自身免疫性多内分泌腺体综合征ppt课件.ppt

自身免疫性多内分泌腺体综合征 自身免疫性多内分泌腺体综合征 autoimmunepolyendocrinesyndrome APS 多见于女性 而不伴其他内分泌腺病变的单一性自身免疫性肾上腺炎多见于男性 分型 APSI型见于儿童 主要表现为肾上腺功能减退 甲状旁腺功能减退及黏膜皮肤白念珠菌病 性腺 主要是卵巢 功能低下 偶见慢性活动性肝炎 恶性贫血 此综合征呈常染色体隐性遗传 APS 型见于成人 主要表现为肾上腺功能减退 自身免疫性甲状腺病 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 甲状腺功能减退症 Graves病 1型糖尿病 呈显性遗传 APS I型与II型之间的差别 Goodpasture综合征 血管炎 IgA缺乏 自身免疫性溶血性贫血 腹腔病 干燥综合征 特发性心脏传导阻滞 牙釉质增生低下外胚层营养不良 浆膜炎 纯红细胞增生低下 巴金森病 无脾症 僵人综合征 血管 鼓膜钙化 重症肌无力 角膜病 特发性血小板减少性紫癜 指甲营养不良 疱疹性皮炎 吸收不良综合征 垂体炎 淋巴性 慢性活动肝炎 次要组成成分 自身免疫性甲状腺疾病 肾上腺皮质功能减低 1型糖尿病 甲状旁腺功能减退症 特发性肾上腺皮质功能减退症 念珠菌感染 主要组成成分 自身免疫性疾病组成成分 有连锁 无连锁 与HLA连锁 多基因遗传可多代传递 常染色体隐性遗传只同胞患病 遗传特点 女多于男 无明显差别 性别 成年人 婴幼儿 发病年龄 APS II型 APS I型 主要包括两型不同的组成成分 表1APS I型与II型之间的差别 APS I型 一 临床特征 APS I型综合征可以呈家族发病 也可呈散发性 前者与遗传有关 其主要组成成分为自身免疫性多内分泌腺病 念珠菌感染和外胚层营养不良三大组疾病 故文献中称之为自身免疫性内分泌 念珠菌感染 外胚层营养不良三联征 APECED 发病在婴幼儿中最多见 发生第一个组成成分疾病的最小年龄为出生后10个月 但从出生后到60岁这一期间都可发病 出现第一个内分泌疾病后 可隔几年到20年才出现第二个内分泌病 在三大主要组成成分中以念珠菌感染最早出现 在内分泌疾病中以特发性甲状旁腺功能减低症发生较早 肾上腺皮质功能减退发生较晚 三联征中3种主要成分中最常见的成分及顺序为念珠菌感染 甲状旁腺功能减低症和肾上腺皮质功能减低 特发性Addison病 在APS I型综合征中可以发生的自身免疫的疾病有20多种 但每个病人在一生中只表现其中的几种 最少的只有其中的一种疾病 其诊断须根据家族中有APS I型综合征的成员 最多的一生中可发生组成疾病成分中的8种 大多数病人发生4种 一 念珠菌感染 念珠菌感染常为APS I型综合征最先出现的疾病 最常见的是白色念珠菌感染 最小发病年龄为出生后1个月 一般在5岁之前发病 感染的部位常在口腔 唇 指 趾 甲 食道 阴道和脸部皮肤等 口腔念珠菌感染即俗称 鹅口疮 在口腔颊部粘膜呈卵园形的乳胶状的白色斑点 用棉签不易拭去 强行将表面白膜拭去 则见其下面的糜烂粘膜 斑点可扩大相互融合成片 并可扩散到舌 牙龈和唇部 指 趾 甲念珠菌感染表现受累指 趾 甲出现大小约0 5 1 0mm的小凹的萎缩 指甲外观比较光滑 20个指 趾 