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乙肝肝硬化治疗的循证决策池丰丽 043190（同济大学医学院临床二系04八年制）肝硬化是一种常见的慢性肝病，由一种或多种病因长期损害肝脏引起，肝脏呈进行性、弥漫性、纤维性病变。肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行，结果肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝硬化。本病早期可无明显症状，病变逐渐进展，晚期出现肝功能衰竭、门脉高压和多种并发症，死亡率高。 本文主要就乙肝肝硬化的预后及对预防再出血的方法进行探讨。一临床案例患者，男性，57岁，退休工人，有HBsAg（+）17年。自半年前起出现食欲下降、腹部胀满。1天前患者饱食后突觉上腹不适、心慌，随即呕暗红色血液约800ml，后解黑色不成形便2次。体检：体温37，呼吸16次/分，脉搏112次/分，血压90/60mmHg。患者呈贫血貌，全身皮肤巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，腹软，腹壁静脉显露，全腹无压痛，肝脾未触及，移动性浊音（-），双侧足背可见散在色素沉着。肝功能： TIBL：25.1umol/L,DBIL:6.7umol/L,总蛋白：61g/L，白蛋白25.3g/L, ALT:27U/L, AST:33U/L, GGT:25U/L。肝炎免疫：HBsAg（+），HBeAb（+）， HBcAb（+）。血凝常规：PT：16.8s；APTT：32.3s；TT：18.8sB超：肝体积缩小，表面高低不平，呈锯齿状，回声稍增强，分布不均匀，管道结构欠清，血流信号减少，门脉宽14mm，平均流速18cm/s。胃镜：食管中下段可见数条蓝色结节状曲张静脉，表面有红色征。胃底未见静脉曲张。胃窦粘膜红白相间，可见粘膜充血、糜烂。十二指肠球部及降部未见异常。诊断：乙肝肝硬化失代偿期：门脉高压，食管静脉破裂出血。二提出问题肝硬化的病因很多，如病毒性肝炎、慢性酒精中毒、营养缺乏、毒物中毒以及肝脏血液循环障碍、胆汁淤积、遗传和代谢性疾病、自身免疫性慢性肝炎、血吸虫病等都有可能发展成为肝硬化。肝硬化代偿期大部分患者可无症状或症状较轻，常缺乏特异性。可有乏力、食欲减退、消化不良、恶心、呕吐、右上腹隐痛和腹泻等症状。肝硬化失代偿期有明显的症状出现，主要有两大类：肝功能损害所引起的血浆清蛋白降低、水肿、腹水、黄疽、肝性脑病等；门静脉梗阻及高压所产生的侧支循环形成，包括脾肿大、脾功能亢进及腹水等。以及会引起许多并发症，包括：食管胃底静脉破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、原发性肝癌、肝肾综合征、肝肺综合征、肝性脑病、门静脉血栓形成等。 本案例的患者肝硬化的病因是病毒性肝炎（乙型），也是我国肝硬化的主要原因，而且已经到了失代偿期，并且有食管静脉破裂出血的并发症。对肝硬化的治疗首先就是病因治疗，然后是对并发症的治疗，针对这个案例的治疗，提出了下两个问题：1. 针对乙肝的治疗是否有利于乙肝肝硬化的预后？2. 如何预防肝硬化引起的再出血？三证据检索与评价1. 循证检索：主要在PubMed的Clinical Queries进行检索。提炼关键词：hepatitis b，hepatic cirrhosis，prognosis，rehaemorrhagia，rebleeding等。在Find Systematic Review里输入“hepatitis b and hepatic cirrhosis and prognosis”检索到17篇文献，对其进行Limit,选择文献类型为Meta-Analysis或Randomized Controlled Trial，得到的检索策略为：(hepatitis bMeSH Terms OR hepatitis bAll Fields) AND (liver cirrhosisMeSH Terms OR (liverAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR liver cirrhosisAll Fields OR (hepaticAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR hepatic cirrhosisAll Fields) AND (prognosisMeSH Terms OR prognosisAll Fields) AND systematicsb AND (Meta-Analysisptyp OR Randomized Controlled Trialptyp)，一共检索到4篇文献：(1) Yang YF, et al. Interferon therapy in chronic hepatitis B reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma: a meta-analysis.J Viral Hepat. 2009 Apr;16(4):265-71.(2) Yang YF, et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis. Antiviral Res. 2008 Feb;77(2):136-41.(3) Pruett TL, McGory R. Hepatitis B immune globulin: the US experience.Clin Transplant. 2000;14 Suppl 2:7-13. (4) Tin F, et al. Interferon treatment in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis of the published literature. J Hepatol. 1993 Jun;18(2):154-62.