肾癌靶向治疗ppt课件.ppt

转移性肾癌 mRCC 的靶向治疗 协和医院肿瘤中心泌尿生殖肿瘤专科姜瑶 细胞因子免疫治疗IFN IL 2 1985 2005年12月Sorafenib 索拉非尼 现在 靶向治疗时代 2006年1月Sunitinib 舒尼替尼 2007年5月Temsirolimus 替西罗莫司 2009年8月Bevacizumab INF 2009年3月Everolimus 依维莫司 晚期肾细胞癌 RCC 全身治疗发展里程 过去 免疫治疗时代 2009年10月Pazopanib 帕唑帕尼 化疗无地位 2012年1月Axitinib 阿西替尼 免疫治疗 大剂量IL 2 一线选择性适用 单用IL 2缓解率7 27 大剂量IL 2治疗的少数患者可持续缓解 但毒性大于IFN 晚期RCC免疫治疗主要包括 IFN IL 2 与单药相比 IFN IL 2并未延长OS 反而增加毒性反应 IFN 一线选择性适用 单用IFN 缓解率6 15 OS3 5monthIFN 贝伐 IFN 推荐 免疫治疗适应症 透明细胞癌 预后好患者 包括肿瘤疫苗与靶向免疫治疗 新免疫治疗 肿瘤疫苗针对肿瘤抗原5T4疫苗其他疫苗III期临床试验 靶向免疫治疗PD L1 II期VSeverolimus 推荐 新免疫治疗适应症 临床试验尚无推荐 靶向治疗 靶向药物作用机制及分类危险预测模型 MSKCC及IMDC DCM 一线治疗二线治疗三线治疗非透明细胞肾癌靶向治疗靶向治疗中的问题展望 b pVHL HIF VEGFangiogenesis TGFa PDGFperiocytes KDR EGFR PDGFR degradationofhypoxiainducible Suppressorgene Bevacizumab VEGFTRAP Regulatedbyhypoxia NoHIF1 abreakdown autocrinegrowthfactors mTORinhib HSP90inhib调节HIF转录 CriticalCofactorintheUbiquitinLigaseComplex VHLSuppressorGeneInactivatedin 75 SporadicRCC 一 靶向药物作用机制 靶向药物分类 Sorafenib Nexavar Sunitinib Sutent Pazopanib Votrient Axitinib Inlyta 酪氨酸激酶抑制剂 Bevacizumab Avastin combinedwithIFN Temsirolimus Torisel Everolimus Afinitor VEGF单克隆抗体 mTOR抑制剂 各靶向药物作用机制 二 危险预测模型 MemorialSloan KetteringCancerCenter MSKCC riskmodel 2002 校正血钙浓度 血钙浓度 4 血白蛋白浓度 g dl 0 8 注意 InternationalMetastaticRCCdatabaseconsortium IMDC DCM 2009 sixriskfactors Karnofskyperformancestatus PS 80 Timefromdiagnosistotreatmentof 1year Correctedcalciumabovetheupperlimitofnormal Haemoglobin lowerlimitofnormal Plateletsgreaterthantheupperlimitofnormal Neutrophilsgreaterthantheupperlimitofnormaltheriskisstratifiedasfollows 三 一线治疗 2013EAU mRCC一线治疗 2015 V2NCCN临床实践指南 肾癌 2014ESMO临床实践指南 肾细胞癌的诊治与随访 2013EAU肾癌指南 三大指南 2015 V2NCCNmRCC一线治疗 Sunitinib 低 中危人群的一线治疗 药物作用机制临床试验 药物用法及副反应小结 Sunitinib作用机制 多靶点TKI抑制VEGFR PDGFR RET c KIT andFLT 3 每周给药 50mg d 给药方案 Sunitinib Sunitinib用法 规格 12 5 25 37 5 50mg Sunitinib 