生物医学高分子材料.ppt

生物医学高分子材料 沈新元东华大学材料科学与工程学院 一 生物医学高分子材料的概念与分类 生物材料 biomedicalmaterials 包括生物医学材料 生物模拟材料和仿生设计新材料 生物医学材料是用于生命系统接触和发生相互作用的 并能对其细胞 组织和器官进行诊断治疗 替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料 生物医学材料包括金属生物医学材料 无机非金属生物医学材料和高分子生物医学材料 生物医学高分子材料也称医用高分子 Biomedica1Polymer 材料 它是一类用于临床医学的高分子及其复合材料 二 生物医学高分子材料的种类 1 按来源分类 1 天然医用高分子材料如胶原 明胶 丝蛋白 角质蛋白 纤维素 粘多糖 甲壳素及其衍生物等 2 人工合成医用高分子材料如聚氨酯 硅橡胶 聚酯等 3 天然生物组织与器官包括 取自患者自体的组织 取自其他人的同种异体组织 来自其他动物的异种同类组织 合成高分子生物医学材料有四种聚合物是专门为生物医学应用而开发的 聚乙交酯 PGA 聚 丙交酯 PLA 聚乙交酯 丙交酯 PGLA 聚 对 二氧杂环已酮 PDS 有几种已工业化生产的聚合物 虽不是专门为生物医学应用而生产 但通过用专门的技术进行加工后也可以制成供生物医学方面应用的纤维 细丝 微孔材料和管状材料 聚四氟乙烯 用做微孔织物和薄膜 聚丙烯 用做微孔薄膜和中空纤维膜 聚丙烯腈 用做中空纤维膜 聚酰胺纤维 2 按材料与活体组织的相互作用关系分类生物惰性 bioinert 高分子材料指在体内不降解 不变性 不引起长期组织反应的生物医学高分子材料 适合长期植入体内 生物活性 bioaciive 高分子材料指植入高分子材料能够与周围组织发生相互作用 一般指有益的作用 生物吸收 bioabsorbable 高分子材料在体内逐渐降解 其降解产物被肌体吸收代谢 3 按生物医学用途分类硬组织相容性生物医学高分子材料软组织相容性生物医学高分子材料血液相容性生物医学高分子材料药物和药物控释生物医学高分子材料 三 对医用高分子材料的基本要求 一 对医用高分子材料本身性能的要求1 耐生物老化性 对于长期植入的医用高分子材料 生物稳定性要好 但对于暂时植入的医用高分子材料 则要求能够在确定时间内降解为无毒的单体或片断 通过吸收 代谢过程排出体外 2 物理和力学稳定性 针对不同的用途 在使用期内医用高分子材料的强度 弹性 尺寸稳定性 耐曲挠疲劳性 耐磨性应适当 对于某些用途 还要求具有界面稳定性 3 易于加工成型 4 材料易得 价格适当 5 便于消毒灭菌 二 对医用高分子材料的人体效应的要求 生物相容性生物相容性是描述生物医用材料与生物体相互作用情况的概念 如果说某种材料的生物相容性好 是指这种材料能够与肌体相互适应 即材料对肌体没有显著或严重的不良反应 肌体也不引起材料性能的改变 生物相容性包括血液相容性 组织相容性和生物降解吸收性 1 血液相容性指材料与血液接触时 不发生溶血或凝血 具有抗血栓性能的材料的表面结构有以下特征 1 带负电荷表面 2 具亲水性或疏水性均衡的表面 