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妊娠合并糖尿病诊断及治疗进展(zt)妊娠合并糖尿病诊断及治疗进展北京大学第一医院妇产科 杨慧霞 由于妊娠期糖代谢发生一定变化，所以妊娠期血糖控制方法及标准与非孕期糖尿病不完全相同，妊娠合并糖尿病患者的血糖应由糖尿病专家及产科医生共同管理。妊娠合并糖尿病是妊娠期最常见的内科合并症之一，它包括孕前患有糖尿病者妊娠，称之为糖尿病合并妊娠以及妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus GDM）。GDM是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常，约占妊娠合并糖尿病的90%左右。1964年，OSullivan和Mahanz首次对该病进行描述，并提出孕期口服葡萄糖耐量试验结果与孕妇将来是否并发2型糖尿病密切相关。1979年世界卫生组织将该病列为糖尿病的一个独立类型。GDM的发病种族间存在明显差异，同时各学者采用的诊断方法、标准尚未完全统一，各国报道的发病率相差悬殊，约为1.5%8.3%。近年来，随着国内学者对GDM认识的提高，重视孕期糖尿病的筛查，使得该病检出率明显提高，我院最近5年的资料总结表明，GDM发病率高达3.75%。尽管大多数GDM患者产后糖代谢异常能够恢复正常，但产后追访发现GDM者将来患2型糖尿病机会增加。所以，妊娠期及时诊断GDM，加以管理不仅能减少妊娠期母儿合并症，也能够降低将来糖尿病的发生率 。妊娠期糖代谢特点妊娠期糖代谢发生明显变化，主要有空腹血糖，以及两餐间血糖下降。妊娠早期空腹血糖平均约为3.9mmol/L，中孕期空腹血糖水平持续下降至妊娠晚期达最低水平。口服葡萄糖及进餐后，血糖达高峰的时间延迟。孕期平均血糖水平降低的主要原因如下：孕妇血中葡萄糖作为胎儿宫内生长发育的主要能源，持续通过胎盘运送至胎儿体内，随着孕周增加，胎儿对葡萄糖的需求量增多，另外，孕妇肾糖阈下降，餐后葡萄糖经尿排出体外。孕期胃肠平滑肌松弛，食物排空延迟，是葡萄糖负荷后或进餐后孕妇血糖升高延迟的原因。妊娠期糖代谢发生明显变化的另一主要原因是孕期insulin resistance的存在。随着孕周的增加，胎盘分泌的多种激素，包括胎盘泌乳素（HPL）、催乳素（PRL）糖皮质激素、孕激素等水平均逐渐增多。上述激素在外周组织中有较强的拮抗胰岛素功能，导致胰岛素敏感性降低。为了维持妊娠期糖代谢的平衡，孕妇胰岛细胞增生、肥大，胰岛素分泌增加，与非孕期相比，胰岛素分泌量约增加23倍，餐后胰岛素代偿性分泌增加更明显。上述变化出现在妊娠2428周，妊娠3234周达高峰。如果该阶段孕妇胰岛细胞不能代偿性分泌较多的胰岛素，将会导致糖代谢紊乱，出现GDM。所以，GDM孕妇的血糖异常主要发生在妊娠中、晚期。由于孕期空腹血糖水平相对较低，同时HPL具有较强的脂解作用，所以，孕妇长时间不进食易出现酮症。妊娠合并糖尿病的诊断 近年来，妊娠合并糖尿病母儿预后有了明显改善，经过孕期治疗者其母儿合并症与糖代谢正常孕妇一致。但是，如果妊娠期不能及时对糖尿病进行诊断并进行血糖控制，母儿合并症仍较高。所以，孕期及早、正确诊断妊娠合并糖尿病并进行恰当处理十分重要。（一）GDM的诊断多数GDM孕妇无明显自觉症状，空腹血糖也正常，因此，妊娠期仅依靠空腹血糖检查，容易导致GDM漏诊。目前，国际上GDM筛查、诊断的方法和标准尚不统一。