甲都受累者极为少见 食道念珠菌感染表现为食道粘膜炎症 症状有吞咽障碍或疼痛 胸骨后烧灼感 周期性发作 少数病人可发生食道狭窄 脸部皮肤也可发生念珠菌感染 但范围小于皮肤面积的5 念珠菌感染有时可自行痊愈 但易复发 即使用药物治愈后也易复发 念珠菌感染常与特发性甲状旁腺功能减退症相连系 念珠菌感染被认为是选择性T淋巴细胞缺乏的表现 反映体内 体外试验对念珠菌抗原无反应 但B淋巴细胞对念珠菌抗原有正常的血清抗体反应 故可防止念珠菌感染的播散 据此 APS I型也被分类为后天性免疫缺乏病 长期念珠菌感染可致癌 二 自身免疫性内分泌病 自身免疫性甲状旁腺功能减退症常为第一个出现的内分泌病 发病年龄在出生后3个月到44岁 平均发病年龄为7 5岁 临床表现与其他原因引起的甲状旁腺功能减退症相同 即低钙性手足搐搦 癫痫 基底节钙化 白内障等 血清中有甲状旁腺细胞膜钙受体自身抗体 第二个常发生的内分泌病是Addison病 发病年龄从生后6个月到41岁 13岁左右为高峰发病年龄 临床表现主要为皮肤粘膜色素沉着 低血压 易倦乏力等 有些病人除有Addison病外还可有醛固酮缺乏 性腺功能衰竭男女均可发生 但比前述两种内分泌病少见 卵巢和睾丸功能减退均为原发性 故均为高促性腺激素性性腺功能减退 临床上女性表现月经停潮和性欲减退 根据发病年龄可为原发性闭经 亦可为继发性闭经 如在青春期前发病 则第二性征不发育或发育不全 男性则表现为性欲减退和少精 男女不育 有学者研究发现在有卵巢功能衰竭的病人中HLA A3和A9的频率比卵巢功能正常者高 以上三种腺体均表现为萎缩性改变 其他自身免疫性内分泌病可发生于APS I型综合征者还有1型糖尿病 淋巴细胞性垂体炎和甲状腺病 甲状腺病包括萎缩性自身免疫性甲状腺炎和慢性淋巴性甲状腺炎 但不包括Graves病 三 其他自身免疫性疾病 1 慢性萎缩性胃炎2 吸收不良综合征临床表现为反复发作的顽固性腹泻 脂肪下痢 同时可引起低钙血症 与脂肪吸收不良而导致维生素D缺乏有关 3 恶性贫血这些病人常同时有慢性萎缩性胃炎 血清中有抗胃壁细胞和抗内因子的自身抗体 4 慢性活动性肝炎症状可轻可重 甚至引起死亡 组织病理学为慢性活动性肝炎表现 但无病毒感染的证据 血清中有抗肝 肾微粒体 平滑肌或线粒体抗体 5 自身免疫性皮肤病包括脱发和白癜风两种 1 脱发严重者除头发外 其他毛发包括眉毛 睫毛 阴毛 腋毛和体毛均可脱落 发病年龄可小到3岁 大到30岁 2 白癜风发病可在生后1个月到15岁 范围以局部多见 但也可遍及全身 四 外胚层营养不良 外胚层营养不良包括指 趾 甲和牙釉质增生低下 后者表现为牙釉质形成有缺陷 受累牙齿上出现横嵴 五 其他 在APS I型综合征中还可发生角膜结合膜病 表现有畏光 流泪和异物感症状 检查有结合膜充血 眼睑痉挛 用裂隙灯可见角膜有血管翳 溃疡形成 最后可见角膜白斑 此外 还可有干燥综合征 鼓膜和血管钙化 血管炎 脾脏缺如 二 病因与发病机制 APS I型综合征的病因与发病机制目前仍不清楚 可以肯定的一点是其发病与自身免疫有关 因为这一综合征的许多组成成分均为自身免疫性疾病 而且在血中有相关器官 或细胞 特异性自身抗体 APS I型综合征在家族性病人中肯定为常染色体隐性遗传 1994年已将APSI型基因定位在21q22 3 三 诊断 