肾小球疾病与免疫ppt课件.ppt

肾小球疾病与免疫抑制剂 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制 免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础 自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来 糖皮质激素的种类不断增多 由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用 在肾脏病临床治疗中应用甚广 免疫抑制剂的发展过程 1960CTX硫唑嘌呤激素1970抗T细胞抗体1980环胞素AOKT3其他单克隆抗体1990咪唑立宾他克莫司霉酚酸酯来氟米特西罗莫司抗CD25单抗利妥昔单抗 免疫抑制剂的使用 1 糖皮质激素2 环磷酰胺 CTX 3 苯丁酸氮芥4 硫唑嘌呤 Aza 5 环孢霉素A CsA 6 他克莫司 FK506 7 霉酚酸酯 骁悉MMF 8 来氟米特 爱若华 9 雷公藤制剂10 西罗莫司 SRL 11 利妥昔单抗 抗CD20单克隆抗体 美罗华 糖皮质激素 治疗肾小球疾病基本药物之一机理 抑制炎症反应免疫抑制需要糖皮质激素治疗的肾脏疾病原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损失 激素用药原则 初量足 减量慢 维持长 糖皮质激素的剂量 小剂量激素 10mg d中剂量激素0 5 0 8mg Kg d诱导剂量激素1mg Kg d大剂量冲击500 1000mg d 激素冲击治疗指征 重症活动性狼疮 狼疮肾炎 严重造血系统损害 狼疮脑病 新月体肾炎重症过敏性紫癜肾炎系统性血管炎新月体型IgA肾病 激素的毒副作用 诱发和加重感染库欣样综合征水 电解质紊乱糖尿病类固醇性溃疡高血压三大物质代谢紊乱肌病或肌痛骨质疏松和骨坏死促发高凝精神神经症状 肾脏疾病应用激素注意事项 严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用 CTX的作用 作用特点 双功能烷化剂 作用于免疫系统的定向干细胞S期 阻止其繁殖而抑制免疫反应 主要杀伤B细胞 抑制T细胞 作用缓慢持久 CTX的使用方法 2 3mg kg 日分两次口服200mg滴注隔日冲击治疗 0 5 0 75 m2体表面积 每月1 2次总量6 8g 150mg kg CTX毒副作用 胃肠反应出血性膀胱炎肝损害骨髓抑制感染严重脱发性腺抑制致癌 致畸 多见膀胱癌 生殖系统癌 急性白血病等 骁悉 MMF 的作用特点 通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成 进而抑制细胞生长1 主要作用于活化状态的淋巴细胞 高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞 骨髓的生长无影响 能抑制细胞毒性T细胞的产生 直接抑制B细胞产生抗体2 高效地降低细胞表面粘附分子的合成 减少免疫部位的白细胞聚集3 可抑制血管平滑肌细胞 血管内皮细胞 肾小球系膜细胞 纤维母细胞的生长 对血管炎性病变更有治疗作用 MMF的用法和副作用 用法 为1 2g 日 分2次口服 1 2个月起效 3 6个月逐渐减量 3个月无效停药 维持6 12个月毒副作用 胃肠道反应 骨髓抑制 感染 脱发 疱疹性口炎 胰腺炎等 硫唑嘌呤 为嘌呤类似物 通过抑制DNA合成发挥细胞毒作用 用于帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗 治疗方法1 2 5mg kg d 50 100mg d 副作用诱发或加重感染 肝毒性作用 卵巢早衰 胃肠道反应 骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时 可能发生严重的可以致命的白细胞减少症 故因避免 必须同时使用这两种药物时 硫唑嘌呤用量至少应减低50 并密切监测白细胞计数 环孢素A CsA 及他克莫司 FK506 作用机理及特点 钙调神经蛋白抑制剂 CNIs 二者均抑制T淋巴细胞的活化及增殖 CsA通过与胞浆内的受体蛋白环孢亲和素的结合形成复合物 后者与钙调神经蛋白相结合并抑制其磷酸酶活性 从而阻断一系列转录因子的活化 包括激活T细胞核因子 NFAT 抑制了IL2的基因转录 FK506通过与胞浆内的FKBP12相结合 从而与钙调神经蛋白发生反应 抑制IL2基因的表达 用药方法 CsA 3 5mg kg d分2次服用 谷浓度80 150ug ml 3月2mg kg d6 24月FK506 初始剂量 0 1mg kg d谷浓度 4 