血但罕见溃疡 不典型KD早期诊断 临床特点 4 接种卡介苗部位再现红斑硬结 5 急性期阴囊和 或 腹股沟皮肤潮红 亚急性期阴囊和 或 腹股沟出现脱皮 7 可有轻度虹膜睫状体或前葡萄膜炎 裂隙灯下可见前房漂浮细小絮状物 8 病程中出现不能用其他疾病解释的心脏杂音 心包积液或充血性心力衰竭 8 出现其他部位 非冠状动脉 中型动脉瘤 不典型KD早期诊断 实验室特点 1 C反应蛋白 CRP 显著升高 30mg l 2 血沉 ESR 显著增快 40mm h 3 发病7d后血小板计数显著增多超过450 l09 L 此为川崎病的实验室特征 4 急性期白细胞计数增多大于等于15 l09 L 以成熟及未成熟的粒细胞为主 5 不明原因的贫血 不典型KD早期诊断 实验室特点 6 低白蛋白血症 小于等于30g l 7 血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高 8 无菌性脓尿 尿白细胞计数大于等于10 高倍视野 不典型川崎病的实验室检查特点与典型川崎病很相似 上述实验室检查指标虽然是非特异性的 但对确定和排除疑似患儿很有帮助 例如发病7d后 血小板计数和ESR CRP均正常的患儿 川崎病的可能性不大 不典型KD早期诊断 新近美国心脏病协会的专家提出一项新的指导性规则 用来帮助临床医师诊断不典型川崎病 患儿不明原因发热 5d 仅符合2或3条川崎病主要临床特征 应警惕不典型川崎病可能 不典型KD早期诊断 首先观察CRP和ESR变化 如CRP 30mg l ESR 40mm h 再加上3项以上的其他实验室指标 如上述 符合川崎病特点 即可拟诊不典型川崎病 须做超声心动图检查 并给予IVIG治疗 如果其他实验室指标 3项符合 首先行超声心动图检查 不典型KD早期诊断 如果实验室检查CRP 30mg l ESR 40mm h 应临床密切观察 每天检测CRP变化 如果退热后指肢端出现典型脱皮 临床即拟诊为不典型川崎病 应行超声心动图检查判断有无冠脉扩张 如果退热后无典型指肢端脱皮 则可排除川崎病 KD的治疗 目的为控制全身血管炎症反应 防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞 阿司匹林IVIG糖皮质激素 KD的治疗 阿司匹林 为本病首选药物 为前列腺素合成抑制剂 具有抗感染 抗血小板作用 日本推荐中等剂量即30 50mg kg d 热退3天减为3 5mg Kg顿服 疗程6 8周 对有冠状动脉病变者应延长用药时间 直至冠脉恢复正常 KD的治疗 IVIG 目前主张早期 发病7 10d 静脉注射 可明显减少冠状动脉病变的发生 其机制主要为阻断了引起血管损伤的免疫反应 降低血小板凝聚功能 国际上推荐使用IVIG单次计量2g kg 10 12h输入 国内有报告单次计量1g kg 也可达到同样效果 病程5天内使用静脉丙种球蛋白无反应性增加 病程10 14天内有发热 皮疹等症状仍应用 14天无炎症症状或实验室指标可不用 KD的治疗 GCs 一般不用糖皮质激素 机制是能抑制纤维细胞形成 不利于血管炎症修复 促进血小板聚集 动脉瘤形成 血管狭窄 单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为65 单用阿司匹林为11 接受IVIG和阿司匹林基础上加用糖皮质激素治疗 可使发热时间缩短 冠状动脉瘤发生率降低 剂量 甲泼尼龙冲击量为20 30mg kg d 正常后减为1mg kg d 2周后减量停药 但仍缺乏大样本随机双盲研究 KD的治疗 GCs 目前一致的观点是一般不作为治疗KD的首选药物 适用于KD并严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者 KD的治疗 IVIG无反应型 在川崎病早期 给予IVIG治疗后36h发热不退 体温 38度 或退热2 7d后再现发热并伴至少一项川崎病主要临床特征 称之为IVIG无反应型 约10 的病例为此类型 IVIG治疗无反应是并发冠脉瘤的高危因素 KD的治疗 IVIG无反应型 1追加IVIG1 2g kg 一次静脉滴注 2 如果发热仍不退 采用GCs治疗 常用甲泼尼龙冲击治疗 剂量20 30mg kg d 一次静脉滴注 连用1 3天 视退热情况而定 然后改为泼尼松2mg kg d 分次口服 复查血清CRP正常后 即减为1mg kg d 两周内逐渐减量至停药 或甲泼尼龙2mg kg d 分3次静注 热退并且CRP改善后甲泼尼龙改为口服 并逐渐停药 亦可直接口服泼尼松治疗 