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抗肿瘤药anti tumoragents 什么是肿瘤 机体在各种致瘤因素的作用下 局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制 导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物 概述 正常细胞 细胞恶性转化 瘤细胞增生 肿瘤形成 血管新生 侵袭和转移 肿瘤的多步骤发展 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控侵略性生长转移 癌细胞增殖周期 肿瘤 三种细胞 分裂增殖的细胞 大部分药物作用对象 增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞 复发根源无分裂增殖能力的细胞 无害 肿瘤的治疗 手术治疗药物治疗放射治疗生物学治疗支技疗法 附 肿瘤化疗的历史 殷墟甲骨文 瘤古埃及 砷化物油膏治疗皮肤癌1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病1939年激素用于乳腺癌 前列腺癌的治疗1942年 巴里灾难 氮芥成功治疗淋巴肉瘤 开创了恶性肿瘤近代化疗的时代 第二节抗恶性肿瘤药的分类 干扰核酸生物合成的药物 甲氨蝶呤等 破坏DNA结构和功能的药物 烷化剂等 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 放线菌素D干扰蛋白质合成的药物 长春碱类等 激素药物 肾上腺皮质激素 1 根据作用机制 2 根据化学结构及来源 烷化剂 氮芥类等 抗代谢物 叶酸 嘧啶等 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素等 抗肿瘤植物药 长春碱类等 激素 雌激素等 杂类 铂类配合物和酶等 3 根据细胞增殖周期 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 第三节常用抗恶性肿瘤药物 甲氨蝶呤 MTX 二氢叶酸还原酶抑制药 抗代谢药 细胞周期特异性药物 主要作用于S期 作用机制 1 主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸 从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻 使DNA合成障碍 还能抑制嘌呤核苷酸的合成 2 此外 本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用 但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱 药代动力学 吸收 口服吸收良好 1小时 5小时血药浓度达最高峰 肌肉注射达峰时间为0 5 1小时 血浆蛋白结合率约为50 分布 甲氨蝶呤广泛分布于体内各组织 也可分布如腹水或胸腔积液之类的第三间隙积蓄的体液中 少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月 通过血脑屏障的量很少 因此治疗脑部肿瘤时需要鞘内注射 药代动力学 代谢 部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐 另有部分通过胃肠道细菌代谢 排泄 主要经肾 约40 90 排泄 大多以原形药排出体外 小于10 的药物通过胆汁排泄 经过肝肠循环 最后由粪便排出 临床应用 1 儿童急性白血病 绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎 卵巢癌 头颈部肿瘤等 2 对成骨肉瘤等有疗效 3 鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解 4 目前最重要的控制性抗风湿药物之一 1988年 不良反应 1 骨髓抑制最为突出 白细胞 血小板减少 甲酰四氢叶酸 2 消化道反应 如口腔炎 