8ng ml对于明确有肾功能不全 或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药 CsA与FK506的异同 CsAFKIL 2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 naive primed 对IL10的作用 副作用 多毛 齿龈增生 高血压 高脂血症 肾毒性 高血糖 神经系统 对TGF 的作用提高TGF 抑制TGF 受体 爱若华 来氟米特 抑制二氢乳酸脱氢酶的活性 抑制酪氨酸磷酸化 抑制嘧啶核苷酸合成 抑制白介素2产生 可用于轻至中度狼疮 紫癜肾炎 IgA肾炎及类风湿关节炎合并肾损害的治疗和环磷酰胺 骁悉诱导缓解后的维持治疗初始剂量50 100mg d 3天后改为20 30mg d维持 不良反应有恶心 腹泻 皮疹 肝脏损害 雷公藤制剂的作用及适应症 作用于免疫抑制的多个环节 1 诱导T细胞调亡 抑制T细胞增殖2 抑制细胞核因子KB 抑制IL 2产生3 抑制肾小球系膜细胞增生 并改善肾小球滤过屏障通透性 改变基膜的电荷状态适应症 以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性肾小球肾炎均适宜使用 雷公藤制剂的用法和副作用 常用制剂 雷公藤 雷公藤片 雷公藤多甙片 雷公藤浸膏片用法 雷公藤多甙片剂量10 20mg 每日3次口服 有人主张双倍剂量可增加疗效 3个月后逐步减量 疗程6 12个月毒副作用 胃肠反应 肝损害 白细胞减少 脱发 性腺抑制 尤其女性月经 等 雷帕霉素 Rapamycin RAPA 西罗莫斯 Sirolimus SRL 用于移植术后抗排斥治疗 特别环胞素肾毒性患者 有报告引起蛋白尿 肾脏病领域使用经验不多 雷帕霉素靶分子抑制剂 利妥昔单抗 抗CD20单克隆抗体 美罗华 是一种直接对抗B淋巴细胞上CD20抗原的单克隆抗体主要用于非何杰金氏淋巴瘤 器官移植 近期也用于治疗一些自身免疫性疾病 肾脏疾病 LN 特发性膜性肾病 常见肾小球疾病治疗原则 KDIGO指南的评定等级标准 1级 我们推荐 多数患者应接受推荐的治疗方案 2级 我们建议 不同的患者可有不同的选择 个体化建议患者选择最佳的治疗方案 未分级 根据临床普遍认识提供相应指导无适当的证据支持支持证据的质量评价等级分为A 高 B 中 C 低 D 极低 四级 常见肾小球疾病治疗原则 急进性肾炎IgA肾病局灶节段性肾小球硬化 FSGS 膜性肾病狼疮性肾炎血管炎 急进性肾炎 急进性肾炎 RPGN 分为三型 型 抗基底膜型 血浆置换为首选治疗 型 免疫复合物型 LN 过敏性紫癜 IgAN等 型 寡免疫沉积型 血管炎 甲强龙冲击疗法 适于 型7 15mg kg d 0 5 1 0g d 3天 1 3疗程 后继口服泼尼松1mg kg d 4 12周后减量需联合CTX或MMF 爱诺华等 IgA肾病 肾功能正常IgAN治疗建议 尿蛋白大于3 5g d 激素正规治疗尿蛋白1 3 5g d ACEI ARB 3 6月 激素 0 5 0 8mg kg d 两月始减量 至少用半年 尿蛋白小于1g d ACEI为主 ACEI ARB双倍剂量 以上都需结合肾脏病理 肾功能不全的IgA肾病 新月体型IgA肾病 有大量新月体形成者 给予甲基强的松龙冲击 环磷酰胺及抗凝剂积极治疗 并辅以血液净化等 Scr 250umol L 病理肾小球硬化 50 以下 病理活动性病变为主 Pre CTX 强的松40mg d并在两年内减至10mg d CTX1 5mg kg d用3月 然后予硫唑嘌呤1 5mg kg d治疗至少2年 若硬化多 只考虑ACEI ARB 肾功许可 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2D 不建议GFR 30ML min的患者使用免疫抑制治疗 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2C 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 以ACEI ARB 降压 降脂为基础足量糖皮质激素 较长时间用药泼尼松1mg kg 最大剂量为80mg 至少4周 若耐受最长16周激素抵抗性FSGS 建议CsA3 5mg kg d 分2次服药 至少使用4 6个月 如果获得缓解 建议继续使用CsA治疗至少12个月 之后逐渐减量 其他免疫抑制剂 普乐可复 MMF 爱诺华 膜性肾病 膜性肾病治疗 蛋白尿 3g d 无NS 肾功正常 ACEI ARB尿蛋白3 6g d 无症状 ACEI ARB 监测尿蛋白 6g d 6月以上或血Alb 25g L 激素 CTX 他克莫司 