37 5mg d 临床试验设计 一线治疗SunitinibVSIFN PFS OS CYP3A4诱导剂 87 5mgCYP3A4抑制剂 37 5mg Sunitinib副反应 Sunitinib 小结低 中危人群的一线治疗 NCCN推荐Sunitinib透明细胞为主型mRCC一线治疗 1类证据和共识 EAURCC指南推荐Sunitinib作为低 中危mRCC一线治疗 1b类推荐 Sunitinib改善患者PFS OS Pazopanib 低 中危人群的一线治疗 药物作用机制临床试验 药物用法及副反应小结 Pazopanib作用机制 多靶点TKISelectivelyinhibitsVEGFR 1 2 3 PDGFR c kit Pazopanib用法 临床试验设计 1 一线治疗或免疫治疗后PazopanibVS安慰剂 PFS TR 2 非劣效性PazopanibVSsunitinib COMPARZ 用法 Pazotinib800mg空腹 餐前1h 餐后2h poqd 副反应 规格 200 400mg CYP3A4诱导剂 1000mgCYP3A4抑制剂 400mg Pazopanib 小结低 中危人群的一线治疗 NCCN推荐Pazopanib作为mRCC 透明细胞为主型 的一线治疗 1类证据和共识 EAURCC推荐Pazopanib作为mRCC低 中危人群的一线治疗 1b类推荐 Pazopanib非劣效于Sunitinib Bevacizumab IFN 低 中危人群的一线治疗 作用机制临床试验 药物用法及副反应小结 Bevacizumab作用机制 与循环VEGF结合 Bevacizumab IFN 用法及副反应 用法 Bevacizumab 10mg kgq2w IFN 9MUSC3x w 副反应联合治疗组3或4度毒性反应主要包括乏力 23 蛋白尿 6 5 高血压 4 神经性厌食症 17 vs8 临床试验设计 1 AVOREN 一线治疗Bevacizumab IFN VSIFN ORR PFS 2 CALGB90206 一线治疗Bevacizumab IFN VSIFN ORR PFS 仅对中低危有效 规格 100mg 4ml400mg 16ml Bevacizumab IFN 小结低 中危人群的一线治疗 NCCN推荐Bevacizumab IFN mRCC的一线治疗 1类证据和共识 EAU推荐Bevacizumab IFN 作为低 中危mRCC一线治疗 1b类推荐 Bevacizumab IFN 治疗仅改善PFS 未改善OS Temsirolimus 高危人群的一线治疗 作用机制药物用法及副反应小结 Temsirolimus作用机制 PI 3Kinase Akt mTOR PTEN S6K 4EBP1 HIF 1 HIF 2 overexpression PTENLoss Translation PI 3K AKTActivation cMycoverexpression extracellularmembrane CyclinD1overexpression Temsirolimus GrowthFactors mTOR抑制剂 Temsirolimus用法及副反应 临床试验设计 NCT00065468 一线治疗TemsirolimusVSIFN VSTemsirolimus IFN OS 仅对高危有效 用法 Temsirolimus25mgIV 30minQW预处理 苯海拉明25 50mgiv用前30min副反应减量处理 每次递减5mg 但不得 15mg 副反应Hb减少 94 高血糖 89 高胆固醇 87 高甘油三脂 83 ALP升高 68 Cr升高 57 衰弱 51 规格 25mg ml CYP3A4诱导剂 50mgCYP3A4抑制剂 12 5mg Temsirolimus 小结高危人群的一线治疗 NCCN推荐Temsirolimus作为预后不良mRCC的一线治疗 1类证据和共识 EAU推荐Temsirolimus作为高危mRCC一线治疗 1b类推荐 Temsirolimus改善患者OS 2013EAU mRCC二线治疗 四 二线治疗 2015 V2NCCN mRCC二线治疗 Sorafenib 晚期RCC二线治疗 作用机制药物用法及副反应小结 P P P P GF ERK Nucleus Sorafenib