3 具微相分离结构表面 4 具接枝或涂覆抗凝血物质表面天然的抗凝血物质有尿激酶 肝素 前列腺素等 5 伪内膜形成表面 2 组织相容性指材料与血液以外的生物组织接触时 材料本身的性能满足使用要求而对生物体无刺激性 不使组织和细胞发生炎症 坏死和功能下降 并能按照需要进行增殖和代谢 具体来说 要求材料置于一般组织表面 器官空间组织内等处后 活体组织不发生排斥反应 材料自身也不因与活体组织 体液中多成分长期接触发生性质劣化 功能下降 3 生物降解吸收性指材料在活体环境中可发生速度能控制的降解 并能被活体在一定时间内自行吸收代谢或排泄 按照在生物体内降解方式可分为水解型和酶解型两种 三 具备效果显示功能具有显示其医用效果的功能 即生物功能性 1 可检查 诊断疾病2 可辅助治疗疾病如注射器 缝合线和手套等手术用品材料3 可分别满足各脏器对维持或延长生命功能的性能要求4 具备支持活体 保护软组织 脑和内脏的功能等 5 具备可改变药物吸收途径 控制药物释放速度 部位 并满足疾病治疗要求的功能 四 对医用高分子材料生产与加工的要求要防止在医用高分子材料生产 加工工程中引入对人体有害的物质 1 严格控制用于合成医用高分子材料的原料的纯度 不能代入有害杂质 重金属含量不能超标 2 医用高分子材料的加工助剂必须是符合医用标准 3 对于体内应用的医用高分子材料 生产环境应当具有适宜的洁净级别 三 主要生物可降解纤维材料 一 甲壳素类纤维1 甲壳素的存在甲壳质 chitin 又名几丁质 甲壳素 壳多糖 广泛存在于节足动物 蜘蛛类 甲壳类 的翅膀或外壳及真菌和藻类的细胞壁中 在自然界中 甲壳质的年生物合成量约100亿吨 是地球上除纤维素以外的第二大有机资源 是人类可充分利用的巨大自然资源宝库 2 甲壳素的研究开发现状甲壳质及其衍生物工业正在崛起 研究开发正方兴未艾 从20世纪80年代以来 美国和日本等国都已经投入了大量人力 物力进行这方面的开发与研究 我国的甲壳质资源极其丰富 而且曾是研究开发甲壳质制品较早的国家之一 早在1958年 就对甲壳质的性能及生产进行过研究 并用于纺织染整上作上浆剂 进入20世纪80年代后期 甲壳质资源的开发利用引起了一些科研院所的重视 并开始了在医疗和保健等领域的研究与开发 3 甲壳质及壳聚糖的生物活性 1 抗菌 杀菌作用脱乙酰度为30 和70 的甲壳质能提高宿主抗Sendai病毒及大肠杆菌感染能力 壳聚糖可抑制细菌 霉菌生长 2 抗肿瘤作用甲壳质可选择性地凝聚白血病的L1210细胞 Ehrlich腹水癌C 对正常的红血球骨髓细胞无影响 3 促进组织修复及止血作用甲壳质及其降解产物都带有正电荷 可以从血清中分离出血小板因子 4 增加血清中H6水平 或促进血小板聚集或凝血素系统 作为止血剂有促进伤口愈合 抑制伤口愈合纤维增生 并促进组织生长的功能 对烧 烫伤有独特疗效 4 增强免疫力壳聚糖能增强巨噬细胞的吞噬作用和水解酶的活性 刺激巨噬细胞产生淋巴因子 启动免疫系统 且不增加抗体的产生 此外 壳聚糖为天然抗酸剂 具中和胃酸 抗溃疡作用 还可降低肾病患者血清胆固醇 尿素及肌酸水平 在医药 农药制剂开发中作缓释剂载体辅料 合成人工器官 人工皮肤 