CsA不推荐激素单药 膜性肾病初始治疗 KDIGO指南推荐 推荐口服 静脉激素隔月交替并联合口服烷化剂 6个月与苯丁酸氮介相比 建议使用CTX推荐初始方案后进行至少6个月保守治疗 除非肾功能恶化 再对患者缓解情况进行评估不推荐激素单药 不建议MMF RTX ACTH用于初始治疗 膜性肾病初始治疗替代方案 KDIGO指南推荐 对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者 推荐使用CsA或TAC至少6个月若CNI治疗6个月未缓解 建议终止其治疗获得CR或PR后 建议在4 8周内逐渐降低CNI药物剂量至初始剂量的50 并维持至少12个月 狼疮性肾炎 狼疮性肾炎 Weeningetal JAmSocNephrol2004 15 241 250 仅有血清学检查异常无 临床表现 密切追踪暂不用药 轻症表现 尿蛋白 3g d无大量RBC肾功正常 病理 型者 P20 40mg d CTX 肾病综合症 尿RBC多少不定肾功正常病理 型 P1mg kg d CTX 全身活动病变和 或肾炎综合征 少尿Scr 病理 型细胞坏死血管炎 襻坏死 P冲击治疗P CTX 伴血栓性血小板减少 加用小剂量阿司匹林等抗血小板凝聚药物 病情呈慢性过程 肾病理改变也以慢性病变为主 不要盲目长期大剂量使用激素和细胞毒药物 狼疮肾炎出现肾衰竭 短期内肾功能迅速恶化 影像学显示肾脏未缩小 狼疮肾炎病史未超过2年 狼疮肾炎有活动表现 治疗的指针 难治性狼疮肾炎 指对规范治疗无效或依赖 疾病迁延不愈或反复发作 患者常存在固定的蛋白尿 血尿 氮质血症和高血压 肾脏病理常为III型 IV型 V型或V III型 V IV型 治疗 激素 CTX冲击激素 CsA MMF FKRTX 加用免疫球蛋白 血浆置换 免疫吸附CTX大剂量化疗或加干细胞移植 激素 MMF CsA激素 MMF FK506 多靶点治疗 多靶点治疗 骁悉0 5gbid 体重 50kg的患者剂量为0 75g d FK5062mgbid 体重 50kg的患者剂量为3mg d 使血药浓度维持于4 7ng ml 甲基强的松龙冲击治疗 0 5g d 3天 强的松0 6mg kg d 4 8周后缓慢减量维持白细胞计数 3000 mm3 CD4计数 200 ul 应减量治疗白细胞计数 2500 mm3 CD4计数 150 ul 应停止治疗 狼疮性肾炎KDIGO治疗指南 和 型LN治疗 激素及免疫抑制剂使用取决肾外狼疮临床表现 未分级 尿蛋白大于3g 病理改变轻微或增生硬化改变LN 建议使用激素或钙调蛋白抑制剂 CNI 2D 增殖性LN治疗 初始诱导缓解 推荐联合应用糖皮质激素 1A 和免疫抑制剂 如环璘酰胺 1B 或霉酚酸酯 MMF 1B 对于严重增生性肾炎 快速进展肾功不全 弥漫性 50 肾小球新月体形成或血管襻坏死 考虑采用足量间断CTX冲击治疗 维持治疗 推荐将小剂量糖皮质激素 10mg d泼尼松或其他等量糖皮质激素 与MMF 1 3g d 1B 硫唑嘌呤 AZA 1 5 2 5mg Kg d 1B 或CIN 当不能耐受AZA及MMF时 2C 联合使用 型LN治疗 对于蛋白尿属非肾病综合征范畴且肾功正常单纯 型LN 推荐使用羟氯奎 肾脏保护及控制肾外狼疮治疗 1B 对于持续存在肾病综合征范畴蛋白尿单纯 型LN 建议用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗 即MMF AZA 2D CTX 2C 或CNI 2C 对于肾活检确定 型的LN患者 推荐治疗方案分别同 或 型LN患者 1C 对于LN复发患者建议使用原治疗方案诱导缓解治疗 2B 若重复使用原方案治疗导致CTX过量 推荐使用不含CTX的初始治疗方案 2B 若怀疑患者肾脏病理分型发生变化或不能确定肾脏病变程度 可考虑重复肾活检 未分级 对于多种常规治疗都无效 可考虑丙球 CNI 利妥昔单抗 2D 血管炎 重症治疗甲强龙冲击疗法 肺出血 肾脏小血管纤维素样坏死 肾小球细胞新月体形成的患者 0 5 1 0g 次 每日1次 3次为一个疗程 继以口服强的松治疗 血浆置换 主要适应证为合并抗GBM抗体 严重肺出血者 每次置换血浆2 4L 每日1次 连续7d 其后可隔日或数日一次 直到肺出血或ANCA等活动指标得到控制 置换液可用白蛋白或新鲜血浆交替使用 诱导缓解期治疗糖皮质激素联合CTX 证据 强的松 龙 初期治疗为1mg kg d 4 6W 病情控制后逐步减量 治疗3个月可减至10mg d 再维持6月 也有主张维持疗程1 5 2 0年 CTX口服剂量为2mg kg d 分两次服用 持续3 6月 静脉冲击疗法 0 6 1 0g 月 6 改每3月1次 疗程1 5 2 0年 较口服副作用低 维持期