双膦酸盐不良反应文献报告PPT课件.ppt

双膦酸盐用于肿瘤骨转移的风险与评估 主要内容 CompanyLogo 晚期恶性肿瘤骨转移 全球5年骨转移骨转移中位生存期人数 千人 发生率 月 骨髓瘤14470 956 54肾癌48020 2512黑色素瘤53314 456膀胱癌1000406 9甲状腺癌4756048肺癌139430 406 7乳腺癌386065 7519 25前列腺癌155565 7512 53 1 ColemanRE CancerTreatRev 2001 27 165 176 2 ZekriJetal IntJOncol 2001 19 379 382 1 引言 CompanyLogo 肿瘤导致的溶骨性破坏 肿瘤导致的溶骨 骨小梁的破坏 1 引言 CompanyLogo 骨转移的主要治疗手段 传统治疗放疗 放射性核素治疗 止痛及重要部位控制 内分泌治疗 乳癌 前列腺癌主要治疗方法之一 化疗 主要方法之一 矫形手术 治疗重要病灶 镇痛药物 三阶梯止痛 对症 单抗 生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗 1 引言 CompanyLogo 国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的警示 1 引言 CompanyLogo 双膦酸盐类药物安全性被高度关注 1 引言 CompanyLogo 2 双膦酸盐的不良反应文献回顾 M Aapro etal Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours recommendationsofaninternationalexpertpanel AnnalsofOncology19 420 432 2008 CompanyLogo 静脉用双膦酸盐的不良反应 低钙血症 可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防一过性急性期反应 能够通过解热镇痛药物预防和治疗颌骨坏死 ONJ 肾脏安全性 血肌酐升高 2 双膦酸盐的不良反应文献回顾 CompanyLogo 2 1一过性急性期反应 流感样症状 所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状 发热和肌肉疼痛 通常出现在第一次静脉输注含N 双膦酸盐后在第二次使用后的发生率降低 在开始用药后的第24 48小时达到高峰 3天后逐渐开始缓解 无超过3 4级以上的严重毒性反应自限性 在后续的治疗中症状会显著减轻预防和治疗 预防性或者治疗性使用镇痛药缓解 推荐扑热息痛 或布洛芬 没有必要停止双膦酸盐的使用 AdamiS etal CalcifTissueInt1987 41 326 331 2 双膦酸盐的不良反应文献回顾 CompanyLogo 唑来膦酸盐造成的颌骨坏死 2 2下颌骨坏死 CompanyLogo 2 2颌骨坏死 ONJ 在一般人群中 不明在未接受双膦酸盐的癌症人群中 不明骨坏死 不局限于颌骨 在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍接受双膦酸盐的癌症人群中 尚无前瞻性临床试验数据 目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据 缺乏对照 可能具有片面性 2 双膦酸盐的不良反应文献回顾 Ruggiero2006OralSurg p 433 col 1 para 1 L1 8 CompanyLogo 原发疾病不同ONJ的发病率不同 不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果 MedOralPatolOralCirBucal 2008May1 13 5 E318 24 多发性骨髓瘤46 5 转移性乳腺癌38 8 转移性前列腺癌6 2 骨质疏松症4 1 其他转移性疾病3 5 变形性骨炎0 8 2 3下颌骨坏死 CompanyLogo 双膦酸盐发生颌骨坏死的报告 在不同研究报告的127例已经发生下颌骨坏死事件的分析中 不同双膦酸盐的发生率不同 帕米膦酸钠 42 5 帕米膦酸钠联合唑来膦酸 24 4 唑来膦酸 22 8 阿伦膦酸钠 7 1 阿伦膦酸钠联合唑来膦酸 1 6 利塞膦酸 0 8 伊班膦酸钠 0 8 MedOralPatolOralCirBucal2006 11 E456 61 2 3下颌骨坏死 CompanyLogo 肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率 未采取预防措施 1 HoffAO etal JBMR 2008 23 6 826 36 2 Durieetal NJEM 2005 353 1 993 Pozzieetal Leukemia56 64 4 Badrosetal JCO 2006 24 6 945 525 Tosietal Blood 2006 108 12 3951 26 Dimopoulosetal Hematologica 2006 91 7 968 71 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo 唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0 1 收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据数据截止到2005年9月30日根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表ONJ发生率16 16 900 约为0 1 治疗方案 唑来膦酸4mg 每3 4周一次观察时间 12 24个月 DataonFile NovartisPharmaceuticalsCorporation 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1 3 接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死 但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素 此类病例大部分伴有牙科操作 如拔牙术 很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状 若患者伴有危险因素 如癌症 接受化疗或皮质激素 口腔卫生不良 在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作 对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者牙科手术可加重病情对于需要接受牙科操作的患者 目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理 1 Zometa zoledronicacid Powder USPrescribingInformation March20082 Zometa zoledronicacid Powder European SummaryofProductCharacteristics March20063 www Z 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo ONJ的预防推荐 一 双膦酸盐治疗前1 2进行口腔科检查 并进行适当的口腔科预防性治疗拔除不可修复的龋齿 存在严重牙周疾患的牙齿 以及长期预后不良的患齿功能性修复可修复的患齿对患者进行口腔卫生教育 使其了解ONJ症状和体征 WeitzmanR etal CritRevOncolHematol 2007 62 148 152 MehrotraB etal