APS 1型综合征的诊断包括临床表现 受累内分泌腺和 或 受累器官和组织的功能检查和血中自身抗体的测定3个部分 一 临床表现 包括病史 症状和体检检查 1 病史着重询问家族史 部分APS I型综合征呈家族性发病 特别是当病人临床上只有APS I型一个成分疾病表现时 必须在家族中有成员患有两个主要成分疾病时才能考虑有本综合征的可能 2 症状主要症状包括手足搐搦或癫痫样发作 烦燥易激动 牙齿发育障碍 皮肤色素沉着或脱失 直立性头昏和昏厥 怕冷 头发或毛发脱落和性欲减退等 3 体征着重检查有无下述体征 缺钙征 即束臂征和叩面征 血压偏低 皮肤色素改变 斑秃 指 趾 甲念珠菌感染体征和营养不良征 牙齿有横嵴 贫血体征和角膜和结膜充血等 二 内分腺功能和器官功能检查 APS I型综合征受累的内分泌腺主要是甲状旁腺和肾上腺皮质功能减退 故应检查血清钙 磷 尿钙及环磷酸腺苷 cAMP 血皮质醇 醛固酮 肾素活性 促皮质素 ACTH 刺激试验等 其他可以受累的内分泌腺尚有性腺 甲状腺和1型糖尿病 故根据临床上症状怀疑有这些腺体功能减退时 同时应测卵泡刺激素 黄体生成素和女性测雌二醇 男性测睾酮 甲状腺激素水平和促甲状腺激素 空腹和餐后2小时血糖 胰岛素释放试验 如果有腹泻应观察大便性状 吸收不良者为非炎症性腹泻 大便呈稀糊状 放入水中大便浮在水面 镜检可见大量脂肪球或脂肪结晶 无红细胞和白细胞 D 木糖试验小于正常值 正常值为1 7mmol L 另外还应作大便培养以排除细菌 霉菌和病毒感染 三 自身抗体的检测 有的内分泌疾病在临床出现症状之前即在血中存在该内分泌腺的自身抗体 甚至长期存在也不发生该内分泌腺功能减低的症状 一种内分泌腺疾病可有几种自身抗体 APS I型综合征的自身抗体见表2 表2APS I综合征血清中的自身抗体 自身抗体的测定不仅可以肯定APS I型综合征组成某些成分疾病的诊断 还可预测某些组成成分疾病发生的风险 对血清中某种自身抗体阳性 应追踪与该自身抗体相关自身免疫性疾病的发生 不过 血中存在某种自身抗体的APS I型病人 不一定在其一生中发生与此自身抗体相关的自身免疫性疾病 五 治疗 APS I型综合征的治疗应根据组成的疾病决定 目前尚无此综合征的根治方法 因此治疗应维持终生 一 内分泌疾病的治疗 APS I型综合征中的内分泌疾病都是功能减退 一般都是采用替代治疗 应当注意的是 如果addison病人合并甲状腺功能减低症和 或1型糖尿病时 应首先补充糖皮质激素 待肾上腺皮质功能减低纠正后 再补充甲状腺素和用胰岛素治疗糖尿病 以免引发肾上腺皮质功能减退危象 至于甲状旁腺功能减退症治疗 跟其他原因引起的甲状旁腺功能减退症一样 主要是补充钙和维生素D 以纠正钙磷代谢紊乱 缓解临床症状 二 念珠菌感染的治疗 局部感染则局部用药 如感染在口腔粘膜可局部涂以1 的龙胆紫液或配制的制霉菌液 食道或其他内脏部位感染可选后述药物治疗 如两性霉素 酮康唑 咪康唑 氟康唑等 但治愈后又可复发 APS II型 一 临床特征 组成APS II的主要自身免疫性内分泌疾病为特发性肾上腺皮质功能减退症 1型糖尿病和甲状腺疾病 后者包括萎缩性甲状腺功能减低 慢性淋巴性甲状腺炎和Graves病 Graves病是APS II中唯一表现为功能亢进的自身免疫性内分泌腺疾病 APS