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应用药物化学思考题1、药物化学的定义、范围及任务。药物化学(medicinal chemistry) 是研究药物的化学性质、合成方法、构效关系、作用机制与训练药物合成技术的一门综合性学科。药物化学讨论范围：普通药物化学(pharmaceutical chemistry)是关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构的研究。高等药物化学(medicinal chemistry)研究化合物的化学结构和性质同机体 相互作用的关系，即结构活性关系，并 通过研究化合物和生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理和作用方式。药物化学的任务：为有效利用现有化学药物提供理论基础;为生产化学药物提供合理的方法和工艺;揭示药物的化学结构理化性质生物活性，以把握其作用机理和作用方式。不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多的新药。2、 什么是药代动力学？其过程如何？药代动力学是药理学的一个分支，是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢转化和排泄过程的速率变化的科学，而且用数学方程定量地表述和预测这些过程。过程： 建立数学模型药物浓度与时间关系计算出有关参数指导临床用药 研究和确定药物制剂的生物利用度新药设计3、过膜转运的方式有那些？被动扩散和主动转运方式：被动扩散、主动转运、膜孔扩散、易化扩散、离子对转运、胞饮作用被动扩散：绝大多数药物以被动扩散的简单机理进入膜内，穿膜的速率主要取决于药物的脂水分配系数。特点：1、遵循Fick扩散定律，顺浓度梯度扩散；2、膜对于通过的物质没有特异性选择，因而没有竞争抑制现象；3、过膜的推动力为浓度差，不需要能量供应，无饱和现象。主动转运：有一些物质如食物中的营养成分和结构与之相似的化合物，能以主动转运的方式通过生物膜。特点：1、逆浓度梯度和逆电势梯度（当带有电荷时）转运；2、不需要有特定的脂水分配系数；3、需要有特异的、与被转运物质结构上呈互补的蛋白载体参与，发生可逆性结合；4、主动转运是个需要能量的过程；5、相似结构的化合物，往往经同一载体系统转运，因而相互间有竞争作用，并受代谢抑制剂影响；6、有饱和性，当载体的结合能力被饱和后，每单位时间被转运的分子数达最大值，因而有饱和作用，属于零级动力学；7、主动转运的物质有高度的化学特异性。4、药物的化学性质对吸收有何影响？溶解度对吸收的影响、脂溶性对吸收的影响、离解性对吸收的影响、分子量对吸收的影响溶解度对吸收的影响：药物吸收的前提是在吸收部位需呈溶解状态，水溶性是吸收的先决条件；同系列或同类型物质的熔点增高，溶解度降低。脂溶性对吸收的影响：细胞膜具有双脂质层的特殊结构，要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。表征化合物的水溶性和脂溶性的物理量是分配系数，分配系数与吸收过程一般呈正相关关系。离解性对吸收的影响：药物的离解度越高，吸收越差。分子量对吸收的影响：同系列的化合物中，分子量越小，越容易吸收。小分子的有机药物，分子量变化对吸收影响不大。5、生物转化的两个阶段？生物转化：药物或其他外源性物质在体内发生的化学变化。第一阶段包括对药物分子的氧化、还原或水解作用，使分子结构中引入或暴露出极性基团。第二阶段是将极性基团与体内的成分经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。6、影响药物代谢的因素有哪些？1、年龄新生儿明显，主要是因为氧化酶和结合酶系的不完善造成代谢能力降低。老年人的药物代谢酶活性逐渐衰减。2、种属和株系的差异动物的种属不同的药物代谢的方式可能不同或差异大。不同株系的生物转化也有明显区别，特别是药物的氧化代谢的种属差异。3、遗传因子人类对药物的生物转化有显著的个体差异，主要是遗传因素。4、性别差异动物雄性的药物代谢速率比雌性快。并非所有药物的代谢都有性别差异。5、酶的诱导药物代谢酶可被许多药物、杀虫剂或多环芳烃激活，该过程称为酶的诱导。诱导作用可增加药物代谢速率，增加药物的作用持续时间。同时服用两种以上的药物常因诱导作用引起显著的药物相互作用。6、酶的抑制许多药物或外源性物质可抑制药物的代谢作用。延长了药物的作用时间或增强了不良反应。机理：底物的竞争作用，干扰蛋白的合成，使药物代谢酶失活等。7、其他因素膳食中蛋白质与糖类的摄入比维生素、矿物质饥饿、营养缺乏肝炎患者孕妇激素失调及时间节律7、药物-受体相互作用的理论有那些？ （1）占据学说是由Clark和Gaddum提出药物的作用强度与被药物分子占据的数目成正比。其缺陷在于不能解释某些重要现象。如拮抗剂和激动剂占据的是同一受体，却产生完全相反的效应。（2）亲和力和内在活性学说由Ariens于1954年提出药物-受体相互作用是由两步组成：a）药物与受体发生复合作用，产生复合物；b）构成复合物的药物在内在活性引发生物效应。