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中药生产管理和前处理刘敏 中药GMP进展 1 1981年 中成药生产若干规定 2 1987年 中成药生产管理规范 3 1989年 药品生产质量管理规范中药制剂实施细则 4 1990年 中成药生产管理规范实施细则 5 2001年 中药GMP实施手册 一 中药制剂生产特点 一 生产工段划分 三大工段 1 前加工工段 1 中药材前处理 净制工段 筛 选 洗 刮 擦 削等 切制工段 分选 润 切 干燥等 炮炙工段 净料的蒸 炒 炙 煅 煮 炖 制霜 发芽 发酵等 炮制品 其他 破碎 粉碎等 2 提取 浓缩 干燥 提取 煮提 渗漉 回流 浸渍 提油 萃取等 浓缩 减压 常压 敞口等 干燥 真空 喷雾 热风循环等 3 其他炼蜜 炼丹 炼药油等 2 制剂生产工段从配料混合起 经各生产工序至加工成待包装品 中间产品 止 1 固体制剂 称量 配料 混合 成型 包衣等 2 液体制剂 药液处理 配液 过滤等 3 其他 橡胶膏剂 黑膏药 气雾剂等 3 包装工段 1 内包装 分装 灌装 2 外包装 袋 合 箱等 4 工段与物流的关系 图1 物料前处理工段中间产品制剂生产工段待包装品包装工段成品 二 前处理特殊要求 1 中药材炮制与粉碎等生产操作必须与其制剂在厂房设施 生产设备 人物流向及生产操作等方面严格分开 2 在任何环节的炮制过程中 中药材都不能直接接触地面 3 中药材炮制应使用表面整洁 易清洗 消毒 不易产生脱落物的工具及容器 4 直接入药的净药材的粉碎等生产操作应参照洁净区管理 5 毒性药材的生产操作应有防止交叉污染的特殊措施 三 区域划分 表1 1 注意直接入药的净药材和干膏的配料 粉碎 混合 过筛等以及喷雾干燥的出粉口应参照洁净区管理 敞口浓缩应有隔间 强排风 出膏时应有防污染措施 药材粉与浸膏混合 干燥 粉碎应在洁净区操作 2 前处理后中间产品与制剂生产区域的关系 全粉 表2 干膏粉 表3 浸膏粉 表4 四 洁净区管理 1 适用 1 剂型 非创伤面外用中药制剂及其它特殊中药制剂 2 工序 直接入药的净药材和干膏的配料 粉碎 混合 过筛等 2 要求 1 生产厂房门窗应密闭 2 有良好的通风 除尘 除湿 排风 降温 等设施 3 人员 物料进出的洁净设施与程序 4 符合洁净区工艺卫生及生产操作等要求 3 措施 1 厂房建筑 工艺布局 人物流向等参照洁净区要求 图2 如 人流换鞋穿洁净工服脱外衣手消毒缓冲控制区洗手物流外清缓冲控制区 2 设置空调系统或直接送风 需过滤 3 排风应有防空气倒灌措施 4 安装捕吸尘或除尘等设施 4 注意 企业是否有文件明确规定各剂型及剂型各工序的生产区域 区域划分是否符合 规范 规定 现场检查是否达到该区域要求 二 前处理厂房 设施 设备 一 厂房1 应有防止昆虫和其它动物进入的设施 2 非洁净厂房地面 墙壁 天棚等内表面应平整 易于清洁 不易脱落 无霉迹 对加工生产不造成污染 3 生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间 4 洗药操作间排水通畅 地面不积水 二 设施 1 前加工生产与制剂生产严格分开中药材前处理 提取 浓缩等生产操作与其制剂生产至少应做到以下几方面的严格分开 1 人员 物料进出生产区 2 空气净化系统 3 操作间 储存间 4 生产设备与生产操作 2 中药材净制与切制 筛 选 洗 润 切 干燥等 1 有相应的风选 筛选场地与设施 2 拣选工作台表面应平整 不产生脱落物 3 产尘操作室应安装捕吸尘或除尘 排风等设施 4 药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施 