II还可发生淋巴性垂体炎和甲状旁腺功能减退症 前者引起垂体前叶功能减退 后者所引起的低钙血症除了甲状旁腺细胞自身抗体破坏甲状旁腺原因外 Eisanbarth等认为更多的原因是由于腹腔病 此外 也可发生原发性性腺功能减退症 其他非内分泌腺的自身免疫性疾病中的毛发脱落和白癜风的临床特征已在APS I中介绍 其他在APS I中不包括而为APS II组成的疾病的临床特点介绍于下 一 浆膜炎 胸膜 腹膜和心包膜均可受累 轻者可无症状 较重者有低热 呼吸困难和胸痛或腹痛 渗出液检查虽为炎性渗出液 但无细菌 霉菌和结核菌生长 在APS II中发生浆膜炎的机制尚不清楚 Tacker等在病人发生浆膜炎之后 在血循环中可检出免疫复合物 这种免疫复合物是否与浆膜炎发病有关尚待证实 该作者所报告的APS II合并浆膜炎的20例病人中除了APS II组成成分外 还观察到合并有心肌炎 浸润型突眼 红斑性狼疮 类风湿性关节炎和巩膜炎 二 麦胶性肠病 本病发病年龄在3 7 16 6岁之间 因其发病原因与麦胶食物有关 故而得名 文献中的同义词有腹腔病 乳糜泻和麦胶不耐受症 在1型糖尿症儿童中患病率增高 本病主要临床表现有腹泻 大便中脂肪多 故可呈无色乳糜状 大便放在水中后悬浮于水面 可伴有便前腹部胀痛 体重减轻 易倦乏力 严重者可有失水和 或电解质紊乱 并发感染还有发热 儿童患者还有身高低于同龄健康儿童 青春期发育延迟 还可有关节痛 腹部突出和骨质疏松 吃不含麦胶食品后症状可缓解 但也有无症状者 在患者血中可检出抗麦胶蛋白自身抗体 X线钡餐检可见小肠粘膜呈不规则的雪片状 或者粘膜变平 粗糙 或呈 腊管状 确诊有赖于内窥镜及小肠粘膜活检 主要表现为肠粘膜变平或皱襞完全消失 显微镜检查活检切片有小肠柱状上皮变矮 基底层有许多浆细胞浸润 三 垂体炎 根据血循环中可检出抗垂体细胞抗体和明显的淋巴细胞浸润 故垂体炎也是自身免疫性 临床表现主要为垂体前叶激素缺乏而引起继发性靶腺功能减低 常见者为促肾上腺皮质激素减少而引起继发性肾上腺皮质功能减低 促性腺激素减少而引起继发性性腺功能减低 还可引起中枢性尿崩症 四 重症肌无力 发生于APS II中的重症肌无力的病人一般不伴有胸腺瘤 其发病与自身免疫有关 在病人血清中可以检出抗乙酰胆碱受体的自身抗体 免疫遗传方面的研究证明重症肌无力的易感基因HLA和APS II相同 均为HLA B8和DR3型 症状的严重性与血清中抗乙酰胆碱酶受体抗体的滴度高低可能有关 在患者家族成员中患有其他自身免疫性疾病的患者 如1型糖尿病等 临床常见表现为眼部肌肉受累 重者可累及全身肌肉 甚至严重到危及患者生命 五 僵人综合征 此病为罕见的中枢神经系统疾病 于1956年由Moersch和Woltman首次报告 其临床特点为 进行性但有波动的肌肉僵硬和痛性痉挛 可自发 也可由感觉刺激而引发 常见受累肌肉为四肢 躯干和颈部 一般为对称性 也可不对称 睡眠 麻醉 包括全身或脊髓麻醉 静脉注射安定可使症状消失 肌电图在休息时有正常的持续性运动单位活动 10 的患者有癫痫发作 可伴有1型糖尿病 甲亢和垂体功能减低 血清中有抗谷氨酸脱羧酶自身抗体 在人体中GAD来源有二 一为胰岛B细胞 另一为神经系统 前者为GAD65 后者为GAD67 Solimena等报告的病例同时患有1型糖尿病并发酮症酸中毒 间接荧光检查 