根据亲和力和内在活性学说，激动剂和拮抗剂与受体有亲和力，因而都能形成药物受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产生刺激。（3）铰链学说药物结合的受体上有两个部位，特异部位可与激动剂的药效团作用，非特异部位与拮抗剂的非极性基团相互作用。激动剂和拮抗剂都能和受体的特异性部位有可逆性的弱键结合，并有竞争性。拮抗剂还会通过疏水键、电荷转移或范德华力与受体的非特异性部位结合，结合力强。（4）速率学说由Paton 和Rang提出药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与被占据受体的数目成比例，而是与单位时间内药物分子同受体相互接触的总数成正比。激动剂的特征是有较高的离解速率；拮抗剂的离解速率很小，在单位时间内与受体结合的次数很少。其缺陷是不能解释有些激动剂为何不能迅速地离解，也不能从分子水平上解释为什么一个药物是激动剂。（5）诱导契合由Koshland基于底物-酶相互作用时酶的构象受底物的诱导发生改变而提出的。结晶状态酶的活性部位其形状未必与底物有互补性，但在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被诱导发生了构象变化，产生互补性变化。激动剂与受体诱导契合后，使受体构象的变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。（6）活化学说未被药物占据的受体有两种状态，非活化状态R和活化状态R*，两种状态处于平衡。8、药物作用的分类如何？从分子结构考察药物作用，可分为：结构非特异性药物药物的效应不取决于分子中的特异性化学基团或结构片断结构特异性药物药物的效应取决于分子中的特异性化学基团或结构片断9、全身麻醉药和局部麻醉药的作用原理。全身麻醉药分为吸入性全身麻醉药和静脉麻醉药。吸入性全身麻醉药有乙醚、一氧化二氮和氯仿，饱和的烃和烯、炔，低分子量的脂肪醚，异氟烷等。静脉麻醉药有巴比妥类药硫喷妥钠、已烯妥钠等，麻醉持续时间短。非巴比妥类麻醉药有氯胺酮、阿芬地尼、盐酸咪唑安定等。全身麻醉药大部分以原形从肺部随呼气排出体外，有1.512的剂量被代谢。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，阻止神经冲动传导。作用机制是非结构特异性地抑制乙酰胆碱的结合。局部麻醉药可能以两种机制发挥作用：堵塞离子通道。以变构立体效应作用于离子通道。最早用的局部麻醉药为可卡因（1884年）1904年，合成了普鲁卡因，其作用强，毒性低，但穿透力弱，不能作表面麻醉用。普鲁卡因的局部麻醉时间为45分钟。普鲁卡因的局部麻醉作用还不够强，也不够稳定，易水解，后来又合成了很多芳酸酯类化合物，如丁卡因(强十倍）、美普卡因等。另外，局部麻醉药还有酰胺类利多卡因（比普鲁卡因强29倍，持续时间延长1倍），氨基醚类二甲异喹（可卡因的1000倍毒性为2倍）、氨基酮类等。10、解热镇痛药、镇痛药、心血管系统药物、抗生素类药物实例。解热镇痛药：阿司匹林（乙酰水杨酸）、对乙酰氨基酚等镇痛药：盐酸吗啡、唉托啡、美沙酮等心血管系统药物：维拉帕米、硝苯地平、普尼拉明、硝酸甘油、西地兰、地高辛等抗生素类药物：青霉素、金霉素、土霉素、四环素、红霉素、麦迪霉素、氯霉素等11、药物受体的键合类型有那些？共价键离子键离子-偶极键氢键电荷转移疏水相互作用范德华引力12、什么是受体？受体有何标准？ 受体是指生物体细胞的一种组分，当药物、激素、神经逆质、毒素、抗原等配基与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。只有与生理、生化反应关联的结合部位蛋白才称为受体。 标准： 1、饱和性：生物对细胞外信号是可以饱和的每一个细胞或一定量组织内受体的数目是有限的。2、适度的亲和力：受体对配基的亲和力，应该接近于体内配基的生理浓度，通常在10-9mol左右。3、配基专一性：受体对配基具有结构和立体专一性。4、靶组织的专一性：特定的受体只存在于一定范围的组织细胞。靶细胞受体密度比非靶组织要高很多。5、亲和力与生物活性相关：这是判断专一受体的重要依据，也是体外受体法筛选药物的依据。6、须具有内源性配基：所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。如胰岛素受体为胰岛素。13、什么叫药效团和药动团？ 药效团是指药物的药理作用或毒性归咎于某些特定的化学活性基团，或称毒性团。还是指与特异的受体结合并启动生物效应的基团或亚结构。药动团是指决定药代动力学性质，影响药物的吸收、分布、代谢与血清或组织蛋白结合和排泄的过程。药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，药动团可认为是药效团的载体。14 、常见对药物活性有影响基团有哪些？一、酸性和碱性基团酸性和碱性基团都是极性基团，对药物的性质影响很大。对药理作用是必需的。磺基和羧基是加溶基，可增大药物的水溶性，有助于生物活性，但也会引起活性消失。