骨关节病变及骨折患者围术期骨代谢标志物检测及骨密度变化.doc

www.CRTER.org李士红，等. 骨关节病变及骨折患者围术期骨代谢标志物检测及骨密度变化骨关节病变及骨折患者围术期骨代谢标志物检测及骨密度变化李士红，刘 阳(锦州医科大学附属第三医院临床检验中心，辽宁省锦州市 121000)引用本文：李士红，刘阳. 骨关节病变及骨折患者围术期骨代谢标志物检测及骨密度变化J.中国组织工程研究，2016，20(35): 5290-5295.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.35.018 ORCID: 0000-0002-8047-4710(李士红)文章快速阅读：骨代谢标志物骨特异性碱性磷酸酶(BALP)；骨钙素；型前胶原N末端前肽(PINP)；型前胶原C末端前肽(PICP)骨代谢标志物骨形成标志物李士红，女，1967年生，辽宁省锦州市人，汉族，2010年锦州医科大学毕业，主管检验技师，主要从临床检验诊断研究。通讯作者：刘阳，博士，副主任检验技师，锦州医科大学附属第三医院，辽宁省锦州市 121000中图分类号:R318文献标识码:B文章编号:2095-4344(2016)35-05290-06稿件接受：2016-07-12 25-羟维生素D3、甲状旁腺激素(PTH)骨转换标志物抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)；毗啶啉(PYD)和脱氧毗啶啉(DPD)；型胶原N端交联肽(NTX)和型胶原c端交联肽(CTX)；-胶原特殊序列(-CTX)骨吸收标志物骨质疏松相关激素类标志物雌激素、睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)文题释义：骨代谢标志物：骨具有新陈代谢的活性，这一过程即为破骨细胞吸收旧骨和成骨细胞形成新骨的过程，二者紧密关联构成骨重建或称骨转换。骨代谢标志物是骨转换过程产生的一些代谢物，主要包括骨形成标志物和骨吸收标志物，可用来进行骨丢失速率监测、骨折风险预测、疗效评估及治疗方案调整、代谢性骨病的鉴别。骨密度：定义为单位面积骨的矿物质平均浓度。骨密度可反映机体骨量水平，测定骨密度有着非常重要的意义。目前测定骨密度的方法有双能X射线吸收测量法(DXA)，单能X线吸收法(SXA)，定量CT(QCT)，放射线吸收光度法，此外，还可通过定量超声利用声波来测定与骨密度及骨强度相关的骨质特点。其中双能X射线吸收测量法被认为是骨密度测量的“金标准”。摘要背景：骨密度反映的是相对长时间内的骨量情况，是一个静态参数，如果要了解骨代谢的动态变化过程，需评估骨代谢标志物。目的：探讨脊柱和关节退变以及骨质疏松性骨折患者围术期骨代谢标志物及骨密度变化。方法：应用计算机检索PubMed数据库和万方数据库，中文检索词为“骨代谢标志物；骨密度；血液；尿液”英文检索词为“bone metabolic markers；Bone mineral density；Serum；urine”，纳入文献时间限定为2005至2016年，按纳入排除标准选择29篇文献进行分析。结果与结论：目前临床常用的骨形成标志物主要包括骨碱性磷酸酶、骨钙素、型前胶原N末端前肽、型前胶原C末端前肽等，骨吸收标志物主要包括抗酒石酸酸性磷酸酶、型胶原N端交联肽、型胶原C端交联肽、脱氧吡啶啉、吡啶啉、羟脯氨酸等。脊柱和关节退变以及骨质疏松性骨折患者围术期骨密度变化不大，骨吸收标志物水平增高，提示骨吸收过程活跃；而骨形成标志物在骨折患者围术期增高，说明骨折围术期存在新骨形成；在骨退行性变患者围术期骨形成标志物降低，骨形成过程受抑制。综合看，骨关节病变及骨折患者围术期的骨吸收过程加剧更为明显，可能进一步加重患者骨质疏松程度，应进行正规的抗骨质疏松治疗。关键词：骨科植入物；骨植入物；骨代谢标志物；骨折；骨质疏松；骨密度；血液；尿液 主题词：骨质疏松；骨质疏松性骨折；骨密度；骨钙素3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 Measurement of bone metabolism markers and changes of bone mineral density in patients with bone and joint disease and fractures in perioperative periodLi Shi-hong, Liu Yang (Clinical Laboratory Center, Third Affiliated Hospital, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China)AbstractBACKGROUND: The bone mineral density is a static parameter that reflects