肺癌合并脑转移的治疗进展ppt课件.ppt

NSCLC合并脑转移治疗进展 河南省肿瘤医院杨成梁 大约40 的非小细胞肺癌的患者在其疾病过程中发生脑转移 EGFR突变阳性患者比EGFR野生的患者更易发生脑转移 脑转移患者的自然病程不超过3个月 LuoDetal TumourBiol2014 35 3 2437 44BrowerJVetal ExpertOpinPharmacother 2016 17 7 1013 21WelshJWetal JClinOncol 2013 31 25 3165 6 ShiYetal JThoracOncol 2014 9 2 154 62 目录 研究背景 探讨基于不同生物等效剂量 BED 的分次立体定向放疗 FSRT 在合并脑转移的NSCLC中的作用 研究纳入自2005年3月至2009年3月299名NSCLC患者 合并1 5个转移灶 共573病灶 分割次数因人而异 照射剂量为外周80Gy 中位分割次数3次 2 10次 中位外周BED10剂量为83 2Gy 19 1 89 6Gy MatsuyamaT KogoK OyaN ClinicalOutcomesofBiologicalEffectiveDose BasedFractionatedStereotacticRadiationTherapyforMetastaticBrainTumorsFromNon SmallCellLungCancer IntJRadiatOncolBiolPhys 2013Mar15 85 4 984 90 所有患者6个月和12个月的局控率分别为96 3 94 5 局控率亚组分析 BED10 80GyVS 80Gy者 患者1 y局控率96 6 VS89 7 p 0 0012 GTV 10mm 10 20mm及 20mm者的1 y局控率分别为96 9 100 85 2 GTV 20mmVS 20mm者p 0 0007 单因素分析结果显示外周BED10是局部控制率的预测因素 p 0 0012 多因素分析结果显示肿瘤体积是局控率的唯一影响因素 p 0 001 中位生存时间17 1月 6个月的OS为78 5 12个月的OS为63 3 中位局部无进展生存时间14 9个月 6个月LPFS74 3 12个月57 8 中位颅内无复发生存时间4 4月 6个月颅内无复发生存率41 12个月21 8 上表7 8 10 11四个研究行FSRT后1 y局控率分别为81 76 83 89 和69 外周BED10分别为66 59 5 76 2 85 4Gy 66Gy 结论 对于合并脑转移的NSCLC 基于BED10高的FSRT临床获益 毒副反应可以接受 肿瘤体积和外周BED10是局部控制率的影响因素 最佳的分割剂量还需要进一步的研究 研究背景 WBRT是颅脑转移瘤的主要治疗方法之一 SRS可以针对病灶给予较高剂量 在WBRT基础上添加SRS的效果尚不明确 本META分析着重解决此问题 PatilCG PricolaK SarmientoJM GargSKetal Wholebrainradiationtherapy WBRT aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases CochraneDatabaseSystRev 2012 9 CD006121 纳入标准 搜索各大数据库自1966 2012年间的相关文献 新诊断的脑转移瘤 单个或者多发 原发肿瘤不限 仅仅纳入随机对照研究 RCT WBRT SRS对比WBRT 适合文献 仅2篇RCT适合纳入本研究 共358例患者 对于总OS SRS WBRT对比WBRT无明显的统计学差异 HR 0 82 95 CI0 65 1 02 p 0 077 然而 对于仅单个脑转移瘤的患者 中位生存期SRS WBRT 6 5月 对比WBRT 4 9月 P 0 04 对于局控率 SRS WBRT对比WBRT有明显的统计学差异 HR 0 27 95 CI0 14 0 52 p 0 05 进一步的研究结果显示SRS WBRT可以改善患者体力状况及减少类固醇激素的用量 治疗后6月 患者体力状况改善情况 SRS WBRT组为43 WBRT组仅为28 p 0 03 结论 PatilCG PricolaK SarmientoJM GargSKetal Wholebrainradiationtherapy WBRT aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases CochraneDatabaseSystRev 2012 9 CD006121 SRS WBRT对比WBRT 并未明显取得生存获益 SRS WBRT治疗可以明显改善患者的一般状况及颅脑病灶的局控率 亚组分析显示 在RPA分级 