5 有相应的净药材库等 3 净药材炮炙 蒸 炒 炙 煅等 1 厂房与生产规模 生产条件相适应 2 有良好的通风 除尘 除烟 除湿 降温等设施 3 有适宜的晾药设施及足够的面积与空间 三 设备 1 与中药材直接接触的设备内表面材质应与中药材不起化学反映或吸附中药材 2 设备内表面材质易清洗消毒 耐腐蚀 3 与中药材直接接触的工具 容器及设备的内表面应光洁 平整 不易产生脱落物 四 异地加工 技术方面要求 中药材前处理 提取等异地加工应做到 1 加工单位能受企业QAS有效管理 2 执行企业提供的工艺要求和质量标准 3 加工单位有严格的过程监控网络 4 中间产品包装符合质量要求 5 运输中有保证中间产品质量的有效措施 6 外加工中间产品经企业质量检验合格后方可使用 7 有完整的质量审计报告及批准文件 8 中药无菌制剂不得委托加工 三 生产管理 生产管理可归纳为生产文件管理 生产流程管理 生产过程管理等三个方面 总要求 1 确保按现行经批准的文件进行生产 2 确保生产全过程受控 3 确保最终产品质量符合标准要求 生产文件管理 生产流程管理 工艺规程批准文件流程图标准 生产准备文件物料现场 偏差管理 岗位操作法或标准操作规程 生产操作投料操作监控 批生产记录作用形式管理 生产结束清场结料流转记录 物料平衡 中间库管理 状态标志管理 批号管理 防污染 混淆 工艺用水管理 生产管理 图3 其它管理物料验证文件卫生培训厂房设备管理管理管理管理管理设施管理 一 生产管理文件生产文件作用药品生产过程中 同时包含了两种本质区别的传递过程 即文件传递过程和物料传递过程 在传递过程中是通过对文件的控制来实现对物料的控制 严格文件管理人员培训上岗 及时 准确填写认真复核签名 严格审核程序审批签证文件 指令 标准SOP 合格证等 岗位生产记录过程监控记录 批生产记录批检验记录 原 辅 包 中间产品 成品 控制 传递 药品生产传递过程 图4 控制文件物料 1 工艺规程 1 含义 规范 85条 规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量 以及工艺 加工说明 注意事项 包括生产过程中控制的一个或一套文件 2 内容 品名 剂型 处方 生产工艺的操作要求 物料 中间产品 成品的质量标准和技术参数 及储存注意事项 物料平衡的计算方法 成品容器 包装材料的要求等 3 提示 药品的批准文件 编制工艺规程的依据 中药材前处理必须按照国家药品标准炮制 国家药品标准没有规定的 必须按照省 自治区 直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制 药品批准标准 工艺规程 批生产记录需一一对应 规范的工艺流程图 物料 工艺流程的主体 圆形图示 工序 物料必经的加工步骤 长方形图示 物流 工艺流程中物料的流向 箭线图示 检测 工序管理点 菱形图示 箭线边 例图1 中药材炮制工艺流程图 图5 中药材 中药材 净制 切制 炮炙 干燥 粉碎 净料库 辅料 检测 检测 检测 例图2 中药材粉碎工艺流程图 直接入药 图6 中药材 净药材 配料 灭菌 粉碎 过筛 混合 药粉库 辅 检测 检测 洁净区管理 例图3 中药制剂工艺流程图示例 图7 净料 粉碎 提取 灭菌 浓缩 配混 制粒 辅料 总混 整粒 辅料 检测 压片 检测 包衣 内包 内包材 外包 外包材 检测 待验库 成品库 300000级 质量标准体系 药品标准 原料标准 辅料标准 中间产品 包装标准 化学药品 中成药品 生物制品等 化学药原料 中药材 中药饮片 生物制品原料等 药用辅料 食用辅料 工艺用水等 