粘膜 腿 牙 骨 及骨固定棒材 4 甲壳质及壳聚糖的制备以虾蟹壳为原料 通过以下步骤制备 原料预处理将虾蟹壳的肉质 污物尽可能剔除 后用水洗净 注意虾蟹壳一定要新鲜的 腐败的应去掉 浸酸取洗净的新鲜虾蟹壳 加HCI溶液浸泡 除去其中CaCO3 Ca3 PO4 2等矿物质成分 碱煮将浸酸后的软壳浸泡于NaOH溶液中煮沸1h左右 目的是使蛋白质被碱液溶解 油脂皂化溶于碱水中 同时色素也遭到破坏 氧化脱色将碱煮后的虾蟹壳浸于清水中 滴入KMnO4酸性溶液 以氧化原料中的色素和一些未被碱除去的杂质 还原将氧化后的原料浸泡清水中 并滴入草酸溶液 直至蟹虾壳的褐色完全褪尽 色泽呈纯白为止 滤干后干燥 得到甲壳质 脱乙酰基将甲壳质浸泡于NaOH溶液中可达到脱乙酰目的 脱乙酰基后滤干后干燥 即得壳聚糖 5 甲壳质 壳聚糖及其衍生物的应用 1 医药及医疗领域 生产药物的原料壳聚糖及其水解的壳聚寡糖 氨基葡萄糖等已用作生产药物的中间体 载体或辅料 药用辅料甲壳质及其衍生物作为新型的药用辅料已收载于 药剂辅料大全 及 药用辅料应用技术 它们可用作制剂的填充剂 分散剂 粘结剂 崩解剂 包衣剂 制粒剂 稳定剂 植入剂的载体 控释制剂的赋形剂和控释膜材料 微囊和微球的囊材 抗癌药物的复合物 片剂的稀释剂等 人工皮肤 医用敷料 用甲壳质和壳聚糖制作的外用撒粉 药膏及填充物已广泛用于外科敷料的生产 用甲壳质 壳聚糖等原料制成的人工皮肤 医用敷料 用于整形内科 皮肤科 作为被覆保护材料 手术缝合线用甲壳质材料制成的外科手术缝合线 具有柔软 易打结 易吸收无炎症反应等特点 加速愈合 抗凝剂外科手术中已采用壳聚糖作止血材料 它比常规止血剂的止血效果好 且操作简便 不易感染 人工器官用甲壳质及衍生物的中空纤维膜制成的人工肾可以经受高温消毒 而且有较大的机械强度 在对血液透析时 克服了长期使用醋酸纤维和铜氨纤维膜制成的人工肾对中 低分子有毒物质透过率低的缺点 骨修复材料甲壳质可制成骨缺损支架材料 骨细胞可在其支架上爬行替代 生长良好 由壳聚糖配以适当的无机盐制造的 骨钉 在骨外科手术中用于取代钢板以固定骨骼 接触眼镜材料甲壳质类物质是制备硬性或软性接触眼镜的理想材料 所得产品透气性能优异且具促进眼内伤口或创面愈合作用 若加入染色剂还可制作新颖的彩色接触镜 2 化妆品领域甲壳质 壳聚糖具有良好的增稠 保湿 重金属络合 防静电性能 广泛用于各类膏霜及护发用品等化妆品中 起到吸湿 保湿 护发 润肤等功效 3 农业领域 作植物种子处理剂以壳聚糖处理的植物种子 发芽率有提高 增加了抗土壤真菌的能力 杀菌剂 壳聚糖能阻止植物病原菌细胞的发育生长 诱导出宿主植物对病原菌的防护机能 减少菌类对植物的危害 4 其他壳聚糖 甲壳质在纺织印染行业中作污水处理剂 食品工业中的增稠剂 絮凝剂 造纸工业中的新型助剂 贵金属提取络合剂 涂料 颜料 染料添加剂等 6 甲壳素类纤维的制备技术 甲壳素类纤维纺丝原液的制备以壳聚糖为原料时 多选用5 以下的醋酸水溶液作为溶剂 甲壳素纺丝原液的制备多采用溶解性能优异的有机溶剂 加适当的氯化锂助溶 甲壳素类纤维的成型制备甲壳素类纤维可采用干法纺丝 湿法纺丝和干 