生化遗传学ppt课件.ppt

第9章生化遗传学 biochemicalgenetics 包括分子病与先天性代谢缺陷 1902年 Garrod尿黑酸尿症 提出 先天性代谢缺陷 1949年 PaulingL对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出 其泳动异常是分子结构改变所致 从而得出分子病的概念 血红蛋白病 hemoglobinopathy 指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病 第1节血红蛋白疾病 一 血红蛋白分子的结构和发育变化1 正常血红蛋白 hemoglobin Hb 结构Hb是由四个单体形成的四聚体单体由1条珠蛋白肽链和1个血红素组成每个Hb含一对类 链和一对类 链 一 血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 珠蛋白肽链 血红素 Hb单体 四聚体 链 非 链 G A 链由141个氨基酸组成 非 链由146个氨基酸组成 2 血红蛋白的发育变化 02468Birth2468Months 胚胎早期HbGower 2 2HbGower 2 2Hbportland 2 2 G 或A 胎儿阶段HbF 2 2 G 或A 成人阶段HbA 2 2HbA2 2 2 3 血红蛋白 6种 的发育变化 二 珠蛋白基因 珠蛋白基因簇包括 基因和 基因 定位于16p13 33胚胎期胎儿和成人期 1 1 2 1 珠蛋白基因簇 每条16号染色体上有2个 基因 正常二倍体细胞有4个 基因 珠蛋白基因簇包括 定位于11p15 5胚胎期胎儿期成人期 G A 珠蛋白基因簇 每条11号染色体上有1个 基因 正常二倍体细胞有2个 基因 异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常地中海贫血珠蛋白合成速率下降 三 血红蛋白病的分类 一 镰状细胞贫血症 sicklecellanemia 二 异常血红蛋白病 遗传方式为AR纯合子 HbSHbS 发病杂合子 HbAHbS 有镰状细胞但大多无症状主要见于非洲黑人 Herrick 镰状细胞贫血 HBA HBS 6Glu Val 形成异常血红蛋白 HbS 镰状细胞贫血 HBA HBS 镰状细胞贫血 链第6位谷氨酸 缬氨酸所取代HbA HbS红细胞镰变 血粘度增高血管梗阻 镰状细胞变形能力差 溶血 分子机制 临床症状 阻塞性微循环障碍 导致局部缺血缺O2 坏死 如心梗可以猝死 肝 肾病变等 痛性危象 关节痛 腹痛等剧痛 溶血性贫血大多预后不佳 早期死亡 镰状细胞贫血 分子机制 与血红素Fe2 连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代 Fe2 变成Fe3 呈稳定的高铁血红蛋白 影响携氧功能 组织供血不足 二 血红蛋白M病 HbM病 临床表现 继发性红细胞增多与紫绀呈AD遗传 三 地中海贫血 Thalassemia 简称地贫 也称珠蛋白生成障碍性贫血1925年由Cooley和Lee首先描述 类型 由于某种珠蛋白链合成速率降低 造成 链和非 链不平衡 引起溶血性贫血 又称为珠蛋白生成障碍性贫血 概念 两种主要类型 地贫和 地贫 一 地中海贫血 链完全不能合成者 称为 0地贫 尚有部分 链合成者 称为 地贫 合成正常者 称为 A 地中海贫血 1 HbBarts胎儿水肿综合征 HbBart 4 对氧亲和力高 在氧分压低的组织中不易释放氧 造成组织缺氧而致胎儿水肿 基因型 0 0 基因缺失 2 HbH病 HbH 4 不稳定 易解聚 沉淀以致红细胞破坏 导致轻 中度贫血 基因型 0 基因缺失 3 标准型 地中海贫血 基因型 A 0 基因缺失 或基因型 基因缺失 均缺失2个 基因 由于能合成相当量的 珠蛋白链 所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状 4 静止型 地中海贫血 基因型 A基因缺失 缺失1个 基因由于只有一个基因缺失或突变 故临床上无症状 二 地中海贫血 珠蛋白肽链合成减缺称为 地中海贫血 简称 地贫 完全不能合成 链 称为 0地贫 能部分合成 链 称为 地贫 重型 cooley贫血 0 0 0 出生即表现为严重贫血 肝脾肿大 生长迟缓 骨质疏松 可有轻度黄疸 地中海贫血面容 临床表现 2 中间型 基因型 或 症状 介于重型和轻型之间 基因型 A或 0 A临床只有轻度贫血 甚至可无症状 3 轻型 四 血红蛋白病发病的分子机制 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血 都是由珠蛋白基因突变所致 一 点突变错义突变占多数 如镰状细胞贫血HbS 6GAG GTG谷氨酸 缬氨酸 2 移码突变3 整码突变4 无义突变5 终止密码子突变 二 基因缺失和融合1 基因缺失 地贫 基因缺失 地贫 点突变缺失型 地贫包括 和 0 地贫2种左侧缺失 缺失 2 亚洲人右侧缺失 缺失 23 端和 15 端 地中海区 美国黑人和亚洲人 0地贫4种缺失 1 2 1地中海区常见型缺失 1 2 1东南亚人缺失 1 2 1地中海人缺失 2 1希腊人 染色体的错配联会和不等交换形成融合基因 产生异常血红蛋白 2 融合基因 fusiongene 第2节先天性代谢病 inbornerrorsofmetabolism 先天性代谢病 inbornerrorsofmetabolism 由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病 也称酶蛋白病或遗传性代谢病 临床症状 婴儿在哺乳后呕吐 腹泻 对乳类不耐受症状 进而出现肝硬化 白内障 智力低下等 遗传方式 AR 一 半乳糖血症 galactosemia 遗传性酶缺乏导致糖类代谢病 基因定位 9p13 病因 缺乏半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶 二 苯丙酮尿症 PKU 遗传方式 AR缺乏的酶 苯丙氨酸羟化酶 PAH 遗传基因定位 12q22 q24 苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺 苯丙酮酸 苯乙酸苯乳酸 黑色素 苯丙氨酸代谢途径 PAH缺乏 酪氨酸酶缺乏 旁路代谢活跃 大量苯丙酮酸和苯乳酸 苯乙酸从尿液 汗液中排出 酪氨酸酶活性受抑 黑色素生成 谷氨酸脱羧酶活性 影响形成 氨基丁酸的生成 使5 羟色胺 损害脑细胞的正常功能 临床表现 患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味 患儿皮肤 毛发 眼睛色浅 智力发育障碍 50 治疗 低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤 减少智力损害 分眼皮肤白化病 型 型和眼白化病三类 遗传方式 AR缺乏的酶 酪氨酸酶 导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位 11q14 q21 三 白化病 albinism 机制 酪氨酸酶或其相关酶活性 黑色素生成 临床症状 患者全身皮肤白皙 易受日光灼伤 患皮肤癌 头发淡黄 眼呈灰蓝色 羞明视物模糊 第3节血友病 hemophilia 55 遗传方式 XR病因 缺乏凝血因子 或抗血友病球蛋白 AHG 基因定位 Xq28 一 血友病A 因子缺乏症或抗血友病球蛋白 AHG 缺乏症 临床症状3岁左右发病反复自发性出血或轻微外伤后出血不止 皮肤出血 皮下血肿 关节肌肉出血累及膝踝 引起血肿甚至畸形 颅内出血 58 遗传方式 XR