慢性心功能不全的发病机制与药物治疗PPT课件.ppt

1 慢性心功能不全的发病机制与药物治疗 2 慢性心功能不全 chronicorcongestiveheartfailure CHF 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段 适当静脉回流下 心排出量绝对 相对减少 不能满足机体 组织所需的一种病理状态和临床综合症它同时伴有心肌收缩 舒张功能下降 最终致体循环或 和肺循环淤血 称为CHF 3 心功障碍的病理生理学与药物作用的环节 4 CHF的分子生物学基础 除前述的心脏调节功能的变化 还有受体 信号转导系统 兴奋 收缩偶联过程与Ca2 代谢等分子生物学的改变 交感神经的激活与 1受体信号转导的变化 重点讲授 内分泌的异常激活肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 激活AVP 精氨酸加压素 释放增加内皮素 endothelin ET 心钠素 心房肽 ANF 其他内源性调节物兴奋 收缩偶联障碍 基本作用是增加心肌收缩力与留钠作用 5 交感神经的激活与 1受体信号转导的变化 受体是典型的G蛋白耦联受体 G protein coupledreceptors GPCRs 家族的成员 它与经典的G蛋白的兴奋性亚单位 Gs 腺苷酸环化酶 adenylylcyclase AC 环一磷酸腺苷 cAMP 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 信号通路相耦联 导致一系列功能蛋白的磷酸化 当应激或运动时 心脏的 受体兴奋使心肌收缩力加强 心输出量增加 因此 受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制 但是 长期的 受体兴奋却能导致受体反应性的减弱 即受体减敏 目前认为 受体减敏是PKA的负反馈调节或者G蛋白耦联受体激酶 G protein coupledreceptorkinase GRK 作用的结果 特别是GRK中的GRK2 也称为 受体激酶1 ARK1 6 心脏 受体亚型与信号传导1 有三种亚型 即 1受体 2受体和 3受体 2 信号传导 1受体 1 1 Gs AC cAMP PKA L 型钙通道等功能蛋白磷酸化 正性肌力效应 2 1 Gs Ca2 CaMKII 心肌细胞凋亡 7 2受体 1 2 Gs AC cAMP PKA 功能蛋白磷酸化 同 1受体 CHF期间的心肌保护和抗凋亡作用 2 2 Gi的A亚单位 GiBC PI3K PKB CHF期间的心肌保护和抗凋亡作用 8 3受体 1 3 Gi eNOS NO cGMP 负性肌力效应 2 cGMP非依赖性途径 负性肌力效应 9 最近有学者提出心脏的B1和B2受体亚型之间存在开关机制 这种机制具有时间依赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭 如下图 10 CHF的发病机制 尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍 但在CHF的慢性演进过程中 机体也经历了由适应 代偿 到适应不良 失代偿 的病理过程 心脏的代偿功能是有限的 而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷 使心收缩力进一步减弱 顺应性进一步下降 形成恶性循环 最终导致心功能失代偿 而出现一系列的临床症状 11 CHF治疗靶位 收缩功能障碍大约有2 3的患者具有心肌收缩功能障碍 一般选用增强心肌收缩性的药物 也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性 舒张功能障碍心室的舒张也是一主动耗能过程 血管紧张素转换酶 ACE 抑制剂 受体阻断药 钙通道阻断药 硝酸酯类及对抑制心肌肥厚 提高顺应性有一定疗效 12 治疗CHF药物的分类 血管紧张素 转化酶抑制药卡托普利等强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药噻嗪类 硝普钠等 受体阻断药美托洛尔 卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶 抑制剂 氨力农 米力农钙增敏剂 匹莫苯钙通道阻滞药 氨氯地平 受体激动药 多巴酚丁胺 13 EvolvingModelsofHeartFailure CardiorenalDigitalisanddiuretictoreducecongestion HemodynamicVasodilatorsorpositiveinotropesforLVunloading hemodynamicimprovement NeurohormonalACEinhibitors blockers SARA ARB s BNP VassopresinRA EndothelineRA AdaptedfromPepper ArchInternMed1999 159 225 SARA 选择性醛固酮受体拮抗药 14 CHF治疗的历史变革 20世纪20年代洋地黄开始应用20世纪50 80年代 纠正血流动力学异常1948 1968强心苷 利尿药1969 1978血管扩张药1978 1988新型正性肌力药 15 90年代 2001年 修复衰竭心肌的生物学性质90年代以来ACEI 受体阻断药 醛固酮拮抗药的应用2001年起 重视神经内分泌综合调控 开始着手逆转心肌异常扩大 强化对心衰时激活的神经