目前，临床上最广泛应用的GDM筛查方法为50克葡萄糖负荷试验（简称50g糖筛查）。1.GDM的筛查时间及方法由于妊娠期内分泌的变化所引起的机体糖代谢紊乱，主要发生在妊娠中、晚期，孕3234周达高峰，所以，孕期GDM的常规筛查时间定在妊娠2428周，异常者立即行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）以便及时对GDM做出诊断并进行治疗。具有糖尿病高危因素者，第一次50g糖筛查正常者，孕晚期可以重复进行50g糖筛查或重复OGTT。方法：随机口服50克葡萄糖，服糖后1小时抽取静脉血，血糖达到或超过7.8mmol/L（140mg/L），视为异常。对年龄大于30岁、肥胖、糖尿病家族史、具有多饮、多食、多尿者以及早孕期空腹尿糖反复阳性等糖尿病高危因素者，在首次孕期检查进行血糖筛查，以便及早诊断出孕前漏诊的糖尿病患者。妊娠早期诊断出的GDM者，应高度怀疑为孕前漏诊的糖尿病患者，可借助产后血糖检查加以鉴别。最近美国糖尿病学会（ADA）提出对于年龄小于25岁，孕前体重指数小于24，无上述糖尿病高危因素存在，妊娠期不需要常规进行糖筛查。2.OGTT试验50g糖筛查1小时血糖（7.8mmol/L而11.2mmol/L的孕妇，需进一步做75gOGTT，明确GDM的诊断。OGTT前3天正常饮食，碳水化合物在150200g以上，禁食814小时然后行OGTT。如果糖筛查1小时血糖11.1mmol/L，60%以上的孕妇患有GDM，且常伴有空腹血糖异常，所以，这部分孕妇应首先复查空腹血糖（FBG），两次FBG5.8mmol/L，即可确诊为GDM，而不需要再行OGTT。空腹血糖正常者，应进一步做OGTT检查。3.GDM的诊断及分类妊娠期两次或两次以上FBG5.8mmol/L，或者OGTF四项值中两项达到或超过下述标准即可确诊为GDM。OGTT空腹及服糖后1、2、3小时血糖分别为5.5、10.6、9.2、8.1mmol/L。OGTT四项值中任何一项达到或超过异常时，诊为妊娠期糖耐量减低（GIGT）。GDM分类：A1级：FBG5.8mmol/L，经饮食控制，餐后2小时血糖6.7mmol/L。A2级经饮食控制，FBG5.8mmol/L，餐后2小时血糖6.7mmol/L，妊娠期需加用胰岛素控制血糖。A1级GDM者，母儿合并症较低，产后糖代谢异常能恢复正常。A2级GDM孕妇，母儿并发症的发生率较高，胎儿畸形发生率增加，故妊娠期应重视孕妇及胎儿的监测。（二）糖尿病合并妊娠妊娠前糖尿病已确诊，所以，孕期诊断较容易。非孕期糖尿病诊断采用1997年WHO推荐的75克葡萄糖耐量试验（OGTT）标准。空腹以及口服75g葡萄糖后2小时血糖分别为7.0mmol/L（125mg/dl）、11.2mmol/L（200mg/dl），任何一项达到上述标准可诊断为糖尿病：或者有多饮、多食、多尿及消瘦等自觉症状，随机血糖11.2mmol/L也可确诊。妊娠合并糖尿病母儿并发症糖尿病对孕妇和胎儿造成的影响与糖尿病病情程度、血糖升高出现的时间以及孕期血糖控制水平密切相关。（一）GDM对孕妇及胎儿的影响GDM孕妇血糖升高主要发生在妊娠中、晚期，此时胎儿组织、器官已分化形成，所以GDM孕妇胎儿畸形及自然流产发生率并不增加，但妊娠早期诊断出的GDM，尤其伴FBG升高，其胎儿畸形及自然流产的发生率与孕前糖尿病合并妊娠者相近似。GDM对母儿的影响主要因为孕妇高血糖持续通过胎盘到达胎儿体内，引起胎儿高血糖，刺激胎儿胰岛细胞增生、肥大，胰岛素分泌增加，导致胎儿高胰岛素血症。