肺癌脑转移治疗进展ppt课件.pptx

NSCLC脑转移治疗进展 减与加 浙江省肿瘤医院内科范云2016 10 29北京 NSCLC脑转移的发生率 中枢神经系统 CNS 是NSCLC的常见转移部位 在NSCLC初诊患者中 脑转移发生率在10 左右 患者疾病进程中约25 40 会发生脑转移EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移 有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别39 2 vs28 2 p 0 038 HR1 4 EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者 9 4 vs1 7 P 0 001 TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高主要原因 生存期延长 诊断更早 治疗效果更好 次要原因 药物的血脑屏障透过率 TakanoT etal JClinOncol2008 26 5589 5595JThoracOncol 2014 9 2 195 9 Lungcancer 2016Jun 96 101JThoracOncol 2016Jul22 pii S1556 0864 16 30626 8 NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变 1 脑转移的分类问题 有无症状是否有基因突变EGFR突变还是ALK TKI治疗前还是耐药后 2 局部治疗方式的选择 是否需要局部治疗 SRSvsSRS WBRT 3 药物治疗的发展 TKI的疗效与选择不同靶点的治疗差异 4 脑转移的综合治疗 局部治疗时机的选择新药的研发脑转移的预防 新的预后模型 NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾 1 GasparL etal Int J RadiationOncologyBiol Phys37 745 751 1997 2 LeibelSATextbookofRadiationOncology p293 323 1998 3 LiJ etal JClinOncol2007 25 1260 1266 4 AndrewsDW etal Lancet2004 363 9422 1665 1672 QUARTZ研究 III期随机对照研究全脑放疗 WBRT vsDXM 支持治疗 2007 2014年 538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组 OS 生活质量 QALY Lancet2016 388 2004 14 QUARTZ研究的亚组分析 年龄 Lancet2016 388 2004 14 年龄较轻 PS 70 颅外控制 预后评分良好 SRS比较SRS WBRT治疗NSCLC脑转移的随机对照研究 SRS WBRT对比SRS 随机研究结果 提高颅内病灶的局部控制率未改善总生存 N0574研究 比较SRS与SRS WBRT JAMAJuly26 2016Volume316 Number4 神经心理测验量表 HVLT霍普金斯语词学习测验TMT连线测验 COWA词汇联想测验 语言流畅能力 对于1 3个脑转移患者 肺癌占比72 vs65 判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS WBRT组 SRS WBRT的认知功能恶化更多 并持续到6个月77 8 vs 97 9 P 0 032 N0574研究 比较SRS与SRS WBRT 3 6和12个月的颅内病灶复发率 P 001 SRS WBRT 6 3 11 6 15 0 SRS单独治疗 24 7 35 3 49 5 中位生存时间 SRS WBRTvsSRS7 4vs10 4个月 P 0 92 JAMAJuly26 2016Volume316 Number4 NCCTGN0574研究 结论 JAMAJuly26 2016Volume316 Number4 对于1 3个脑部转移灶患者 SRS WBRT不改善生存 SRS WBRT导致患者3个月时的认知功能下降 影响生活质量对这些患者 单纯SRS是可行的治疗方法SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略 SRSvsSRS WBRT 辅助WBRT的 利 提高颅脑病灶局控率 由70 到90 减少新发脑转移灶发生率 从50 到30 辅助WBRT的 弊 没有延长总生存影响认知功能 脑转移患者众多 全美每年约有40万初诊脑转移患者SRS可有效治疗脑转移 但新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展 NSCLC脑转移局部治疗策略的选择 谁 影响了患者认知功能 WBRT 还是 肿瘤复发 不同的病情及个体有不同的选择清晰理解WBRT的作用和风险 尤其是认知功能 成为决定治疗决策时的重要因素SRSvsSRS WBRT SRSvsWBRT 手术后患者 SRSvs观察 SRSvsWBRT 利 弊 NSCLC脑转移手术后放疗研究 NSCLC脑转移手术后 比较SRS与观察组 N 131 SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84 vs57 P 0 011 SRS组与观察组的OS均为17个月 P 0 37 手术后SRS提高局控率 未改善OS NSCLC脑转移手术后 比较WBRT与SRS N 194 无认知功能下降的生存 WBRT组与SRS组分别为2 8vs3 2个月 P 0 0001 HR2 0 6个月认知功能下降 WBRT组与SRS组分别为85 7 vs53 8 P 0 0006 6个月颅脑病灶局控率 WBRT组与SRS组分别为90 vs74 P 0 0001 2016ESMO 血脑屏障与脑转移化疗 脑转移瘤化疗的整体疗效差单药化疗客观缓解率不到10 中位OS4 5 7 7月联合化疗客观缓解率约30 中位OS4 8月脑转移瘤化疗效果不佳的原因绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关福莫司汀 替莫唑胺脂溶性好 可以一定程度透过血脑屏障 对肺癌 乳腺癌脑转移不敏感 NatRevCancer 2011 11 5 352 63 脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度 EGFR TKI在脑脊液中的浓度 1 YosukeTogashietal CancerChemotherPharmacol 2011 68 1089 1092 2 AlebertoBetal ClinCancerRes2007 13 1511 1515 3 MasudaT etal CancerChemoPharm 2011 67 1465 1469 4 TogashiY etal JThoracOncol 2010 5 950 955 5 TohokuJ Exp Med2008 214 359 363 3 JClinOncol 2006Sep20 24 27 4517 20 6 WangMetal JClinOncol 29 2011 abstract7608 7 FanYun CancerChemotherPharmacol 2015 76 517 523 8 Lungcancer2016Jun 96 93 1 日本京都大学医学院2 美国田纳西州儿童医院3 