血清中除抗GAD自身抗体外 还有抗胰岛细胞和胃壁细胞的自身抗体 甲状腺细胞成份的自身抗体 抗甲状腺球蛋白和抗微粒体抗体 也呈阳性 六 疱疹状皮炎 此病与腹腔病密切相关 其临床特点为 疱疹样皮炎好发部位为肘 膝 臀部 腿部皮肤 表现为疱疹状皮疹 皮肤活检证实为疮疹样皮炎 在未受累的皮肤有颗粒状IgA沉着 HLAB8和DR3频率增高 可伴有其他自身免疫性疾病 如腹腔病 1型糖尿病 甲状腺疾病 结缔组织病和Addison病等 用无麦胶饮食或用糖皮质激素或dapsone 氨苯砜 100mg 日 可使皮疹消失 根据皮肤中有免疫球蛋白IgA沉着 故本病的发病机理推测与自身免疫有关 患者HLAB8和DR3的频率增高也是佐证 其自身抗原为皮肤何种成分 目前尚不清楚 七 肺出血 肾小球肾炎综合征 本病是由于机体产生抗肺泡和 或肾小球基底膜自身抗体而引起 典型者的临床表现为弥慢性肺泡出血和迅速进展的肾小球肾炎 不典型者可以只有肺泡出血 患者咳出带血的泡沫痰或咯血 但无肺部炎症性或肿瘤性等病变 小便中有蛋白尿 红细胞和红细胞管型 血压升高 血清中可检出有抗基底膜自身抗体 ABMA 八 其他 在APS II中也可发生白癜风 毛发脱落 恶性贫血 原发性性腺功能减低 其临床表现特点与APS I中相同 Graves病 特发性血小板减少性紫癜 巴金森病和特发性心脏传导阻滞的临床表现与各自相应的单独疾病的临床表现相同 Fairfax等报告3例APS II型病人中 有一例发生因完全性心脏传导阻滞而发生阿 斯综合征 发生于APS II中者则常伴随有其他自身免疫性疾病 二 诊断 APS II综合征的诊断包括临床表现 受累内分泌和器官的功能检查 实验室检查和其他检查 一 临床表现 1 家族史与APS I综合征一样有家族发病史 在一个家族中不是每个成员所发生的疾病完全相同 即使在同一代人中也是如此 因此在一个家族中如果在不同代人中有二人患有APS II综合征疾病组成中的某种疾病均应考虑到本综合征的可能性 需作进一步检查血清中本综合征中的内分泌疾病和非内分泌疾病的自身抗体 2 症状APS II中组成的疾病有多种 但主要组分疾病为Addison病 甲状腺功能减退症 1型糖尿病和Graves病 因此应着重这四种疾病的有关症状 主要有皮肤色素沉着 疲乏无力 怕冷怕热 浮肿 心悸气促 食欲 性欲和大便性状 口渴 多饮多尿 吃麦胶食品引起腹泻等 在非内分泌性疾病方面了解有无皮肤皮疹 紫癜 咯血 肌无力或痉挛 手 足 头部不自主颤抖 胸痛伴气促等 3 体征在皮肤和其附件方向应注意有无皮肤色素沉着 葫萝卜素沉着 毛发脱落 皮肤色素脱失 皮疹及紫癜 贫血貌及浮肿等 五官注意有无突眼和突眼征 甲状腺大小 胸部应注意心音强弱 心脏和气管移位 心率 胸腔积液体征 四肢检查注意肌张力及肌力等 二 内分泌功能检查 在APS II综合征中几乎所有内分泌腺体均可受累 但主要是肾上腺皮质 甲状腺和胰胰岛B细胞 除Graves病为甲状腺功能亢进外 其余内分泌腺病均为功能减低 在APS II中 确定受累的内分泌腺功能是重要的一个方面 对临床上所怀疑有其内分泌受累腺体均应作该内分泌腺体的功能检查 包括血清激素测定和动态功能试验 三 实验室检查 实验室检查包括两个方面 1 自身抗体测定所有组成APS II综合征的疾病几乎都是自身免疫性 