recursivepartitioninganalysis I级或者单个颅脑转移瘤的患者 SRS WBRT可以取得明显的生存获益 因此 推荐单个不可切除脑转移瘤及RPAI级患者行SRS WBRT 合并2 4个脑转移瘤患者行SRS WBRT时应当综合考虑以获得较好的局部控制率 功能恢复及不增加类固醇激素的用量 研究背景 本META分析研究WBRT在颅脑多发转移瘤中的效果及毒副反应 TsaoMN LloydN WongRK etal Wholebrainradiotherapyforthetreatmentofnewlydiagnosedmultiplebrainmetastases CochraneDatabaseSystRev 2012Apr18 4 CD003869 纳入标准 搜索各大数据库截止2011年间的相关文献 新诊断的脑转移瘤 多发 原发肿瘤不限 仅仅纳入含有单独WBRT或者对比其他治疗方案的研究 适合文献 共39篇RCT适合纳入本研究 共10835例患者 所有纳入研究WBRT均含有3000cGy 10f或者2000cGy 5f 故将此放疗剂量 分割模式定义为标准治疗剂量分割模式 关于OS 低剂量 分割模式VS标准 剂量分割模式 30Gy 10f 结果示标准剂量分割模式更优 p 0 013 关于OS 高剂量 分割模式VS标准 剂量分割模式 30Gy 10f 结果示两组无明显差异 p 0 65 4000cGy 20f BID对比2000cGy 4 5f并未取得生存获益 hazardratio HR 1 18 95 CI 0 89to1 56 P 0 25 在对神经功能的提高上 低剂量 分割模式VS标准 剂量分割模式 30Gy 10f 结果示标准剂量分割模式更优 p 0 027 在对神经功能的提高上 高剂量 分割模式VS标准 剂量分割模式 30Gy 10f 结果示两组无明显差异 p 0 23 在对OS的提高上 SRS WBRT对比WBRT 结果示两者OS无明显差异 p 0 24 在对局控率的提高上 SRS WBRT对比WBRT 结果示SRS WBRT更优 p 0 05 在对OS的提高上 SRS WBRT对比SRS 结果示两者OS无明显差异 p 0 88 在对局控率的提高上 SRS WBRT对比SRS 结果示SRS WBRT更优 p 0 05 在对脑内远处控制率的提高上 SRS WBRT对比SRS 结果示SRS WBRT更优 p 0 05 结论与标准剂量 分割模式 30Gy 10f或20Gy 4 5f 比较 其他剂量 分割模式 30Gy及 30Gy 在OS和神经系统功能方面无明显获益 WBRT联合放疗增敏剂对比单纯WBRT 未表现出明显的优势 因此 不推荐应用放疗增敏剂 SRS WBRT可以提高部分患者 KPS 70 4个转移灶且不超过4cm 的颅脑病灶局控率 SRS WBRT并未增加患者的OS 单用SRS对比WBRT SRS 两者之间OS无明显差异 单用SRS局部复发率和远处转移率明显增加 但在神经认知功能损伤方面 单纯SRS患者优于WBRT SRS患者 研究背景 Wholebrainradiotherapy WBRT 联合地塞米松广泛应用于合并脑转移NSCLC的治疗 但缺乏临床随机对照研究支持这一治疗手段 而且病人即使接受了WBRT 预后仍然很差 本研究为探讨WBRT能否有效的地提高此类患者的生存率和生活质量 MulvennaP etal Lancet 2016Oct22 388 10055 2004 2014 该3期临床研究纳入69个英国和3个澳大利亚研究中心数据 所有纳入患者为合并脑转移的不可手术或SRS的NSCLC患者 全脑放疗 20Gy 最佳支持治疗 包括应用地塞米松 两组患者基线数据无明显差异 首要研究终点是生活质量调整后生存时间quality adjustedlife years QALYs 两组患者的OS相似 HR1 06 95 CI0 90 1 26 p 0 8084 全脑放疗组患者平均QALY为46 4天 最佳支持治疗组患者为41 7天 进一步分析 年龄是一个显著的影响因素 p 0 0062 年轻患者 尤其是60岁以下患者采用WBRT提高了生存率 两组患者之间重度不良反应无明显差异 常见重度不良反应为感染 神经系统及呼吸系统症状 在临床基线资料相似的情况下 年轻的患者 60岁 可以从WBRT取得生存获益 对于年龄较大患者仅采用最佳支持治疗 而不行WBRT 对生存和生活质量并没有显著的影响 结论 MulvennaP etal Lancet 2016Oct22 388 10055 2004 2014 目录 JThoracOncol 201611 7 946 63 对于数目少 体积小的脑转移病灶 如果技术可行 SRS比WBRT更常被选择 SRS能导致更少的神经后遗症 对于数目少 体积小 