药材前处理炮制品 制造中间产品 包装半成品 包装装璜 包装材料 包装规格 国家 地方 药品标准 国家 行业 药品标准 国家 行业 药品标准 国家 行业 药品标准 国家 行业 药品标准 完整的质量标准 图8 中药材前处理需要制定的有原药材 辅料和中间产品 质量标准表 表5 质量标准完整的含义 1 标准栏目完整 各大类标准延伸到各小栏目 2 标准项目完整 每个标准检测项目 指标要完整 3 标准内容完整 含取样 检验SOP 判断 结论 复验 误差 处理等 适用的内控标准 表6 内控标准制定 准确的处方配比量 中药制剂 中药制剂标示量大部分以每剂量 每单位 的相当于净药量来衡量 净药 净料 炮制品 净粉 炮制品 处方括号内炮制品投料 如健脑胶囊的肉苁蓉 盐制 五味子 酒制 远志 甘草制 龙齿 煅 柏子仁 炒 益智仁 盐炒 凡制法中规定粉碎的处方量应以细粉计量 适宜的储存条件 面积和空间 与生产规模相适应 洁净度级别 与生产要求相一致 生产过程中至少有三个环节的储存间 生产前的备料间 生产中的暂存间 生产后的待验库 特殊要求物料 中间产品 成品按规定条件储存 明确的操作要求工艺参数定量化 重点操作复核 过程监控全面化 合理的工序收率收率指标与限度范围 计算公式单位换算 物料平衡与超差处理等 4 要求 工艺规程数量应能能满足企业产品生产要求 编制依据应符合法定药品标准要求 工艺规程内容应完整 提出的参数与指标等应确切 参数应经验证确认 工艺规程格式及参照文件应合理 工艺规程应完整 内容上包括制剂的三大工段 格式上包括工艺规程 岗位操作法 批生产记录 2 岗位操作法或标准操作规程 1 含义 规范 附则85条 经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法 2 内容 规范 62条岗位操作法 生产操作方法和要点 重点操作的复核 复查 中间产品质量标准及控制 安全和劳动保护 设备维修 清洗 异常情况处理和报告 工艺卫生和环境卫生等 标准操作规程 题目 编号 制定人及制定日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 颁发部门 生效日期 分发部门 标题及正文 3 提示 数量 产品品种数 岗位数 方式 独立SOP 与批生产录结合 格式 通则 与 专属 结合 格式关系 图9 岗位操作法或岗位SOP单元的 共性该岗位的具规范第内容的SOP体操作规程六十二条内容生产前检查SOP该岗位的某产品在该岗位清洁 清场SOP共性部分的专属性内容地漏清洗SOP等所有产品在该岗位的操作规程 4 要求 通俗易懂 指令明确 便于执行 易于操作 总则与细则的关系 工艺规程深化 细化 补充SOP 人员素质决定SOP内容的繁简 结合企业实际 可操作性强 内容清晰 明了 3 批生产记录 1 含义 规范 附则85条 一个批次的待包装品或半成品的所有生产记录 批生产记录能提供该批产品的生产历史 以及与质量有关的情况 前处理或提取的批生产记录含义 一个批次中药加工粉碎 一般为净制 提取 浓缩 干燥 粉碎五部分 的全部记录 提供该批中药的生产历史以及与质量有关的情况 2 内容 规范 62条 产品名称 生产批号 生产日期 操作者 复核者的签名 有关操作与设备 相关生产阶段的产品数量 物料平衡的计算 生产过程的控制记录及特殊问题记录 3 批生产记录作用 批产品质量审计主要文件 追溯质量问题的信息来源 质量回顾性评价提供数据 4 流转程序复制 下达 分发 执行 复核签字 车间审签 质量审签 产品放行 入库或下传 归档保存 定期处理 5 形式 空白记录与SOP分开 记录上有部分控制参数 SOP与记录合一 6 审核含义 产品质量新概念提出 