胎儿高胰岛素、高血糖可促进组织葡萄糖的利用，增加糖原合成，降低脂肪分解及促进蛋白质的合成，因此，胎儿生长加速导致巨大胎儿的形成。胎儿代谢增加的同时机体耗氧增加，引起胎儿慢性缺氧。1.孕妇并发症：巨大儿是GDM孕妇最常见的并发症，其发生率高达15%45%，而且与妊娠晚期血糖水平相关，GDM孕妇合并肥胖时巨大儿发生率进一步增加。GDM引起的巨大儿，常表现为躯体发育的不对称，即腹围大于头围，以肩胛下和腹部皮下脂肪沉积增加为主，所以，肩难产机会相对增加。孕期血糖控制不理想者，先兆子痫、羊水过多和感染的发生率也将增加。2.围产儿并发症新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）：是新生儿期的严重并发症，其发生主要与孕妇血糖控制和终止妊娠的周数密切相关。近年来研究表明：孕期血糖控制理想，孕38周以后终止妊娠者，胎儿肺发育已成熟，新生儿极少发生RDS。但是，孕期血糖未控制或控制不理想者，尤其因各种原因需要提早终止妊娠者，NRDS发生率高。新生儿低血糖：主要见于孕期血糖和产程中血糖控制不佳者。胎儿存在高血糖和高胰岛素血症，出生后新生儿脱离了母体高血糖环境，因此，新生儿易出现反应性低血糖。另外，孕期血糖控制不理想者新生儿红细胞增多症、高胆红素血症、低钙血症等并发症也将会增加。新生儿肥厚性心肌病：主要见于血糖控制不理想孕妇分娩的巨大儿。超声心动检查显示心脏扩大、室间隔增厚、心肌肥厚。仅少部分新生儿表现有呼吸困难，严重者将会发生心力衰竭。多数新生儿的心脏扩大能够恢复正常。近年来，重视了GDM孕妇血糖控制和孕期监测，新生儿上述并发症明显减少，妊娠晚期不明原因的胎死宫内已极少发生。3.远期并发症GDM孕妇产后516年，大约有17%63%将发展为2型糖尿病：再次妊娠时GDM的复发率高达52%69%，而且多发生于妊娠24周以前。GDM孕妇子代患肥胖症和2型糖尿病的机会增加。目前，关于糖尿病对子代智力发育的影响报道不一致。（二）糖尿病合并妊娠对孕妇和胎儿影响妊娠前就患有糖尿病者，糖尿病病程较长，病情程度相对较重，如果孕前及孕期血糖控制不满意或孕期未进行严密监测时，母儿并发症将明显增加。1.孕妇并发症自然流产：妊娠前及妊娠早期高血糖，将会影响胚胎的正常发育，导致胎儿畸形严重者，胚胎停止发育，发生流产。妊高征（PIH）：发生率为20%。糖尿病病程长、伴微血管病变以及孕期血糖控制不佳者，PIH发生率明显增加，糖尿病合并肾病时PIH发生率高达54%。糖尿病孕妇一旦合并PIH，围产儿预后较差，所以，孕期应积极预防PIH的发生。酮症酸中毒：发生率低，但对母、儿造成的危害严重。妊娠早期并发酮症酸中毒，将增加胎儿畸形的发生；妊娠中、晚期并发酮症酸中毒，将加重胎儿缺氧的程度，严重者导致胎死宫内，同时也影响胎儿神经系统的发育。酮症酸中毒主要见于1型糖尿病合并妊娠者以及未能及时诊断、治疗的GDM患者。与非孕期相比，孕妇轻度血糖升高（150250mg/dl），即可引起酮症甚至酮症酸中毒。胎儿宫内发育受限（Fetal growth restriction，FGR）：主要见于糖尿病伴有微血管病变的孕妇。妊娠早期高血糖具有抑制胚胎发育的作用，另外，糖尿病合并微血管病变者，胎盘血管也常伴发异常，导致胎儿宫内血流供应减少，影响胎儿发育。羊水过多：原因不太清楚，可能与胎儿血糖水平高，导致高渗透性利尿，胎儿排尿增加有关。胎儿畸形也是导致羊水过多的原因之一。