故血清中存在相应的自身抗体 APS I和APS II中有些疾病重叠 这些重叠疾病的自身抗体已在APS I的表2中列出 下面只列出APS II中与APS I无重叠疾病的相应自身抗体 见表3 表3APS II型综合征组成疾病中的相应的自身抗体 2 HLA定型检查根据组成APS II综合征的疾病中对HLA定型的研究 APS II的发生与HLA型别有密切关系 是APS II的遗传标志 APS II组成疾病中 如Graves病 1型糖尿病 Addison病 重症肌无力 浆膜炎 腹腔病均与HLA有联系 其高危HLA型比较广泛的单倍型 为HLA A1 HLA B8 HLADR3 和DQA1 0501 DQB1 0201 1 1型糖尿病和Addison病与DR4也有联系 腹腔病则限于DQ分子 DQA1 0501 DQB1 0201 3 其他根据组成APS II的疾病而定 如浆膜炎可作胸腔穿刺作胸水检查以判断是否为渗出液 同时作胸水细菌培养以排除感染 恶性贫血应检查血常规 观察红细胞有无增大 中央发白区缩小或消失和粒细胞计数减少 骨髓检查对确诊有决定性意义 特发性血小板减少性紫癜应作血小板计数和骨髓检查 后者目的在删除血小板生成障碍 肺出血 肾小球综合征尿常规检查有与肾小球肾炎的改变相同 四 其他检查 包括X线 B超 心电图 皮肤与小肠粘膜活检和神经肌电图等 应根据临床上所怀疑的疾病进行选择 三 治疗 目前对此病尚无根治之法 治疗方法应根据每个病人临床上所表现的疾病而采取不同的方法 治疗方法包括激素替代治疗 干预治疗 对症治疗和其他治疗4个方面 一 激素替代治疗 1 当Addison病与1型糖尿病同时存在时 当用胰岛素治疗糖尿病时 剂量宜从最小剂量开始 因为糖皮质激素缺乏者对胰岛素敏感 胰岛素剂量过大 易发生低血糖 另外糖皮质激素过多会导致血糖升高 故在用糖皮质激素和胰岛素治疗过程中应密切监测血糖和血皮质醇的变化 并及时调节两种激素的剂量 2 当Addison病与甲状腺功能减低症同时存在时 补充糖皮质激素后 甲状腺功能可得到部分恢复 应根据情况调节所补充甲状腺激素剂量 特别应强调的对这种病人应先补充糖皮质激素 肾上皮质功能纠正后再补充甲状腺激素 3 在用胰岛素治疗1型糖尿病过程中 如果胰岛素的剂量逐渐减少时 应警惕肾上腺皮质或甲状腺功能减低症将会发生 应及时地进行相应的检查以确诊 并进行治疗 4 当Graves病合并糖尿病时糖尿病会加重 但随着甲亢的控制后 糖尿病也随之得到缓解 故应及时减少胰岛素剂量 二 干预治疗 APS II型中的各种内分泌疾病在出现显性内分泌疾病前即在血循环中先出现受累的内分泌腺的自身抗体 从出现内分泌腺自身抗体到发生临床显性内分泌疾病 中间有几年时间 干预治疗就是在这一过渡时间里采用药物干预治疗以达到预防或延缓临床显性内分泌疾病的发生 研究得最多的为1型糖尿病 干预治疗可分为两个方面一为免疫调节 另一为激素反馈 有些治疗这两方面的作用均有 1 免疫调节免疫调节方法包括3个方面 免疫抑制 即用免疫抑制剂以抑制T细胞 巨噬细胞和白细胞的功能 如环孢素 环孢霉素A 硫唑嘌呤 抗CD4 CD8抗体 在动物实验中 环孢素治疗可使胰岛B细胞的残余功能得以保持 但此药副作用大 难以用于人类糖尿病的干预治疗药物 2 免疫刺激可用能保护动物不患糖尿病的病毒 如