日本仙台东北大学4 美国波士顿医院5 哈佛医学院6 北京协和医院7 浙江省肿瘤医院8 华西医院 1 4 TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究 AnnOncol 2013Apr 24 4 993 9T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287FanYun CancerChemotherPharmacol 2015 76 517 523JThoracOncol 2016Mar 11 3 380 90 在有驱动基因的脑转移患者 如果患者无神经系统相关症状 有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗 EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式 EGFRTKI与放疗的联合模式研究 JiangT etal JThoracOncol 2016 26IntJRadiationOncolBiolPhys 2014 89 2 pp 322e329IntJRadiationOncolBiolPhys 2016Jun1 95 2 673 9 目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题 回顾性 小样本研究居多治疗方式的定义比较模糊研究结果不一致SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定对不同脑转移的人群缺乏分层研究最佳的放疗时机仍有待确定尚不清楚不同的EGFRTKIs在脑转移患者是否有疗效的差异亟需大型随机III期随机对照研究 BRAIN研究 比较WBRTvs埃克替尼 初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者基线病理标本EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶 3个且至少一个最大径 1cm年龄18 75岁预期生存 12周ECOG0 1分 埃克替尼 WBRT 埃克替尼 根据不同进展情况分类治疗 结果将在201年WCLC全体大会揭晓 新药进展 血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂 PresentedByPasiJanneat2016ASCOAnnualMeeting 吉非替尼Kpuu brain 0 021 Kpuu 脑脊液 血浆游离药物浓度比值 BLOOM研究设计 I期研究 评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性 可耐受性 药代动力学 初步抗肿瘤疗效 剂量扩展阶段 软脑膜转移未经EGFR TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR TKI治疗 脑转移未经EGFR TKI治疗 奥希替尼160mgQDNSCLCLM曾EGFR TKI治疗 Cohort1 EGFRmNSCLCLM 有颅外稳定病灶 N 21 最新报告 Cohort2 T790M NSCLCLM 无论是否有颅外稳定病灶 N 20 仍在入组 Presentedby JamesYang Abs9002ASCO2016 奥希替治疗LMCohort1 研究设计 研究目的 评估奥希替尼在EGFRmNSCLCLM中的安全性及可耐受性 奥希替尼LMCohort1进展期或转移性EGFRmNSCLCCSF细胞学检查阳性确诊为LM关键入组标准 L858R del19经EGFR TKI治疗ECOGPS0 2稳定的颅外病灶至少一个MRI可评估LM靶病灶 奥希替尼160mgQD 评估内容AE 疗效评估 OS 脑MRI以及颅外MRI或CT扫描 CSF细胞学检查 神经系统检查 CNS症状CNSPKCSF中EGFRmDNA定量 数据截止日期 2016年3月10日 首次患者用药 2015年4月14日 NCT02228369 研究者评估 CNS病灶采用修正的RECIST标准 颅外病灶采用RECIST1 1标准 每6周一次CT MRI CSF细胞学检查 神经系统检查 1周期 21天持续给药 Presentedby JamesYang Abs9002ASCO2016 9002 21例患者参与疗效评估 7例患者确认影像学缓解2例患者确认CSF细胞学清除 连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞5例患者确认神经系统功能改善 疗效确认是在开始起效后至少4周进行 根据神经系统检查评估 Presentedby JamesYang Abs9002ASCO2016 LM疗效评估 治疗时间 在数据截止日期 2016年3月10日 时 仍有15例患者在接受治疗 7 15的治疗时间 9月 患者因肺炎导致死亡 箭头代表在数据截止日期时的观察结果 2例患者发生导致减量的AE 1例皮肤瘙痒 1例中性粒细胞减少 Presentedby JamesYang Abs9002ASCO2016 结论 奥希替尼在经治的EGFRm进展期NSCLC软脑膜转移 LM 患者中显示令人鼓舞的安全性 可耐受性及疗效AE未超出预期并可管理5例患者出现神经系统功能改善7例患者LM病灶影像学缓解2例患者连续2次CSF检测达清除治疗时间显示持续临床获益 15例患者仍在继续治疗 7 15例患者治疗时间 9月对奥希替尼的研究将继续进行BLOOM研究正在进行 一组T790M阳性NSCLCLM患者正在招募 通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确T790M状态 Presentedby Myung JuAhn Abs9003ASCO2016 BLOOM研究基线特征 YangJC etal 2016ASCOAbstract9002 BLOOM研究 AZD3759剂量递增 AZD3759良好的颅内抗肿瘤活性 11例接受 50mgBID剂量的患者观察到脑部 靶病灶 肿瘤退缩 研究者评估3例PR 确认 和3例PR 未确认 可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩 研究者评估为PR 未确认 大部分患者在剂量达到并超过200mgBID时出现脑内肿瘤减小 YangJC etal 2016ASCOAbstract9002 治疗时间 共29例患者 5例仍在治疗 3例200mgBID 1例150mgBID 1例100mgBID 最长持续治疗时间48周 YangJC etal 2016ASCOAbstract9002 结论 AZD3759300mgBID耐受性良好药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻AZD3759相关不良事件与已上市的EGFR TKIs相似AZD3759在 200mgBID组 所有患者脑脊液浓度均超过了靶向抑制IC50AZD3759观察到了非常好的颅内抗肿瘤活性LM和BM的扩展试验正在进行中 Pembrolizumab治疗NSCLC和黑色素瘤脑转移的II期研究 2014 2015年筛选52例患者18例黑色素瘤18例NSCLC黑色素瘤ORR22 95 CI7 48 NSCLCORR33 95 14 59 Pembrolizumab在脑转移患者显示出活性 LancetOncol2016 17 976 83 NSCLC ORR33 黑色素瘤 ORR22 黑色素瘤