胃炎 腹泻 便血 3 长期使用可致肝 肾损伤 4 妊娠早期使用可致畸胎 死胎 骨髓抑制 是指骨髓中的血细胞前体的活性下降 血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞 血流里的血细胞寿命短 常常需要不断补充 为了达到及时补充的目的 作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂 化学治疗和放射治疗 以及许多其它抗肿瘤治疗方法 都是针对快速分裂的细胞 因而常常导致正常骨髓细胞受抑 5 氟尿嘧啶 5 FU 胸苷酸合成酶抑制药 抗代谢药 细胞周期特异性药物 主要作用于S期 作用机制 1 在体内先转变为5 氟 2 脱氧尿嘧啶核苷酸 后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶 阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸 从而抑制DNA的生物合成 2 此外 还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷的形式渗入RNA中 通过阻止尿嘧啶和乳清酸参入RAN而抑制RAN合成 影响蛋白质的合成 药代动力学 吸收 口服吸收不完全且难以预测 故注射给药 分布 静注后迅速分布到全身各组织 脑脊液和肿瘤组织中 大剂量用药能透过血脑屏障 代谢 代谢降解可在许多组织中进行 主要是在肝脏 排泄 大部分分解为二氧化碳经呼吸道排出体外 还可以经肾以原型药排出体外 临床应用 1 对多种肿瘤如消化道肿瘤 乳腺癌 卵巢癌 绒毛膜上皮癌 子宫颈癌 肝癌 膀胱癌 皮肤癌 局部涂抹 外阴白斑 局部涂抹 等均有一定疗效 2 单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗 3 也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗 尤其是那些胃肠道 乳腺 头颈部 肝 泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤 1 骨髓抑制 主要为白细胞减少 血小板下降 2 消化道反应 食欲不振 恶心 呕吐 口腔炎 胃炎 腹痛及腹泻 一旦出现出血性腹泻立即停药 3 注射局部有疼痛 静脉炎或动脉内膜炎 4 其他 常有脱发 红斑性皮炎 皮肤色素沉着 手足综合征及暂时性小脑运动失调 偶有影响心脏功能 不良反应 顺铂 DDP 金属化合反应药 铂类配合物 细胞周期非特异性药物 作用机制 顺铂中的中心铂原子对其抗肿瘤作用具有重要意义 是由两个氯原子与二价铂结合的化合物 只有顺式有效 反式则无效 进入体内氯解离后 二价铂与DNA上的碱基鸟嘌呤 腺嘌呤和胞嘧啶交叉连接而破坏DNA的结构和功能 抑制RNA及蛋白质的合成 药代动力学 吸收 静脉注射 动脉给药或腔内注射吸收均极迅速 与蛋白结合高达90 分布 注射后广泛分布于全身各组织 其中肾 肝 卵巢 子宫 皮肤 骨等含量较多 而脾 胰 肠 心 肌肉 脑中较少 极少通过血脑屏障 代谢 排泄 药物自体内消除较缓慢 主要经肾脏排泄 5日内从尿排泄为给药量的27 54 胆道也可排除顺铂与其降解产物 但量较少 临床应用 生殖系统肿瘤 对卵巢癌及睾丸癌疗效显著 头颈部癌 鼻咽癌 甲状腺癌 喉癌等 对膀胱癌 肺癌 恶性淋巴瘤 乳腺癌 肾细胞癌 前列腺癌 软组织肉瘤 恶性黑色素瘤也有一定疗效 其他 恶性胸腹水 与放疗并用 有放射增敏作用 不良反应 1 骨髓抑制 胃肠道反应 2 肾脏毒性 是剂量限制毒性 重复用药可加剧肾毒性 主要损害肾近曲小管 使细胞空泡化 上皮脱落 管腔扩张 出现透明管型 血中尿酸过多 3 神经毒性 与总量有关 大剂量及反复用药时明显 损伤耳柯替口器的毛细胞 引起头昏 耳鸣 耳聋 高频听力丧失 4 可能会出现过敏反应 电解质紊乱 镁 钙 高尿酸血症 少数会出现肝损伤 使用注意 1 在运用较大剂 80 120mg m2 时 必须同时进行水化和利尿 2 为减轻毒副作用 用药期间尚应多饮水 用药前宜选用各类止吐药 同时备用肾上腺素 皮质激素 