一个合格的药品必须同时符合两个条件 要求中药材加工后的净药材 中药饮片 药材粉 浸膏 干膏 提取物 等中间产品的批生产记录 都应经审核后 由质量管理部门签发 合格证 或 放行证 方可入库或直接流入下工序 审核内容 生产前检查 配料 称量的复核 记录 各生产工序检查记录 清洁 清场记录 工序收率或消耗 物料 中间产品检验结果 偏差处理及其它 物料传递的主要审核依据 表9 审核依据证书检验报告书或签发许可证检查报告书 使用 传递 放行 现场 过程 合格证监控记录 检验批件数 7 要求如批生产记录的设计原则应保证能反映药品生产全过程的全部作业活动 要求能反映出 生产是否按工序依次进行 各工序是否严格按SOP操作 记录填写是否符合要求 各工艺参数是否控制在要求范围内 物流传递是否有合格证 批生产记录是否具有质量的可追踪性 4 生产管理文件的变更控制 以批生产记录与岗位操作法对照在执行中不得任意更改 如更改时 应执行企业规定的 变更控制程序 变更应有申请 变更理由应充分 变更数据应确切 变更后的文件应经文件主管部门批准 并有正式的批准文件 涉及相关文件的有关内容应同时变更 二 生产流程管理 1 生产准备 生产前 生产前准备主要检查以下三项工作 1 文件批生产指令 执行标准 岗位SOP 清洁规程 设备操作SOP以及所需的各种记录 单卡 标志等 2 物料本批生产所用物料品名 种类 数量 合格证等 3 现场生产现场清洁 卫生 设备完好 容器具齐备 计量器具符合要求 并有清洁 合格标志 4 记录检查后应留记录 并有人复核签名 2 生产操作 生产中 1 称量配料保证100 投料 包括辅料加入量 净药材的混合粉碎 净药材提取的备料等 称量人核对称量前物料 并称量 复核人核对称量后物料 分别填写记录 并签名 毒 麻 精 贵等必须监控称量或备料 2 生产操作 生产岗位操作人员的两项基本职责 严格按指令和SOP操作 有偏差及时报告处理 及时 准确的填写批生产记录 重点是防污染 混淆 差错 做好岗位生产中的自检和互检工作 按规定对工序 质量控制点进行监督和检查 3 包装操作场地 应有防止污染和混淆的设施 人员 洁净区包装应严格控制人员数量 装箱 药品零头只限两个批号为一个合箱 箱外显示全部批号 并记录 成品 及时进待验库待验 批包装记录 可单独设立 也可纳入批生产记录 注意记清楚标签的领用数 使用数 残损数 剩余数 以及残损标签和剩余标签的处理和去向记录 批包装记录内容 规范 72条 1 待包装产品的名称 批号 规格 2 印有批号的标签和产品合格证 3 待包装产品和包装材料的领取数量及发放人 领用人 核对人签名 4 已包装产品的数量 5 前次包装操作的清场记录 副本 及本次包装清场记录 正本 6 本次包装操作完成后的检验核对结果 核对人签名 7 生产操作负责人签名 4 过程监控 表12 3 生产结束 生产后 1 清洁 清场清场时间 每批药品的每一生产阶段完成后 清场内容 生产场地 设备 容器具 物料 状态标志等 清场记录 内容 工序 品名 生产批号 清场日期 检查项目 结果 清场人及复查人签名 清场要求 SOP 人员 复查 再生产时间等 2 结料 退料批产品生产结束后 结算物料使用情况 余料经质量人员核对后 包封 标志 退库 记录 物料结算发生偏差时 执行偏差处理程序 3 中间产品流转中间产品储存间挂待验标志填请验单取样贴取样证检验检验报告书合格标志 或不合格标志 流转 或入净料库 或处理 4 记录整理 整理批生产记录 车间管理人员按工艺流程依次整理各岗位生产记录 封面 签名 车间负责人审核 签名 质量检验部门审核 签名 质量管理部门负责人终审 并签发放行单 三 生产过程管理 1 状态标志管理 1 