在Find Systematic Review里输入“hepatic cirrhosis and rehaemorrhagia”显示检索到0篇，故改为“hepatic cirrhosis and rebleeding”检索到20篇，将其类型限制为Meta-Analysis或Randomized Controlled Trial，则有12篇。若在关键词中加入“Prevent”，则得到的检索策略为：(liver cirrhosisMeSH Terms OR (liverAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR liver cirrhosisAll Fields OR (hepaticAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR hepatic cirrhosisAll Fields) AND (PreventJournal OR preventAll Fields) AND rebleedingAll Fields) AND systematicsb，一共检索到3篇：(1) Gonzalez R, Zamora J, et al. Meta-analysis: Combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008 Jul 15;149(2):109-22.(2) Zheng M, Chen Y, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy in the secondary pr ophylaxis of variceal rebleeding in cirrhotic patients: meta-analysis update. J Clin Gastroenterol. 2008 May-Jun;42(5):507-16. (3) Bernard B, et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology. 1997 Jan;25(1):63-70.2.证据评价：将检索到的文献阅读消化提炼，获得如下高可信度的证据：（1）治疗乙肝对肝硬化预后的影响相关的研究。慢性乙肝之所以进展为肝硬化，罪魁祸首当属乙肝病毒，由于病毒没能很好地被抑制，肝细胞炎症也就不能得到控制，逐渐形成肝纤维化。在此阶段，病毒仍然很活跃，促进肝纤维化加重，最终发展成肝硬化。乙肝患者到了肝硬化阶段，并非必定走向肝衰竭而死亡，如果想办法抑制病毒，祛除或减轻病毒的作用，可能阻止肝硬化加重或肝癌的进程，病人也完全可以生存下去，并获得较好的生存质量。Yang YF等人2009年的研究1是选取12个临床随机对照实验，总共包括2082名慢性乙肝患者。给予干扰素治疗的作为实验组，不予治疗的作为对照组。12个研究中其中5个有发展成为肝硬化的数据，11个有发展成为原发性肝癌（HCC）的数据。经过Meta分析后显示，肝硬化和HCC的的相对危险度（RR）值分别是0.65 (95% CI: 0.47, 0.91) 和0.59 (95% CI: 0.43, 0.81)。故得出结论：对慢性乙肝患者给予干扰素的治疗能预防或延缓肝硬化和肝癌的发展。该文章的图如下所示：Fig.1Meta-analysis of the five trials comparing incidence of liver cirrhosis in untreated and interferon treated patients with chronic hepatitis B.Fig.2Meta-analysis of the eleven trials comparing incidence of hepatocellular carcinoma in untreated and interferon treated patients with chronic hepatitis B. Yang YF等人还对比了胸腺素-1（Talpha1）和-干扰素（IFN-）治疗慢性乙肝的效果2。他们选取了MEDLINE和EMBASE的4个随机对照实验，包括了199名接受胸腺素-1或-干扰素治疗的慢性乙肝患者。进行6个月治疗之后，Talpha1组与IFN-组的病原学显示有效的比值比（OR）及95%可信区间为0.62 (0.35, 1.10)，生化指标显示有效的OR及95%可信区间为0.60 (0.34, 1.05)，完全有效（病原学和生化都有效）的OR及95%可信区间分别为0.54 (0.30, 0.97)。随访到治疗结束后的第6个月，发现Talpha1组与IFN-组的病原学显示有效、生化指标显示有效及完全有效的OR及95%可信区间分别为3.71 (2.05, 6.71)，3.12 (1.74, 5.62)，2.69 (1.47, 4.91)。这些数据显示：与IFN-相比，Talpha1在治疗结束后并没有立即显示明显的效果，但病原学和（或）生化方面的有效性在治疗之后有逐渐增加的趋势。而且在研究中发现这个结果对HBeAg阴性的慢性乙肝患者同样适用。该文章的图如下所示：Fig. 3Effect of thymosin alpha-1 and interferon alpha on virological response of chronic hepatitis B virus infection at the end of treatment and 6 months follow-up.Fig. 4 Effect of thymosin alpha-1 and interferon alpha on biochemical response of chronic hepatitis B virus infection at the end of treatment and 6 months follow-up.Fig. 5 Effect of thymosin alpha-1 and interferon alpha on complete response of chronic hepatitis B virus infection at the end of treatment and 6 months follow-up.