湿法纺丝等不同的成型工艺 甲壳素类纤维的后处理甲壳素类纤维的后处理包括拉伸和还原等工序 拉伸可在纺丝成型时连续进行 也可以在制成初生纤维后再进行后拉伸 对于某些甲壳素衍生物纺制的纤维 可将该类纤维直接应用 也可根据需要 7 甲壳素类纤维的的结构性能与应用 甲壳素类纤维是由甲壳素类物质作为原料制得的 因此它们具有甲壳素类物质的一些性能 如良好的生物活性 生物相容性和生物可降解性等 同时纤维成型过程中超分子结构发生的改变和形成的形态结构对纤维的性能也有一定的影响 另外必须指出 不同种类的甲壳素类纤维由于其化学结构的不同 导致其超分子结构也有一定差异 表 甲壳素和壳聚糖纤维的质量指标 目前甲壳素纤维和壳聚糖纤维的断裂强度较低 特别是湿强远低于干强 这使它们的加工和应用受到一定的限制 我们制备的壳聚糖纤维经中国纺织工业协会化纤产品检测中心测试 线密度为2 01dtex 断裂强度为2 0 2 5cN dtex 断裂伸长率为9 左 达到国外同类纤维先进水平 8 甲克素及壳聚糖纤维的加工及应用 针织 制衣甲壳素类短纤维 纺纱机织 制衣甲壳素类短纤维 疏棉 成网 浸轧 烘干 裁切 包装 消毒 医用非织造布 目前国外的甲壳素类纤维主要用于医疗卫生领域 特别是日本和美国利用甲壳素及其衍生物制成可吸收医用缝合线和医用敷料 近年日本开发了服装用的甲壳素 纤维素共混纤维蟹鳖纶 该纤维具有抗菌 防霉 去臭 吸湿 保温柔软 染色性好等优点 已引起纤维工作者的高度重视 二 胶原纤维 1 胶原的存在胶原是蛋白质中 它主要存在于动物的结缔组织和硬骨料组织 不同组织中的胶原 其化学组成和结构都有差异 一般按胶原的所在组织称之为皮胶原 骨胶原 齿胶原等 2 胶原蛋白纤维的制备与应用胶原纤维是通过重新组构牛屈肌腱的骨胶原悬浮液制成的 首先将干净的肌腱薄片用解酶进行处理 除去骨胶原纤维素中的弹性硬 使之容易膨胀 之后将肌腱薄片浸在氰乙酸和甲醇 水的混其膨胀 接着再将得到的混合物均匀化处理和过滤 然后压入适当的凝固浴里形成丝条 胶原纤维的基本性能及与其他纤维的比较 表胶原纤维的基本性能及与其他纤维的比较 胶原纤维几乎与人的皮肤组成相同 具有最好的亲和性和穿着舒适性 其干强度和湿强度都超过了羊毛 弹性也远远超过了羊毛 还具有抑菌作用 胶原纤维可制成外科手术缝合线 当伤口愈合时 不需拆线 可被人体吸收 胶原纤维还特别适合制作贴身穿着的内衣和内裤 三 聚乳酸及其共聚物纤维 1 聚乳酸的原料聚乳酸 PLA 是以乳酸为基本原料制得的 所有碳水化合物富集的物质 例如粮食 有机废弃物 如玉米芯或其它农作物的根 茎 叶 皮 城市有机废物 工业下脚等 都是乳酸生产的原料 我国发酵乳酸工业主要采用玉米 大米 薯干粉等为发酵原料 2 聚乳酸的合成聚乳酸的合成方法通常有两种 即丙交酯 乳酸的环状二聚体 的开环聚合和乳酸的直接聚合 利用乳酸直接缩聚制备PLA生产工艺简单 但得到的聚合物分子量低 且所得聚合物分子量分布较宽 其力学性能 降解性能等不能满足生物医学的需要 聚乳酸及其共聚物的最大问题是价格相当高 分子量超过100000的聚乳酸通常由价格很贵的丙交酯聚合制得 因此其在塑料和纤维方面的应用受到限制 最近 