不伴有微血管病变的显性糖尿病孕妇，如果孕期血糖控制不满意，巨大儿的发生率也增加。除上述并发症外，感染及早产明显高于正常孕妇。2.围产儿合并症胎儿畸形：发生率明显增加，主要与妊娠早期孕妇血糖水平密切相关，孕前将血糖控制到正常并维持妊娠早期血糖在正常范围者，胎儿畸形明显减少。胎儿畸形是构成糖尿病孕妇围产儿死亡的主要原因。除胎儿畸形外，前文所述的GDM围产儿的并发症，也均有可能发生。由于糖尿病合并妊娠者早产分娩相对较多，新生儿发生RDS的几率也会相应增加。近年来，重视了孕期血糖控制并加强孕期母儿监测，围产儿死亡已经明显下降，妊娠晚期不明原因的胎死宫内也极少发生。孕期漏诊以及未接受治疗的糖尿病患者，妊娠晚期易并发胎儿窘迫，严重者出现胎死宫内。孕妇合并酮症酸中毒时，胎死宫内发生率高达50%。 妊娠合并糖尿病的处理 由于妊娠合并糖尿病母儿合并症与孕期血糖水平相关，所以，控制孕期血糖至正常，加强母儿监测，将明显改善母儿的预后。自70年代末，国外成立了由产科医师、糖尿病（内分泌）专家、营养师等组成的妊娠合并糖尿病管理小组，自妊娠前开始控制显性糖尿病患者的血糖，血糖正常后再怀孕并加强孕期监测，使得围产儿预后有了明显提高。（一）妊娠前咨询糖尿病者准备妊娠前，应进行全面身体检查，包括血压、24小时尿蛋白定量、肾功能检查、眼底检查、心电图，明确糖尿病的病情程度。糖尿病肾病伴肾功能受损者，不适宜妊娠。糖尿病合并增生性视网膜病变者，妊娠前应先接受激光治疗。由于糖尿病合并微血管病变者，妊娠期母儿并发症明显增加，所以，孕期除严格控制血糖外，应加强母儿监测。口服降糖药的糖尿病患者怀孕前应停用降糖药物，改用胰岛素控制血糖，维持孕前以及早孕期血糖正常，能够明显减少胎儿畸形和流产的发生。同时，妊娠前3个月及妊娠早期，服用小剂量叶酸，每天400g，预防神经管系统畸形。（二）妊娠期血糖的控制由于妊娠期糖代谢发生一定变化，所以妊娠期血糖控制方法及标准与非孕期糖尿病不完全相同，妊娠合并糖尿病患者的血糖应由糖尿病专家及产科医生共同管理。1.饮食疗法大多数GDM患者，仅需合理限制饮食即能维持血糖在正常范围，但是妊娠期饮食的要求，与非孕期糖尿病的饮食控制不同，主要原因在于：妊娠期胎儿生长发育所需要的能量完全由孕妇提供，所以，糖尿病孕妇的饮食控制不能过分严格。即使肥胖的孕妇妊娠期也不应过分限制饮食，否则易产生饥饿性酮症。妊娠早期，孕妇每日需要热卡与妊娠前相同，中、晚孕期每日应增加300千卡（1256KJ），孕妇每日热卡摄入总量一般在18002200千卡（753610048KJ）。每日总热量中碳水化合物占50%55%、蛋白质占20%、脂肪占20%30%，如果孕妇血脂高或肥胖者，应减少脂肪的摄入。提倡少量多餐制，每日分56餐，早餐量不宜过多，占全天总热能的2/18，午餐和晚餐各占全天总热能的5/18，其它为上、下午及睡前加餐。同时应注意多摄入富含纤维素和维生素的食品。2.运动疗法糖尿病孕妇进行适当的运动，能增加机体对胰岛素的敏感性，同时促进葡萄糖的利用对降低血糖有一定帮助，尤其肥胖孕妇更应该餐后进行一定的锻炼。运动量不宜太大，一般使心率保持在每分钟120次以内。运动持续时间不宜太长，一般2030分钟，应选择比较有节奏的运动项目，如散步等，千万不能进行剧烈的运动。先兆早产或者合并其它严重并发症者不适于进行运动。3.胰岛素治疗饮食调整35天后，在孕妇不感到饥饿的情况下，测定孕妇24小时的血糖，包括夜间0点血糖（或者睡觉前血糖），三餐前及餐后2小时血糖及相应尿酮体。