分类 种类分 运行 卫生 质量 性能 流向等 对象分 操作间 设备 容器 物料 产品 介质等 2 应用 文字内容 色标 符号等 3 管理 统一规定 领用发记录等 4 要求企业有 状态标志管理规程 文件 规程中明确规定了各类状态标志对象 内容 色标 文字 符号等内容 并在文件后附样张 规程中明确规定了状态标志的 全过程管理程序 由生产管理部门统一规定 各主管部门分别管理 包括印制 登记 领用 签发 归档 处理等内容 状态标志管理应分别能满足以下内容 操作间 设备 管道 容器具 物料等 如设备 每台设备无论处于何种状态 如使用 检修 清洗 待用 搁置等 都应有符合该状态的标志 并设在设备的明显位置 设备铭牌 企业设备管理牌 设备情况状态标志牌 完好 良好等 设备卫生状态标志牌 待清洁 已清洁 清洁合格 或 设备检修状态标志牌 设备生产运行状态标志牌 品名 批号 数量 生产日期 操作人等 设备停用或格置时的状态标志牌 物料 物料状态标志的名称应确切 确实是该物料 中间产品 格置时的状态 物料状态标志的内容完整 容器和数量应显示批量总数和本容器数 物料质量状态标志应在醒目位置 2 批号管理 1 分批原则在规定限度内具有同一性质和质量 并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批 中药制剂批的划分原则 固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批 如采用分次混合 经验证 在规定限度内所生产的均质产品为一批 液体制剂 浸膏 流浸膏等以灌装 封 前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批 中药材前处理的批号以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中间产品为一批 2 要求 1 企业应有 药品批号管理规程 规程中对药品批次划分应符合 规范 的分批原则 2 企业生产药品批号编制规定应合理 应能通过批号追踪和审查该批药品的生产全过程和生产历史 3 中药口服固体制剂如是分次总混定为一批时 应经验证确认 同时检查工艺验证项目文件 其结果的重现性和稳定性应可靠 4 现场检查产品不同剂型的总混设备 其容量应能满足批量要求 5 亚批 返工批 混合批等规定应符合要求 并能确保批量内药品质量的均一性 工序指令显示配料单上显示中药入库 进厂编号中药提取 提取批号中药粉碎 粉碎批号制剂包装生产 制剂包装批号 3 批号连接方法 图10 3 不合格品管理 1 生产过程中不合格品来自 挑选时正常剔除 过程监控中部分不合格品 质量问题造成的整批不合格品 2 严格执行不合格物料不投入生产 不合格中间产品不流入下工序不合格成品不入库 3 不合格品管理程序 标志 隔离 报告 查明原因 处理申请 批准 监督处理 记录及防止再发生措施 4 偏差处理 1 偏差范围 收率超限 工艺条件变化 设备异常 质量偏差 物料问题及生产中一切异常情况 2 处理原则 确认不影响最终产品质量 符合质量标准 安全有效 3 处理程序 偏差通知单调查分析处理措施审核批准实施纠偏监督 记录 签字 5 防污染和混淆 1 防粉尘扩散 设备密封性能好 有密封盖或密封罩 发尘设备局部围挡或安装捕吸尘装置 并采用局部排风 排风系统要有防倒灌措施 安装除尘系统 粉尘气流经过滤后排出或 循环使用 2 生产场地不同产品品种 规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行 企业应有文件明确规定 不同产品品种 规格的生产操作不得在同一操作间同时进行 