国外正尝试用生物合成法制取聚乳酸 即培养 筛选合适的微生物 在体内直接合成聚乳酸 并通过一定的方法提取聚乳酸 该法可达到清洁生产 同时可进一步降低生产成本 提高产品的各种性能指标 扩大市场应用范围 由于聚乳酸均聚物为疏水性物质 降解周期不易控制 因此聚乳酸共聚物的合成成了近年来医用生物降解性高分子材料的研究热点之一 3 聚乳酸的结构与性能聚乳酸也称为聚丙交酯 是一种线型聚酯类高分子 由于原料乳酸是光活性物质 有D型和L型两种光学结构体 因此聚乳酸亦有聚D 乳酸 PDLA 聚L 乳酸 PLLA 和聚D L 乳酸 PDLLA 之分 PLA的基本性能 表PLA的基本性能 体内试验表明 聚乳酸可发生水解反应 降解速度与其分子量和结晶度有关 分子量越高 降解越慢 降解首先发生在聚合物无定型区 降解形成的较小分子链可能重排成结晶 故聚合物的结晶度在降解开始阶段有时会升高 材料的外形和质量无明显变化 随后 约21d 结晶区大分子开始降解 随着分子量的降低和一些疏水性甲基从大分子链上断裂 聚合物的机械强度减弱 亲水性和溶解性增加 随着水分子扩散进入材料的速度加快 水解反应自动加速 50d后 结晶区完全消失 随后 材料明显失重和溶解直至完全消失 聚乳酸制成的塑料和纤维 废弃在自然界中能在六个月内被常见的微生物完全分解而消失 聚乳酸水解的中间产物为乳酸 它是体内糖的正常代谢产物 可循乳酸的代谢途径参与体内生化代谢 最终生成无害的小分子水和二氧化碳 故该聚合物无毒 无刺激性 体内可吸收 具良好的生物相容性 而且其降解产物二氧化碳和水通过光合作用又可变成淀粉 这样可在自然界中循环 因此 聚乳酸被公认为是一种优异的 绿色 聚合物 具有可持续发展的广阔使用前景 4 聚乳酸纤维的制备技术聚乳酸及其共聚物的纺丝可采用溶液纺丝和熔融纺丝来实现 聚乳酸的溶液纺丝主要采用干纺 热拉伸工艺 通过干纺制得的纤维的机械性能要优于熔纺纤维 但由于溶液纺丝法的工艺较为复杂 溶剂回收困难 纺丝环境恶劣 同时所采用的溶剂有毒 这在聚乳酸合成的成本较高的情况下 使其最终产品成本更高 从而限制了其应用 由于熔纺同溶液纺丝相比具有经济上的优势 因此熔纺领域的研究非常活跃 熔融纺丝法生产聚乳酸纤维的工艺和设备正在不断地改进和完善 它已成为乳酸纺丝成形加工的主流 作者等对纺丝条件对聚乳酸的可纺性和初生纤维结构性能的影响进行了较详细的研究 发现PLA的纺丝温度窗口很窄 温度过低 207 5 会产生毛丝严重 生头困难的现象 过高 215 制得的初生纤维不能进行拉伸 5 聚乳酸纤维的性能与应用 表聚乳酸纤维的物理性能 表聚乳酸纤维的应用 特别是在生物医学领域已在以下四个方面显示了广阔的应用前景 外科手术缝线PLA及其共聚物由于具有生物降解性和体内可吸收性 用作外科手术缝线能够促进伤口愈合并随后降解吸收 理想的手术缝线材料应具有较强的初始抗张强度和与伤口愈合时间相吻合的降解速率 1975年上市的聚乙交酯 丙交酯手术缝合线Vicryl手感好 具有良好的力学性能及组织相容性 近年的研究主要集中在 合成高分子量的PLA 改进缝线加工工艺 提高缝线机械强度合成光活性聚合物PDLA PLLA 因为半结晶的PDLA