Sorafenib作用机制 多靶点TKIPotentinhibc RAFandOthertargets VEGFR 2 3 FLT 3 PDGFR c kit InhibitssurvivaloftumorcellsTargetsproliferation angiogenesis Sorafenib用法及副反应 用法 Sorafenib400mgpoq12hr 空腹 副反应减量 改qd或qod 副反应血小板减少 12 46 Hb减少 44 腹泻 43 皮疹 脱皮 40 疲劳 37 腹痛 31 体重下降 30 规格 0 2g CYP3A4抑制剂无需改变剂量 临床试验设计 二线治疗或不适合免疫治疗者SorafenibVS安慰剂 PFS Sorafenib 小结晚期RCC二线治疗 NCCN推荐Sorafenib作为mRCC的二线治疗 1 2A类证据和共识 EAURCC指南推荐Sorafenib作为mRCC二线治疗 1b类推荐 Sorafenib治疗仅改善PFS 未改善OS Axitinib 作用机制药物用法及副反应小结 Axitinib作用机制 多靶点TKI2代的VEGFR1 2 3抑制剂 Axitinib用法及副反应 临床试验设计 AXIS 靶向或免疫治疗失败者axitinibversussorafenib PFS 用法 Axitinib5mgpoq12h加量 如服药2w无副反应且血压正常减量或停药 出现不可控的高血压 副反应腹泻 55 高血压 40 疲劳 39 食欲下降 34 恶心 32 发音困难 31 动静脉血栓形成 出血 5mg 7mg 10mg 规格 1 5mg CYP3A4 5抑制剂 50 Axitinib小结 二线治疗 NCCN推荐Axitinib作为mRCC靶向 细胞因子治疗失败后二线治疗 1类推荐 EAU推荐Axitinib作为mRCC靶向 细胞因子治疗失败后二线治疗 1b类推荐 Axitinib较Sorafenib治疗改善PFS Everolimus 作用机制药物用法及副反应小结 Everolimus作用机制 mTOR抑制剂 Everolimus用法及副反应 用法 Everolimus10mgpoqd副反应减量 如服药出现副反应需减量至5mg 副反应口腔炎 44 便秘 38 感染 37 无力 34 疲乏 31 腹泻 30 咳嗽 30 规格 2 5 5 7 5 10mg CYP3A4诱导剂 1520mgCYP3A4抑制剂 52 5mg 临床试验设计 RECORD 1 抗VEGF治疗失败者Everolimus BSCVS安慰剂 BSC PFS Everolimus小结 二线治疗 NCCN推荐Everolimus作为mRCC靶向治疗后二线治疗 1类推荐 EAU推荐Everolimus作为mRCC靶向治疗后二线治疗 1b类推荐 Everolimus治疗改善PFS 五 三线治疗 三线治疗2种TKI之后 everolimusTKI和mTOR之后 sorafenib 2014ESMO mRCC全身治疗 六 非透明细胞肾癌靶向治疗 总体原则 临床试验 Temsirolimus Sunitinib Sorafenib I型乳头状癌 Foretinib adualMET VEGFR2inhibitor VEGFR抑制剂II型乳头状癌 VEGFR抑制剂嫌色细胞癌 mTOR抑制剂集合管癌 髓样癌 化疗 基因 七 靶向治疗中的问题 靶向药物的序贯使用 sunitinibeverolimus优于everolimussunitinibSWITCH 1 sorafenibsunitinibVSsunitinibsorafenibSWITCH 2 pazopanibsorafenibVSsorafenibpazopanib 靶向药物的联合使用 Temsirolimus bevacizumab毒性大 不推荐everolimus bevacizumab IFN VSIFN 上调其他的促血管生成的细胞因子或者信号通路 如IL 8 FGF angiopoietins 招募骨髓来源的血管祖细胞和促血管生成的单核 巨噬细胞来构建肿瘤生长所需的新生血管 增加覆盖在肿瘤血管周围的周细胞以支持肿瘤新生血管 肿瘤细胞侵袭和转移能力 侵入临近正常组织以获取氧和营养物质 靶向药物耐药 耐药 sunitinib 6 15m后耐药 八 展望 TKITivozanib 选择性抑制VEGFR