HematologyAmSocHematolEducProgram 2006 356 360 515 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo ONJ的预防推荐 二 双膦酸盐治疗期间至少每6个月进行一次口腔科维护尽可能避免口腔科侵入性操作保持良好的口腔卫生状态一旦发生ONJ尽快接受口腔专科评估重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊目前无前瞻性的临床数据支持停药给予口腔科保守治疗 WeitzmanR etal CritRevOncolHematol 2007 62 148 152 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo AAOMS推荐 大多数ONJ患者均可治疗 AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons PositionpaperonBP relatedosteonecrosisofthejaws Availableat http www aaoms org docs position papers osteonecrosis pdf AccessedSeptember5 2007 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo 双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的文献总结 ONJ是偶发事件1 大多数与侵入性牙科手术有关ONJ是可以预防的1 2双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术保持口腔卫生进行日常口腔检查大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量 WeitzmanR etal CritRevOncolHematol 2007 62 148 152 RuggieroS etal JOncolPract 2006 2 7 14 2 2颌骨坏死 ONJ CompanyLogo 近期国家食品药品监督管理局的通告中 不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关肾功能损害不良反应 事件 包括全身 肢端或头面部水肿 肾功能异常 尿频 肾功能衰竭及血尿 共计20例次 占1 48 主要涉及药品包括阿仑膦酸钠 唑来膦酸 TheOncologist2005 10 suppl1 19 24 2 3肾功能损害 CompanyLogo 2 3肾脏毒性 临床表现血肌酐水平的升高局灶阶段性肾小球硬化急性肾小管坏死可能致病机制仍然不明确可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径 诱导凋亡有关相关危险因素脱水肾功能损伤史肿瘤进展使用肾毒性药物更短注射时间多剂量双膦酸盐使用 PerazellaMA MarkowitzGS etal KidneyInt 2008Dec 74 11 1385 93 Epub2008Aug6 CompanyLogo 唑来膦酸盐对肾功能的影响 唑来膦酸盐 0 4 7 肾功能 肾功能 在使用唑来膦酸盐的4 7个月中 肾功能下降停药后 肾功能部分恢复镜检 中毒性急性肾小管坏死 ATN KidneyInt 2003Jul 64 1 281 9 2 3肾功能损害 CompanyLogo 警告 鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道 FDA和欧盟药品评价机构于2004年底 对上述两药的说明书进行了修改 内容上增加了肾毒性的警示 要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测 一旦出项肾功能受损 应减量或停药 2 3肾功能损害 CompanyLogo 对于所有使用唑来膦酸的患者 在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能 在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能 尤其对于那些高危患者 当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎 对于使用唑来膦酸的患者 MHRA建议 轻到中度肾功能损害患者应减少剂量 不推荐用于肌苷清除率 30毫升 分的癌症患者 对于严重肾损害患者 应充分评估用药利弊 如果治疗期间患者的肾损害加剧 应停止使用唑来膦酸 并且在血肌酐水平恢复至基线水平10 以内 才可恢复使用 英国英国药品和保健产品管理局 MHRA 2010年发布有关唑来膦酸的安全性信息 进一步强调其肾损害风险 2 3肾功能损害 伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率 约55 的患者合并有肾脏损害 Abstract175012006ASCOAnnualMeeting n 376 伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸 2 3肾功能损害 双膦酸盐肾毒性的预防 应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性足够的水化每次输注前检查血清肌酐避免同时使用其他肾毒性药物对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量当出现肾脏损害时停止治疗 2 3肾功能损害 CompanyLogo 欧洲骨髓瘤协助组推荐肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整 E Terpos O Sezer P I Croucheretal Theuseofbisphosphonatesinmultiplemyeloma recommendationsofanexpertpanelonbehalfoftheEuropeanMyelomaNetworkAnnOncol 2009Aug 20 8 1303 17 2 3肾功能损害 CompanyLogo 3 分析与讨论 依替膦酸盐是第1代双膦酸盐类药物 但由于其疗效差 毒副作用大 应用已逐渐减少 之后的第2代双膦酸盐类药物包括替鲁膦酸盐 氯膦酸盐 帕米膦酸盐等 其中帕米膦酸盐综合评价较氯膦酸盐好 第三代在安全性和疗效方面更佳 主要有阿仑膦酸盐 依班膦酸盐 利塞膦酸盐及唑来膦酸等 本类药物对骨的最终作用是相同的 但在物理 化学 生物及毒理学上各不相同 分析文献资料及目前循证医学证据 双膦酸盐的不良反应主要有低钙血症 一过性急性期反应 颌骨坏死 肾脏毒性 还有胃肠道反应 眼部不适 肾毒性 颚骨坏死 肌肉骨骼疼痛等 CompanyLogo 权衡双膦酸盐的获益和风险 获益风险 骨相关事件减少生存时间延长 少见 可管理颌骨坏死肾功能影响 双磷酸盐 3分析与评论 CompanyLogo 4 小结 双膦酸盐类药物用于治疗肿瘤骨转移的重要地位是无庸置疑的 但与此类药物相关的某些严重不良反应会给治疗带来困难 从而影响了其在临床使用过程中的连续性和患者对该类药物的依从性 因此临床医师及药师应关注双膦酸盐类药物的不良反应及防治策略 做好患者的药学监护及用药教育 使双膦酸盐类药物的使用更为合理 安全 有效 从而提高患者的生活质量 CompanyLogo 参考文献 1 AaproM etal Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours recommendationsofaninternationalexpertpanel J AnnalsofOncology2008 19 420 432 2 G me