the bone mass in a relatively long time. If you want to know the dynamic changes of bone metabolism, bone metabolism markers should be evaluated.OBJECTIVE: To explore changes of bone metabolism markers and bone mineral density during perioperative period in patients with spine and joint degeneration and osteoporotic fractures.METHODS: We retrieved PubMed and Wanfang database for articles published from 2005 to 2016. The key words were “bone metabolic markers, bone mineral density, serum, urine”. Twenty-nine articles were analyzed according to inclusion and exclusion criteria. RESULTS AND CONCLUSION: At present, bone formation markers commonly used in clinic mainly included bone alkaline phosphatase, osteocalcin, procollagen type I N-terminal peptide, and procollagen type I C-terminal peptide. Bone resorption markers included tartrate resistant acid phosphatase, collagen type I N-terminal telopeptide, collagen type I C-terminal telopeptide, deoxidation pyridinoline, pyridinoline, and hydroxyproline. Bone mineral density had little change, and bone resorption markers were elevated in patients with spine and joint degeneration and osteoporotic fractures, indicating active resorption. Increased bone formation markers in patients with fracture during perioperative period suggested that new bone formed in perioperative period of fracture. In the perioperative period, bone formation markers reduced and bone formation was inhibited in patients with bone degeneration. Increased bone resorption is more obvious in perioperative period in patients with bone and joint disease and fractures, which probably further aggravated the degree of osteoporosis, and should be treated by regular anti-osteoporosis therapy. Subject headings: Osteoporosis; Osteoporotic Fractures; Bone Density; OsteocalcinCite this article: Li SH, Liu Y. Measurement of bone metabolism markers and changes of bone mineral density in patients with bone and joint disease and fractures in perioperative period. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(35):5290-5295.5291ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction Li Shi-hong, Inspection technician-in-charge, Clinical Laboratory Center, Third Affiliated Hospital, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, ChinaCorresponding author: Liu Yang, M.D., Associate chief inspection technician, Clinical Laboratory Center, Third Affiliated Hospital, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China随着社会老龄化的快速进展，脊柱和关节退变以及骨质疏松性骨折逐年增多，为尽早恢复功能，部分患者需要接受手术治疗。然而此类患者在围手术期因卧床、手术应激、营养状况不佳等因素会出现短时间内快速骨量丢失，骨转换加速，骨代谢紊乱，进而增加骨质疏松的发病风险或加重骨质疏松的程度，造成人工关节假体或椎弓根钉内固定物松动，有可能导致手术失败，因此在围手术期关注骨愈合过程中的骨转换状态，监测骨代谢变化是非常必要的。骨密度是诊断骨质疏松症的“金标准”，但骨密度提供的只是静态参数，反映的是相对长时间内的骨量情况，如果要了解骨代谢的动态变化过程，需评估骨代谢标志物。 骨代谢标志物是骨转换过程产生的一些代谢物，主要包括骨形成标志物和骨吸收标志物，可用来进行骨丢失速率监测、骨折风险预测、疗效评估及治疗方案调整、代谢性骨病的鉴别1-6。检测血液和尿液中的骨代谢标志物具有无创伤性、快速、灵敏和动态地反映骨转换的变化等优点，为评价和监测骨代谢提供了有效的手段。近年来对骨代谢标志物的研究集中在骨形成与骨吸收过程中骨基质合成和分解的一些特异性产物以及成骨细胞和破骨细胞成熟过程中合成释放的一些酶类。骨基质中型胶原足矿化骨中唯一的一种胶原，其合成分解产物型前胶原N末端前肽、型前胶原C末端前肽、型胶原N端交联肽、型胶原c端交联肽、吡啶啉和脱氧吡啶啉等，因其具有特异性好、不易受其他因素的干扰等优点越来越受到重视7-8。但任何一种骨代谢标志物都不具有完全的特异性，都会受到诸如昼夜规律、性别、年龄、饮食以及肝、肾功能等因素的影响9-10。文章探讨脊柱和关节退变疾病以及骨质疏松性骨折患者围术期骨代谢标志物及骨密度变化，检测血液和尿液中骨代谢标志物水平可为临床治疗提供参考。5295ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH表1 常用的骨形成标志物介绍 名称介绍检测方法骨特异性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)由成骨细胞分泌，是反映成骨细胞活性和骨形成的特异及敏感标志物，成骨细胞活性增强，则骨碱性磷酸酶分泌增加。通过免疫测定法可测定骨碱性磷酸酶的血清活性及浓度。骨钙素(osteocalcin，OC)由非增殖期成骨细胞合成和分泌，可作为评估骨形成的灵敏和特异性标志物。目前常采用放射免疫法检测血清骨钙素，也可使用电化学发光免疫法测定。型前胶原N末端前肽(procollagen type N-terminal propeptide，PINP)是骨胶原合成时的产物，是主要的骨形成标志物，其变化主要反映成骨细胞活动状态、成骨作用以及合成骨胶原的能力。可采用放射免疫法和酶联免疫吸附法测定其血清型前胶原N末端前肽水平。型前胶原C末端前肽(procollagen type N-terminal propeptide，PICP)同样是骨胶原合成时的产物，是骨形成标志物，但其代谢的速度快，且易受激素水平的影响，在反映成骨细胞活性方面不如型前胶原N末端前肽。可采用放射免疫法和酶联免疫吸附法测定其血清型前胶原C末端前肽水平。表2 常用的骨吸收标志物介绍 名称介绍检测方法抗酒石酸酸性磷酸酶-5b (tartrate-resistant acid phosphotase-5bTRAP-5b)是破骨细胞分泌的特异性酸性磷酸酶，可反映体内破骨细胞活性和骨吸收状态，其特异性高. 目前多采用单克隆抗体双位点免疫法测定抗酒石酸酸性磷酸酶-5b的活性。吡啶啉(pyridinoline，PYD)和脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline，DPD)是胶原纤维之间的连接物，胶原纤维分解时产生。血液中脱氧吡啶啉交联物的骨组织特异性高，不受饮食影响，是良好的骨吸收标志物；而尿液中呲啶啉和脱氧毗啶啉作为骨吸收的敏感和特异性生化标志物用于动态观察骨代谢变化。可用酶联免疫吸附法检测血和尿液中呲啶啉和脱氧毗啶啉水平。型胶原N端交联肽(N-terminal Telopeptides of Type collagen，NTX)是型胶原分解产物之一，是监测骨吸收变化方面较敏感的指标，因其主要在骨胶原中，因此特异性较高。