制剂生产应能做到单机单间 一室内有多台设备的 不能同时生产不同产品 粉碎生产最好能做到单机单间 如果一室内有多台设备的 应分时 分班生产 药材的拣选 洗涤 浸润 切制 干燥 等应分时分室操作 或有有效措施防止交叉污染和混淆 有数条包装线同时包装时 应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施 企业应有文件明确规定 有数条包装线同时包装时有隔离或其它有效防止污染或混淆的设施 袋装颗粒剂 铝塑泡罩包装素片等产尘操作 批号 品种不同时 应分室进行 以防止污染和混淆 不产尘操作的外包装 有数条包装线同时包装时 应有隔离设施能防止药品的混淆 批生产指令中应明确规定采用何种措施 3 中药材操作前处理生产过程中 中药材不能直接接触地面 企业生产管理文件中是否明确规定了中药材不得直接接触地面 生产现场任何操作都不允许出现中药材直接接触地面的情况 前处理中药材的加工环境与设施 应能满足生产要求 生产经批准的定点饮片生产企业 并应符合国家有关规定 人员应具有相关专业知识和技能 并具有经验鉴别能力 储存应设专库或专柜 外包装上应有明显的规定标志 设备专用设备及生产线 卫生按规定着装防护 工作服应分别洗涤 整理 并避免交叉污染 生产管理生产操作应有防止交叉污染的特殊措施 质量对提取全过程进行有效监控 4 毒性药材生产操作 生产管理a 企业应有毒性药材生产操作防止污染的特殊措施管理规定 b 生产关键工序应经验证 确认其防止污染措施的有效性 c 生产毒性药材应有专属性的清洗规程 d 依据企业生产品种配置相应的专用生产场地 设备或生产线 e 有独立的空气处理系统或独立的排风系统 排出气体应经过滤 集尘 不直接排向大气 f 有含毒废气 废水 废弃包装物处理设施 g 对生产毒性药材的场地 设备 容器具及包装物等应有明显的规定标志 5 中药材洗涤与浸润 拣选后药材的洗涤应使用流动水 用过的水不得用于洗涤其它药材 洗涤后的药材和炮制品不得露天干燥 有流动水洗涤中药的设施 烘干设施应能满足产量要求 提取 浓缩与烘干设施应配套 生产管理文件及 中药提取工艺规程 有明确规定 批生产记录 应记录中药提取 干燥条件的温度 时间 数量等 中药使用前要求中药使用前须按规定进行拣选 整理 剪选 洗涤等加工 a 企业 中药提取工艺规程 对生产产品处方中的中药加工 都规定了加工方法 b 对不同中药规定了不同的提取工艺 c 明确规定了生产中药制剂的中药必须先经筛 拣 选 洗等净化处理后再提取或干燥粉碎 d 提取或干燥粉碎方法的工艺条件应经工艺验证确认 工艺验证项目文件应符合要求 6 中药或药粉灭菌中药 中间产品 成品的灭菌方法是否以不改变质量为原则 企业产品生产工艺规程中应明确规定采用的灭菌方法 无论采用何种灭菌方法 应经工艺验证确认 验证文件内容应完整 灭菌方法可靠 指标合理 结论可信 中药材 中间产品质量没有受到影响 经验证确立的工艺参数应明确 灭菌设施及操作环境 应符合 规范 及生产工艺规程要求 批生产记录 能反映灭菌操作符合岗位SOP规定 批检验记录 能反映灭菌结果符合质量标准规定 灭菌应注意 蒸气灭菌 不同品种的灭菌条件不同 气压 温度 时间 干燥温度 时间 每锅装量 干燥后的粉碎 过筛等 易挥发成分的中药材应采用适宜方法灭菌 确保疗效成分不受损失 CO60灭菌 被灭菌的中药材 中间产品 应符合有关规定 根据不同的微生物数量 规定了不同的照射剂量 时间 距离 数量等 6 缓冲设施 人物流向人 物流不穿越操作间或贮存间 人 物各自有合理的净化设施与程序 物流符合工艺流程 且做到短捷 方便 不交叉 无往返 1 人员净化两种情况 30万级 缓冲在二更后 图11 人 更鞋 脱外衣