夜间血糖6.7mmol/L，餐前血糖5.8mmol/L或者餐后2小时血糖6.7mmol/L应及时加用胰岛素治疗。目前，常用的胰岛素为人工合成的人胰岛素，孕期应用不易产生抗体。如果上述各点血糖均升高，首先加用中效胰岛素降低夜间及空腹状态下高血糖，然后通过餐前短效胰岛素调整进餐后引起的血糖升高。由于孕妇对胰岛素的敏感性存在个体差异，所以，孕期胰岛素使用剂量应个体化。血糖正常后，随着妊娠进展，血糖仍有可能再升高，故每周根据血糖监测结果及时调整胰岛素的用量。（三）妊娠期孕妇及胎儿的监测1.孕妇的监测孕期动态血糖监测：显性糖尿病患者自怀孕前应密监测血糖，由于妊娠中、晚期机体胰岛素抵抗比较明显，所以妊娠早期血糖正常者，也要动态监测妊娠中，后期血糖的变化。GDM一旦确诊应开始血糖监测。由于妊娠期，需要进行多次血糖监测，目前多采用简易血糖仪测定毛细血管血糖，该方法简单、痛苦性小，孕妇能在家自行监测血糖。尿酮体测定：血糖过高或低血糖时应及时测定尿酮体。由于孕妇肾糖阈下降，而且肾糖阈范围个体差异较大，孕期不能借助尿糖筛查GDM或判断糖尿病血糖控制情况。糖化血红蛋白（HbAlC）：妊娠期应每月进行一次。严重糖尿病尤其并发有微血管病变者，妊娠期还需每周监测尿蛋白，定期测定肾功能，进行眼底检查，血脂测定等。2.胎儿的监测：妊娠1620周B超检查，注意监测胎儿心血管和神经管等系统的发育，除外胎儿严重畸形。妊娠28周后，每周复查一次B超，监测胎儿发育和羊水情况。胎儿超声心动检查：糖尿病合并妊娠者，胎儿先天性心脏病较常见，有条件的医院可借助胎儿超声心动检查除外胎儿先天性心脏病或肥厚性心肌病。胎儿监护：除常规进行胎动计数外，自妊娠3032周，开始进行胎心监护。3.胎儿肺成熟的评价GDM血糖控制理想，妊娠周数准确，孕38周以后终止妊娠者，胎儿肺发育已成熟，不必在终止妊娠前进行羊膜腔穿刺。如果妊娠期血糖未控制或控制后不理想者，胎儿肺发育、成熟，将会受到影响，尤其因各种原因需要提前终止妊娠者，为防止新生儿RDS的发生，应该在计划终止妊娠前48小时行羊膜腔穿刺，测定胎儿肺成熟并同时羊膜腔内注入地塞米松10mg，促进胎儿肺成熟。糖尿病孕妇不宜采用静脉或肌肉注射地塞米松，以防引起孕妇血糖升高。国外有些学者认为，在严密监测血糖的条件下，可以肌肉注射倍他米松，以便促进胎儿肺成熟。4.分娩时机及方式GDM血糖控制满意，无母儿合并症者，一般应等到近预产期终止妊娠；妊娠期血糖控制不满意或者合并妊高征、胎儿缺氧等应及时终止妊娠。糖尿病病情严重尤其合并有微血管病变者，妊娠中、晚期母儿合并症较多，通常需要提早终止妊娠。糖尿病不是剖宫产的手术指征，如果发现胎儿过大，为避免肩难产的发生，应适当放宽剖宫产的指征。无论是剖宫产或阴道分娩，分娩时或手术时均应停用胰岛素，严密监测血糖，根据血糖水平维持小剂量胰岛素静脉点滴，并每小时监测一次血糖。 产程中胰岛素的使用血糖（mg/dl）胰岛素量（u/h）点滴液体（125ml/h）220 2.5 生理盐水 产后胰岛素需要量明显减少，GDM者产后不需要再用胰岛素，显性糖尿病患者需要根据产后血糖水平调整胰岛素用量，通常减低到产前用量的1/21/3。哺乳能够减少产后胰岛素的用量，所以提倡糖尿病患者母乳喂养。 （四）GDM产后随访GDM孕期空腹血糖（FBG）明显异常者，产后应尽早复查FBG，如果仍异常，应诊断为糖尿病合并妊娠。FBG正常的GDM者产后68周应行OGTT检查，产后OGTT试验方法和标准应与非孕期相同。此时，OGTT仍异常者，可能为产前漏诊的糖尿病妇女。OGTT正常者应该每年检查一次血糖