可用ELISA 法由尿和血中测出型胶原N端交联肽，且不受饮食影响。型胶原c端交联肽(C-terminal Telopeptides of Type collagen，CTX)是型胶原分解产物之一，是理想的稳定的骨吸收标志物。但因其为所有组织中型胶原所共有，所以作为骨吸收标志物较型胶原N端交联肽特异性差。可用ELISA 法由尿和血中测出型胶原c端交联肽，但其血清水平受饮食影响。-胶原特殊序列(Serum Beta-Crosslaps，-CTX)是型胶原c端肽的分解片段，是评价骨重吸收的可靠的指标，其特异性高，敏感性强。应用电化学发光法(ELCIA)可检测血清-胶原特殊序列水平。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 由作者应用计算机在2016年3月进行检索，检索数据库为PubMed数据库和万方数据库，中文检索词为“骨代谢标志物；骨密度；血液；尿液”英文检索词为“bone metabolic markers；Bone mineral density；Serum；urine”，纳入文献时间限定为2005至2016年。1.2 纳入及排除标准 纳入标准：文章内容与骨折、骨关节退行性疾病相关；文章主题是探讨围术期骨代谢及骨密度变化者；文章类型选择临床研究，无论是前瞻性还是回顾性研究均纳入；相似研究选择病例多，设计严谨的文献。排除标准：排除细胞研究或动物实验；排除综述、循证医学等二次文献；排除重复研究。1.3 文献提取及质量评价 初检得到371篇文献，其中中文文献240篇，英文文献131篇，阅读文题筛选170篇，进一步阅读摘要排除重复及不符合纳入标准的文献117篇，剩余53篇查阅全文，纳入29篇进行综述。其中15篇介绍骨代谢标志物，7篇报道了骨折患者围术期骨代谢指标和骨密度变化，7篇报道了骨关节病患者围术期骨代谢指标和骨密度变化。流程图见图1。检索通过检索PubMed、万方数据库筛选文题、摘要，纳入文献371篇去重后，排除不相关文献最终纳入文献29篇纳入标准排除标准图1 文献筛选流程2 结果 Results 2.1 常用的骨代谢标志物介绍 骨代谢标志物的检测已经在临床被广泛应用于骨质疏松、Pagets病、骨关节病等的诊断、治疗和评定中。近年来，随着研究的深入，一些更敏感、更特异的骨代谢指标相继被发现。临床常用的骨代谢标志物可分为骨形成标志物(表1)、骨吸收标志物(表2)、骨转换标志物主要包括25-羟维生素D3、甲状旁腺激素(PTH)等11-24。此外，还有一些骨质疏松相关的激素类标志物，如雌激素、睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)；以及传统的骨代谢指标如血钙、血磷、羟脯氨酸、羟赖氨酸糖苷等，但均存在敏感性低、特异性差、容易受其他因素干扰等缺点。2.2 骨折手术患者围术期骨代谢标志物及骨密度的变化 骨折后局部骨量减少、骨转换增加，骨折患者围术期骨代谢的变化有其特点：骨折后的疼痛及骨折围术期制动造成患者骨量的进一步丢失，使骨分解的生化标志物增加；骨折同时启动骨愈合机制，因此在成骨活跃期血中骨形成标志物水平即会产生变化；骨折围术期坏死骨的清除又使骨吸收性标志物水平变化。刘伟等25的研究纳入了40 例女性股骨转子间骨折患者，年龄61-93岁，均为跌倒所致骨折，排除了类风湿性炎节炎、强直性脊柱炎、骨肿瘤或或甲旁亢等影响骨代谢的疾病。在患者入院后次日及术后3个月抽血，测定型前胶原N末端前肽、型胶原C端交联肽、骨钙素、甲状旁腺激素、25-羟基维生素D等骨代谢指标，同时行髋关节骨密度、髋关节骨强度测定。结果发现，术后3个月时，骨形成标志物型前胶原N末端前肽较术前明显增高，甲状旁腺激素较术前降低，差异有显著性意义(P 0.05)。结果说明股骨转子间骨折围术期骨代谢旺盛，成骨加强，而甲状旁腺激素水平提示至术后3个月骨转换已经下降，但此时骨强度并无明显改善，因此需注意防护，加强抗骨质疏松治疗，避免发生再次骨折。张旭等26的临床回顾性研究与刘伟等相似，观察了47例女性股骨转子间骨折患者术前及术后3个月的血骨代谢指标变化，2个研究所得结果一致(图2)，治疗前和治疗后3个月比较，骨密度变化不大，型前胶原N末端前肽增高，甲状旁腺激素降低(P 0.05)。 石磊等27为了解骨科手术患者围手术期骨代谢变化特点，纳入了113例50岁以上的中老年骨科手术患者，其中49例是髋部骨折患者。此49例患者术后1周的骨吸收标志物型胶原交联C端肽为(0.660.40) g/L，较术前(0.360.25) g/L明显上升(P 0.05，作者认为骨钙素未降低是骨折引起成骨活跃抵消了骨钙素降低的结果。