剂量1 2mg kg d 热退后逐渐减量 用药4 6周 GCs治疗可加重血液高凝状态 必须与阿司匹林合用 大剂量GCs冲击治疗时 建议使用肝素抗凝并行超声心动图监测和血压监测 如果已有冠脉瘤存在 建议使用小剂量甲泼尼龙静注或口服泼尼松治疗 KD的治疗 IVIG无反应型 3 如果应用GCs治疗发热仍不退 可追加乌司他丁 中性粒细胞弹性酶抑制剂 或肿瘤坏死因子 TNF 单克隆抗体 InF imab 等特异性炎症细胞因子抗体治疗 乌司他丁 中性粒细胞弹性酶抑制剂 或肿瘤坏死因子 乌司他丁常用剂量为5000u kg 缓慢静脉注射 连用1 3天 KD的治疗 心肌细胞营养药物 1 6二磷酸果糖 FDP 静滴或格列吡嗪口服 FDP是三羧酸循环的中间代谢产物之一 药理研究认为对缺氧导致细胞能量缺乏起改善作用 属于促细胞代谢药物 此外大剂量维生素C静滴或维生素E50mg 1次 d口服均有应用 KD治疗 低分子肝素 血小板计数大于60万FIB大于4g l 彩超有冠脉血栓形成 冠状动脉损害的分级管理 级 无冠状动脉病变阿司匹林治疗3个月 随访1 2 3 6 12个月 以后每年随访1次 级 一过性冠状动脉扩张发现1个月内曾出现冠脉扩张 1个月时消退 参照以上标准 级 冠状动脉轻度扩张发病1个月内冠脉轻度扩张 内径 4mm 1个月时仍有扩张 阿司匹林治疗至冠状动脉恢复正常后3个月 随访1 2 3 6 12个月 以后每年随访1次 冠状动脉损害的分级管理 二 级 中等大小冠状动脉瘤发病1个月内冠状动脉瘤内径4 8mm 持续抗血栓疗法 阿司匹林 禁止剧烈运动 随访1 2 3 6 12月 以后每年随访1次 级 巨大冠状动脉瘤发病1月内冠状动脉内径 8mm 持续抗血栓疗法 阿司匹林 禁止任何运动 出院后1 3月随访1次 必要时冠造 级 冠状动脉狭窄 心肌缺血基本参照 级管理 尽可能进行冠状动脉造影 本分级管理方案参考日本川崎病研究会和美国心脏学会标准 KD预后及随访 KD为自限性疾病 病程6 8周 有心血管症状时可持续数月至数年 发病1个月后还有心肌损害称为后遗症 冠状动脉损害是引起猝死的主要原因 成年后冠状动脉粥样硬化的危险因素 KD的随访 发病2个月内 每2周随访1次 包括超声心动图及血小板检查等 病程2 6个月 每1 2个月1次 病程6个月 1年 每3个月1次 1年后根据情况进行随访 有冠状动脉病变者长期随访 川崎病 病例介绍如下 病例一 患儿贾 女 11月 以 反复发热1周 为主诉入院 院外体温最高达38度 伴尿频 院外尿常规检查 白细胞2099 21 ul 细菌91 ul 入院后查体 患儿无结膜充血 口唇红 无咳嗽 右颈部可触及1个花生粒大小淋巴结 质软 无粘连及触痛 病程中有躯干部一过性皮疹 初步拟诊为泌尿系感染 给予头孢噻肟抗感染 入院后患儿日发热3 4次 热峰升至39 7度 入院后查血常规及CRP 白细胞15 23x109 L 中性粒60 1 淋巴27 1 血小板297x109 L 超敏C反应蛋白 5mg l C反应蛋白 200mg l 血沉46mm h 尿常规恢复正常 肝肾功能 心肌酶无异常 入院第3天 患儿仍反复发热 结合患儿临床表现及化验检查 不排除川崎病可能 行心脏彩超检查示 左右冠状动脉内径宽分别为2 3mm 3 5mm 影像所见右侧冠状动脉内径增宽 患儿有发热大于5天 病程中有皮疹 淋巴结肿大 及冠状动脉扩张 故考虑川崎病诊断明确 予人血免疫球蛋白 阿司匹林 双嘧达莫应用 入院第4天 患儿热退 血常规检查示 白细胞8 54x109 L 中性粒40 5 淋巴41 5 血小板364x109 L 超敏C反应蛋白 5mg l C反应蛋白55 20mg l 发病半月 患儿血小板 C反应蛋白 血沉降至正常 1月后冠脉恢复正常 2月时复查各项指标正常 停药随访至今 无异常 病例二 1 患儿肖 女 6月 平素体质可 因 发热20天 于2016 5 13入院 2 病史 20天前无诱因出现发热 体温达39度 无流涕 咳嗽 呕吐 腹泻 无皮疹 眼红 血常规检查白细胞总数偏低 具体不详 在当地医院给予输液治疗 美洛西林 7天 体温好转 波动于37 5度 后带口服药物出院治疗 出院后体温一直不稳定 波动在38度 今为求进一步诊治来我院 3 查体 体温 37 2度 心率120次 分 呼吸30次 分 体重7Kg 神志清 精神差 咽部稍充血 浅表淋巴结无肿大 心肺腹无异常 神经系统无阳性体征 4 辅助检查 血常规及CRP 白细胞17 2x109 L 中性粒39 淋巴56 4 血红蛋白77g l PLT845x109 L 外院2016 5 13