（2）预防肝硬化引起再出血的方法的研究。肝硬化门脉高压所致的食管胃底静脉曲张出血是肝硬化的常见并发症 ,也是肝硬化的主要死亡原因。由于门脉高压持续存在 ,肝硬化并发上消化道出血后约70 % 80 %的幸存者一年内会发生再出血 ,其死亡率达 30 % 50% ,当前预防再出血的主要措施有内镜治疗、药物治疗、外科减压或断流、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）及肝移植。药物治疗主要是降低门脉高压，有受体阻滞剂 ,硝基血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。Gonzalez R等人对内镜和受体阻滞剂联合使用预防肝硬化患者静脉曲张所致的再出血的效果进行了Meta分析3。他们从MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the Cochrane Database of Systematic Reviews等处收集资料，选取了23个实验，包括1860名患者。结果显示：内镜和受体阻滞剂联合使用能更多的减少再出血，与单独使用内镜治疗相比，相对危险度（RR）为0.68 95% CI, 0.52 to 0.89，I(2) = 61%；与单独使用受体阻滞剂相比，RR为0.71 95%CI, 0.59 to 0.86; I(2) = 0%。但是在减少死亡率方面，内镜和受体阻滞剂联合，与它们单独使用并没有统计学上的显著差异。和单独使用内镜治疗的比值比（OR）为0.78 95%CI, 0.58 to 1.07，和单独使用受体阻滞剂的OR为0.70 95%CI, 0.46 to 1.06。而且结果与内镜治疗所选的方法（注射硬化剂或套扎）无关。得出的结论是：内镜和受体阻滞剂联合使用预防肝硬化患者静脉曲张所致的再出血的效果优于单独使用其中一种的效果。Zheng M等人对经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和内镜治疗预防肝硬化患者再出血的效果进行了分析4。他们从Cochrane Collaboration 里查找到来自7个不同国家的12个随机对照试验，对其进行了Meta分析。结果显示：TIPS与内镜治疗相比减少了再出血的发生率OR=0.32, 95% CI（0.24-0.43), P0.00001，也减少了再出血的死亡率OR=0.35, 95% CI (0.18-0.67), P=0.002，但是TIPS增加了治疗后肝性脑病的发生率OR=2.21, 95% CI (1.61-3.03), P0.00001。得到的结论是：在预防肝硬化再出血方面，考虑到TIPS比内镜治疗更易发生肝性脑病的缺点，目前不做为首选治疗方式。Bernard B等人对受体阻滞剂在预防肝硬化患者再出血的效果进行了分析5。选取的12个随机对照试验显示，受体阻滞剂增加了患者免于发生再出血的百分数(21% 平均改善率, CI 95%: 10%-32%, P .001, relative risk 1.42)，增加了患者免于发生静脉曲张再出血的百分数(20% 平均改善率, CI 95%: 11%-28%, P .001)，提高了生存率(5.4% 平均改善率, CI 95%: 0%-11%, P = .05, relative risk 1.27)，增加了免于因再出血而死亡的百分数(7.4%, CI 95%: 2%-13%, P .01, relative risk 1.50)。得出的结论是：对于食管静脉曲张的肝硬化患者，受体阻滞剂能显著预防再出血的发生，并且能提高2年生存率。四实践决策根据上面的循证依据，乙肝病毒是肝硬化、肝癌发展的重要相关因素。因此，对乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗，可最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，这样不仅能延缓和阻止肝硬化的进度，而且能减少肝癌的发生。所以本案例的患者除了一般治疗外，应接受抗病毒治疗，给予干扰素以及免疫调节治疗（如胸腺素-1），同时还可以结合中医治疗。丹参、桃仁、黄芪、冬虫夏草、田三七、红花、泽兰、当归等都有抗肝纤维化的作用。在预防肝硬化引起的再出血方面，为了避免发生肝性脑病，应该先考虑用内镜和受体阻滞剂联合使用的方法，在上述方法无效并且患者出现难治性腹腔积液的情况下才考虑用经颈静脉肝内门体分流术。五后效预测本案例患者入院后立即给予禁食、降门脉压力等治疗，就未再呕血。接着是保肝、利尿剂、补充白蛋白等治疗，病情较稳定，患者及家属疗效感到满意。肝硬化患者的预后与Child-Pugh分级（如表1）密切相关，1年的估计生存率A级90%，B级75%95%，C级50%80%。呕血、黄疸、腹腔积液是预后的不利因素。肝移植能改善肝硬化患者的预后，一年生存率为90%，5年80%，生活质量大大提高。6表1 Child-Pugh肝脏疾病严重程度记分与分级指标异常程度记分123肝性脑病无1234腹水无轻中度以上血清胆红素（mol/L）34.234.251.351.3血清白蛋白(g/L)35283428凝血酶原时间(秒)14151718级为6分；级为79分；级为10分.六小结本文章针对乙肝后肝硬化患者的临床案例，通过查询Pubmed检索循证依据来解决提出的问题。在这个过程中，采取了循证医学实践的5个步骤，即：确定临床问题、检索有关医学文献、严格评价文献、应用最佳证据指导临床决策、总结经验与评价能力。根据案例提出对患者治疗方面的重要问题，检索相关文献，进行严格地评价，然后指导患者的治疗，以及进行后效预测。有了循证依据的指导，能给予患者最佳的治疗，更利于患者的预后。参考文献：1 Yang YF, et al. Interferon therapy in chronic hepatitis B reduces progression to cirrhosis and hepatocellular car