无症状的脑转移灶 虽然缺少放疗可能导致颅内病灶控制力度不足 但还是常考虑优先TKI 研究背景 在合并颅脑转移和EGFR突变NSCLC患者 探讨先行颅脑放疗再行TKI能否能够提高患者的颅脑疾病控制率和生存率 SoonYY LeongCN KohWY ThamIW EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon smallcelllungcancerwithbrainmetastases asystematicreviewandmeta analysis RadiotherOncol 2015Feb 114 2 167 72 查阅自2008 2014年间相关文献 共纳入12篇合适的研究 n 363 患者首先接受颅脑放疗 仅行TKI治疗 比较颅脑病灶的ORR 4个月的PFS 2年的OS及神经系统毒副反应 ORR overallresponserate TKIVScranialRT 在各个治疗组之间进行比较 并无明显的统计学差异 relativerisk RR 0 93 95 confidenceinterval CI 0 82 1 06 p 0 53 颅内病灶4个月PFS 序贯治疗先行颅脑WBRT组相比单药TKI组改善了4个月的PFS relativerisk RR 1 05 95 CI0 98 1 12 p 0 03 同步治疗颅脑WBRT组相比单药TKI组未取得统计学差异 颅内病灶2年OS 先行颅脑RT组相比单药TKI组改善了2年OS WBRT 60 SRS 93 TKIalone 45 RR1 33 p 0 05 合并颅脑转移和EGFR突变的NSCLC患者 先行颅脑病灶放疗相比单药TKI 可以提高患者颅脑病灶的控制率和生存率 但导致了更高的神经系统毒 结论 SoonYY LeongCN KohWY ThamIW EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon smallcelllungcancerwithbrainmetastases asystematicreviewandmeta analysis RadiotherOncol 2015Feb 114 2 167 72 GeH 2016Astrooralscientificsessions297 196EGFRmutantlungadernocarcinomapatientswithBM 44receivedTKIbeforediagnosisofBM 2failtocompletebrainradiation 4withexon18 exon20orcompoundmutations 67TKIcombinedwithbrainradiation 13censored 66TKIalone GeH 2016Astrooralscientificsessions297 两组一般资料分布均衡 单因素分析 TKI RT组较单独TKI组LPFS和OS长 此外 KPFS 70 和无颅外转移灶组有更长的OS 多因素分析中 TKI RT P 0 012 和无颅外转移 P 0 037 差异仍有统计学意义 而KPS 70 与 70组差异无统计学意义 亚组分析对于21外显子突变 女性 KPS 70 脑转移数目 3 合并脑外转移的患者 TKI RT组中位PFS优于单纯TKI组 对于21外显子突变 女性 KPS 70 合并脑外转移的患者 TKI RT中位OS优于单纯TKI组 对于21外显子突变患者 TKI RT优于单独TKI无论LPFS 14vs9 5月 p 0 001 和OS 22vs13 5月 p 0 004 OSinexon21mutationsubgroupLPFSinexon21deletionsubgroup 对于19外显子突变患者 TKI RT不优于单独TKI无论LPFS 16 0vs16 0月 P 0 652 和 20 5vs18 5月 P 0 742 OSinexon19deletionsubgroupLPFSinexon19deletionsubgroup 研究背景 六个中心 共纳入351个EGFR突变阳性的脑转移NSCLC患者 患者分为三组 先SRS后TKI SRS TKI 100人 先WBRT后TKI WBRT TKI 120人 先TKI后WBRT SRS TKI WBRT SRS 131人 排除标准 1 既往使用TKI 2 EGFR耐药突变 3 在WBRT SRS后没有接受TKI患者 4 在TKI后没有接受WBRT SRS的患者 5 数据不完整 随访 6个月 亚组分析OS 亚组分析 多因素分析 SRS TKI组在OS优于TKI WBRT SRS组 HR 0 39 95 CI 0 26 0 58 P 0 001 WBRT TKI组在OS优于TKI