抗组织胺药 以便急救使用 3 在用药前 中 后均应监测血 尿及肝肾功能 环磷酰胺 CTX 烷化反应药 烷化剂 细胞周期非特异性药物 作用机制 在体外无抗肿瘤活性 进入体内后 在肝脏微粒体酶系的作用下生成中间产物醛磷酰胺 部分醛磷酰胺经血液循环转运至肿瘤细胞 进一步发生氧化 裂环 分离出具有强大烷化作用的磷酰胺氮芥 它使DNA烷化并形成交叉连接 影响DNA的功能 药代动力学 代谢 主要在肝脏中代谢 吸收 口服易吸收 生物利用度高 约1小时后达血浆峰浓度 也可以静脉注射 排泄 48小时内经肾脏排出50 70 其中68 为代谢产物 32 为原形 分布 吸收后迅速分布到全身 在肿瘤组织中浓度较正常组织高 脏器中以肝脏浓度最高 少量药物可通过血脑屏障 临床应用 1 对恶性淋巴瘤疗效显著 对复发性骨髓瘤 急性淋巴细胞性白血病 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 神经母细胞癌 睾丸肿瘤等均有一定疗效 2 也可用于类风湿关节炎 儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗 3 滴眼液可用于翼状胬肉术后 角膜移植术后 蚕蚀性角膜溃疡等 不良反应 1 骨髓抑制 消化道反应 2 泌尿道反应 可致出血性膀胱炎 表现为排尿困难 尿频和尿痛 可在给药后几小时或几周内出现 通常在停药后几天内消失 3 中枢神经系统毒性 与剂量有关 通常表现为焦虑不安 神情慌乱 幻觉和乏等 少见晕厥 癫痫样发作甚至昏迷 4 其他反应包括脱发 长期用药可产生免疫抑制 垂体功能低下 不育症和继发性肿瘤 柔红霉素 DNR 干扰转录过程和阻止RNA合成的药 抗肿瘤抗生素 细胞周期非特异性药物 作用机制 进入机体后可以嵌入DNA碱基对中 阻止转录过程 抑制DNA复制和RNA合成 药代动力学 吸收 口服吸收率低 静脉给药可获较高的血药浓度 分布 代谢 该品不能透过血脑屏障 给药后在大约40 45分钟内即在肝内代谢成具有抗癌活性的柔红霉素醇 并与该品原形一起分布至全身 特别是肾脏 脾脏 肝和心脏 排泄 该品的血药浓度持续时间较长 经尿排泄约25 为具有抗癌活性的代谢物 而经肝排泄者则达40 临床应用 1 对急性淋巴细胞性白血病 急性粒细胞性白血病 恶性淋巴肉瘤 乳腺癌 卵巢癌 小细胞肺癌 胃癌 肝癌 膀胱癌有效 2 也可用于神经母细胞病 尤因肉瘤和肾母细胞瘤等 不良反应 1 骨髓抑制 消化道反应 2 较少见的毒副反应主要为心肌毒性 心电图变化多呈一时性和可逆性 如出现心律异常 气急和下肢浮肿 则应警惕充血性心力衰竭的可能 3 静脉外溢可出现疼痛 组织坏死甚或峰窝组织炎 药物间相互作用 1 先用甲氨蝶呤 4 6小时后再用5 氟尿嘧啶则可产生协同作用 2 MTX主要由肾脏排泄 顺铂所致的肾损害会延缓上述两种药物的排泄 导致毒性增加 3 甲氨蝶呤和环磷酰胺可引起血液中尿酸的水平增多 对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量 4 乙醇和其他对肝脏有损害药物 如与甲氨蝶呤或5 氟尿嘧啶同用 可增加肝脏的毒性 禁忌症 1 肾功能损害 严重骨髓抑制 对本品有过敏史者及孕妇禁用 2 有潜在的致畸 致突变和致癌作用 孕妇 哺乳期妇女禁用 3 老人和儿童要慎重用药 常见抗恶性肿瘤药物 常见抗恶性肿瘤药物 常见抗恶性肿瘤药物 常见抗恶性肿瘤药物 常见抗恶性肿瘤药物 第四节抗恶性肿瘤药的应用原则和毒性反应 一 应用原则 肿瘤的治疗需要多方面结合考虑 例如 患者的机体状况 肿瘤的病理类型 侵犯范围 分期 和发展趋势 抗肿瘤药常需联合用药 合理地联合应用抗肿瘤药物不但可以增加疗效 而且可以减少毒性反应和耐药性的产生 从细胞增殖动力学考虑从药物作用机制考虑从药物毒性考虑 从药物的抗癌谱考虑 主要用药原则如下 二 毒性反应 目前临床使用的细胞毒抗肿瘤药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时 对某些正常的组织也有一定程度的损害 毒性反应成为化疗时使用剂量受到限制的关键因素 同时影响患者的生命质量 毒性反应可分为近期毒性和远期毒性 近期毒