PTH(ng/L)PINP(g/L)101.431.754.0354.746.1648.485.7428.67张旭26治疗前刘伟25治疗后张旭26治疗后刘伟25治疗前图2 股骨转子间骨折患者围术期型前胶原N末端前肽(PINP)及甲状旁腺激素(PTH)变化25-26图注：2个研究所得结果一致，PINP升高，PTH降低，说明围术期骨代谢旺盛，成骨增强，但骨转换下降，需注意抗骨质疏松治疗。2.3 骨关节病手术患者围术期骨代谢标志物及骨密度的变化 脊柱和关节退变需手术治疗患者中骨质疏松、骨量减少的发生率较高，且体内维生素D缺乏情况较普遍，围手术期更容易出现骨量丢失、骨代谢紊乱。因此在骨关节退行性病手术患者围术期监测骨代谢标志物，有助于骨质疏松的防治及骨折风险预测。王旭等28收集139例脊柱退行性疾病手术治疗患者，分析骨代谢指标与骨密度之间的关系，并进一步探讨合并2型糖尿病对骨代谢和骨密度的影响。结果139例患者中骨量正常者仅为16.0%，87%体内维生素D缺乏(25-羟基维生素D50 nmol/L)，说明此类患者普遍存在骨质疏松、骨量减少和维生素D缺乏的状况；多因素线性回归分析结果提示年龄、型前胶原N末端前肽是决定脊柱退行性疾病需手术患者骨密度变化的主要影响因素，这提示伴型前胶原N末端前肽升高的老龄患者，骨密度降低及骨质疏松的发病风险更大；糖尿病组患者的血型前胶原N末端前肽、-胶原特殊序列及骨钙素水平均低于肥糖尿病组，说明合并2型糖尿病的患者处于一种低骨转换状态。石磊等27报告的113例50岁以上的中老年骨科手术患者中包括脊柱和关节退变者64例，应用电化学发光免疫方法测定术前及术后1周血骨钙素及型胶原交联C端肽水平。此64例患者术后1周的骨吸收标志物型胶原交联C端肽为(0.520.30) g/L，较术前(0.390.32) g/L明显上升(P 0.05)，提示骨折患者术后骨吸收加快；骨形成标志物骨钙素术后1周低于术前(12.378.66)，(16.7011.45) g/L，P 0.05，提示经手术干预后，骨形成过程受到抑制。在以上研究的基础上，石磊等29进一步观察了抗骨质疏松治疗对骨科手术患者围术期骨代谢的影响，他们纳入了90例老年骨科手术患者，其中脊柱和关节退变患者55例，骨折患者35例。90例患者被随机分为2组，对照组术后常规口服碳酸钙片和活性维生素D，治疗组在对照组基础上应用鲑鱼降钙素肌内注射或喷鼻，分别于术前、术后1周、术后3个月测定血骨钙素及-胶原特殊序列水平，于术前、术后3个月采用DEXA双能X线骨密度仪测定患者腰椎及髋部骨密度。结果发现老年患者接受骨科手术前后骨代谢发生改变，手术后1周骨吸收过程活跃，骨形成过程受抑制；术后应用抗骨吸收类药物鲑鱼降钙素3个月抗骨质疏松治疗能有效抑制骨吸收，但对促进骨形成无明显影响(表3)。表3 脊柱和关节退变患者围术期骨密度和骨代谢指标变化29 指标对照组治疗组腰椎骨密度(g/cm2) 术前0.930.190.780.18 术后3个月0.900.190.770.17骨钙素(g/L) 术前15.627.8416.2513.15 术后1周12.616.72a12.1110.40b 术后3个月18.179.0619.279.37-胶原特殊序列(g/L)术前0.300.160.370.25 术后1周0.550.34b0.520.28b 术后3个月0.310.280.290.21a表注：与术前比较，aP 0.05，bP 0.01。3 小结 Conclusions脊柱和关节退变以及骨质疏松性骨折患者围术期骨密度变化不大，骨吸收标志物水平增高，提示骨吸收过程活跃；而骨形成标志物在骨折患者围术期增高，说明骨折围术期存在新骨形成；在骨退行性变患者围术期骨形成标志物降低，骨形成过程受抑制。综合看，骨退行性变及骨折围术期的骨吸收过程加剧更为明显，可能进一步加重患者骨质疏松程度，应进行正规的抗骨质疏松治疗，而监测这些指标变化以指导治疗的实验室检测的重要性也显得尤为重要。对于骨关节退行性病变及骨折患者，围手术期需要关注骨愈合过程中的骨转换状态。骨密度反映相对长时间内的骨量情况，存在一定局限性，但可以在相对长的时间内保持恒定；而随需求所进行的骨代谢标志物检测可敏感地反映短期内的骨代谢情况，可以骨密度与骨代谢标志物进行围手术期的监测。 作者贡献：李士红负责设计和实施，刘阳负责实施及文章的修改。刘阳成文，李士红负责文章审校利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题：研究相关内容和方法均经本院伦理部门审核并批准。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：李士红对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。4 参考文献 References 1 Lee J,Vasikaran S.Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in management of 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