WBRT SRS组 HR 0 70 95 CI50 98 P 0 039 亚组分析PFS 亚组分析 多因素分析 SRS TKI组在iPFS于TKI WBRT SRS组无统计学差异 HR 0 92 95 CI 0 66 1 29 P 0 640 WBRT TKI组在PFS于TKI WBRT SRS组也无统计学差异 HR 0 73 95 CI 0 52 1 02 P 0 062 结论对于EGFR突变阳性脑转移NSCLC患者 优先放疗 SRS WBRT 可以提高患者的OS为了避免WBRT潜在的神经后遗症 对于转移数目少 小于4cm的肿瘤可以优先SRS 建议开展前瞻性多中心随机对照研究SRS TKIvsTKI SRS 研究背景 本研究探讨ALK重排的NSCLC合并脑转移患者的生存及预后因素 JohungKL YehN DesaiNBetal ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK RearrangedNon Small CellLungCancerandBrainMetastasis JClinOncol 2016Jan10 34 2 123 9 6个中心共收集90例ALK重排的NSCLC合并脑转移患者 84例接受过SRS或WBRT 86例接受过TKI 基线特征 图A 中位OS为49 5月 1 y及2 yOS分别为72 66 图B 颅内中位PFS为11 9月 95 CI 10 1to18 2月 亚组分析 图A 仅脑转移者VS颅外转移者的OS p 0 003 图B KPS 90 70 80 及 70 者 中位OS分别为54 8月 27 8月和3 5月 p 0 001 诊断脑转移之前给予TKIVS之后给予 中位OS28 4v54 8月 P 0 001 诊断脑转移之前给予TKIVS之后给予 颅内中位PFS 11 7v11 9月 P 0 978 多因素分析结果示 之前未接受ALK抑制剂 仅有颅脑转移 KPS 90分者是OS的独立影响因素 对于ALK重排的NSCLC合并脑转移者的采用放疗 SRSand orWBRT 及TKI可以延长生存期 这也表明了对于颅脑转移病灶控制的重要性 推荐对KPS 90分 仅合并颅脑转移 初治的患者采用上述治疗 优先推荐SRS而非WBRT控制脑转移病灶 结论 JohungKL etal ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK RearrangedNon Small CellLungCancerandBrainMetastasis JClinOncol 2016Jan10 34 2 123 9 目录 GondiV PughSL TomeWA etal PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem CellCompartmentDuringWhole BrainRadiotherapyforBrainMetastases RTOG0933 APhaseIIMulti InstitutionalTrial JClinOncol 2014Dec1 32 34 3810 6 研究背景 WBRT时 海马神经细胞损伤可导致记忆功能减退 RTOG0933是一项二期临床研究 探讨海马保护下的全脑放疗 HA WBRT 在减轻患者神经功能损伤中的作用 基线特征 放疗 30Gy 10f认知功能和生活质量评估 第2 4 6月首要终点 采用霍普金斯言语学习测验 修订版评价4个月时的延迟回忆功能 HA WBRT后霍普金斯言语学习测验下降情况 在4个月时 海马保护组平均相对下降程度为7 95 CI 4 7 to18 7 明显低于普通全脑放疗组 p 0 001 海马周围转移图片 强化T1加权相示海马部位5mm内合并转移 绿色区域代表海马 红色区域代表海马保护部位 结论 全脑放疗时给予海马保护相比普通全脑放疗 可以有效保护记忆功能并提高生活质量 GondiV PughSL TomeWA etal PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem CellCompartmentDuringWhole BrainRadiotherapyforBrainMetastases RTOG0933 APhaseIIMulti InstitutionalTrial JClinOncol 2014Dec1 32 34 3810 6 目录 研究背景 该II期临床研究为探讨PD 1抑制剂帕母单抗在合并脑转移的NSCLC或者恶性黑色素瘤中的作用 NCT02085070 GoldbergSB GettingerSN MahajanAetal Pembrolizumabforpatientsw