PLLA比无定形PDLA具较高的机械强度 较大的拉伸比率及较低的收缩率 更适合作手术缝线 设计多功能化的缝合线 骨内固定装置PLA纤维可用来增强PLA 大幅度提高固定材料的初始强度 组织工程材料以PLA纤维为原料可以编织或组织工程支架 通过对支架微环境的调节 实现对细胞生长和功能的控制 从而开发可移植组织和部件或体外装置 以达到可修复和重建缺失功能的目的 牙周再生片牙周片是一种引导性组织再生器具 即采用膜状物作为屏障 阻控龈组织与根面的接触 腾出空间供骨膜韧带及 或 齿槽骨的原有细胞生长 达到牙周病痊愈的效果 以PLA纤维为原料可以编织为人体吸收的牙周再生片 神经导管 其他由于PLA纤维具有很好的力学性能和生物可降解性 因此用作尿布 绷带和用即弃工作服等 其废弃物埋入土壤后可在6个月内被分解掉 四 其它医学纤维1 海藻酸纤维海藻酸是从海藻植物中提炼的多糖物质 其化学结构为C 为羧基的D 甘露糖醛酸和L 葡萄糖酸 结合的共聚物 海藻酸纤维可由湿法纺丝制备 将由海藻酸钠碱性浓溶液经过喷丝板挤出后送入含钙离子的酸性凝固浴中 海藻酸钠与钙离子发生离子交换 即形成不溶于水的海藻酸钙纤维 其缺点是断裂强度较低 当海藻酸钙纤维用于伤口接触层时 它与伤口之间相互作用 会产生海藻酸钠 海藻酸钙凝胶 这种凝胶是亲水性的 可使氧气通过而细菌不能通过 并促进新组织的生成 因此是医用敷料的理想原料 2 聚乙交酯纤维聚乙交酯是由羟乙酸为单体 通过其二聚体的开环体聚合而成的 与PLA一样 它也可以制成复丝 然后编织成手术缝合线 这种缝合线的强度大于肠衣线 而且与普通肠衣线相比 其炎症反应也少得多 它在活组织内大约在10 18周被吸收 其吸收周期比PGLA缝合线长 但其强度保持情况比PGLA缝合线差 早在20世纪60年代 它就以 Dexon 的商品名投放市场 3 聚 羟基丁酸酯及其共聚物聚 羟基丁酸酯 PHB 是一种微生物合成的聚酯 PHB及其共聚物通称为聚羟基脂肪酸酯 PHA 是将糖类喂入细菌培养产生的 PHA存在于细胞内 通过萃取取出 PHA重量可占细菌重的90 PHB和PHA具有生物降解性 主要发生酶降解反应 在其它条件下 降解速度很慢或步降解 PHB和PHA已用在医疗 农业和日常生活用品上 在医疗领域可作中长期降解用的手术缝合线 骨钉 棒 板 医用敷料 长效药物的控制释放载体 与PLA一样 PHB和PHA可通过熔体纺丝制成长丝 然后编织成手术缝合线 4 聚已内酯纤维聚已内酯 PCL 是一种半结晶性聚合物 其熔点为59 640C 玻璃化温度为 600C 其结构重复单元上有五个非极性亚甲基和一个极性酯基 这样的结构使得PCL具有很好的柔韧性和加工性 其力学性能与聚烯烃相似 这种材料具有很好的生物相容性和生物降解性 PCL可纺制成长丝 然后编织成手术缝合线 降解时间在2年左右 常通过共聚改性而加快其生物吸收速率 四 我们的工作 一 甲克质壳聚糖1 甲克质壳聚糖纤维上海市科技发展基金重大科技项目 3项 1989 1998 上海科技进步三等奖 1997 国家发明专利 2项 专利号ZL94116666 X CN1149093A 实用新型专利 3项 抗菌袜 抗菌裤 文胸 2001