强碱性基团一般会降低生物活性，是因为完全离解而难于穿越细胞膜。二、酰基酰基的生物活性，一般是由于参与了机体或病原体的酰化反应。三、烷基烷基的变换可影响多种化学性质，如：溶解度、解离度、氧化还原电位以及共价键的反应性。四、卤素卤素可以产生如下效应：只引起纯物理性质的变化；引起化学性能的变化，如酰化剂或烷化剂；引起物理性质和化学性质的同时变化。五、羟基改变物理性质所引起的影响，如醇类的麻醉作用。改变化学反应引起的影响。抗血吸虫病药海恩酮的活性比无羟基的相应化合物高十倍。许多药物在体内可被代谢引入羟基，生成代谢产物可以是代谢失活或代谢活化、改变活性类型。六、巯基和二硫基巯基有较强的还原能力，转变成二硫化合物，如抗利尿激素精氨加压素巯基还与重金属反应生成不溶性硫化物，故可作为重金属毒剂的解毒药，如二巯基丙醇。七、醚基和硫醚基醚类化合物能定向脂水两相之间，易于通过生物膜。硫醚和醚类的相异点前者可以氧化成亚砜或砜，使分子极性增大，同受体结合的能力和作用强度有很大的不同。八、硝基硝基具有亲寄生生物的特性，是许多抗寄生药物的必需基团，硝基的存在引起的物理化学的变化有: 水溶解度降低，脂溶性增加，降低pKa值，偶极距增加等。硝基引入后使化合物在体内的停留时间长，使治疗和毒性作用时间长。九、胺类胺具有碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。内源性的去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质和外源性的吗啡、利血平、长春新碱等生物碱，都是具有重要的生物活性和医药价值的胺类。15、什么是定量构效关系？ 用数学的模式来描述药物的生物活性与结构之间的定量关系，即定量构效关系。定量构效关系是研究一组化合物的活性或毒性与其结构的、物化的或拓扑特征的关系，用数理统计的方法揭示一组化合物的活性与上述结构特征的变化规律，并以某种数学模型概括和表达构效关系的量变规律。16、药物构象与构象异构体与受体契合时的药物分子的构象称作药物构象。药物构象未必是能量最低的优势构象。由于围绕单键的旋转所需的能量较小，因而在不改变化合键合的条件下，形成了分子形状的变化，即构象异构体。17、什么是生物技术和生物制品 生物技术是利用生物体如细菌、霉菌、酵母以及高等动物或植物的组织或细胞、或由他们的细胞中分离的酶或基因，定向的制造新产物或新物种的工业方法。生物技术包括的基本内容有4个：基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程。 生物制品是用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。18、基因工程的一般方法 基因工程又称基因拼接技术和DNA重组技术，将不同来源的基因(DNA分子)，按预先设计的蓝图， 在体外构建杂种DNA分子， 然后导入活细胞， 以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、 生产新产品。 基因工程的基本操作步骤：1.获取目的基因是实施基因工程的第一步。2.基因表达载体的构建是实施基因工程的第二步，也是基因工程的核心。3.将目的基因导入受体细胞是实施基因工程的第三步。4.目的基因导入受体细胞后，是否可以稳定维持和表达其遗传特性，只有通过检测与鉴定才能知道。19、什么是生物技术药物学20、生物工程药物的主要类型有那些？未来10年的生物技术药物有那些？21、Hansch藤田分析法进行定量构效关系的操作步骤如何？ （1）从先导化合物出发，根据药物化学原理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成。 （2）用离体或活体的生物系统，定量的测定和评价合成的诸化合物的活性。 （3）测定或计算化合物的物理化学参数或取代基常数。 （4）计算机驱动多重回归分析程序，用逐步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的Hansch方程。22、物化参数的表示法的参数有那些？什么是模式识别？ 一、电性参数1、Hammett常数2、通路共轭3、脂肪族的取代基电位常数4、Swain的T和R5、偶极矩6、离解常数7、核磁共振的化学位移8、红外吸收光谱的吸收谱线的频率9、氧化还原半波电位10、紫外光谱的摩尔折射二、疏水参数 1、取代基疏水常数2、片断疏水常数3、薄层色谱的比移值4、高效液相色谱的保留时间三、立体参数1、Taft立体参数ES2、摩尔折射（MR）3、范德华半径4、STERIMOL参数5、差异性描述符6、分子连接性四、指示变量 指示变量称为亚变量。常用于线性自由能相关分析中用于描述某些不能用连续变量说明的某种结构特征。指示变量一般为0或1模式识别是用人工智能技术进行多变量数据分析的方法，它的基本功能是对若干个对象或事件进行合理的分类或判断，在化学和药物化学研究中有非常重要的作用。模式识别分成有监督学习系统(或称有监督分类)和无监督学习系统(或称无监督分类)、有参数识别和非参数识别。23、举例说明先导物的产生的方法有那些？一、天然生物活性物质1、青蒿素的抗疟作用青蒿素是从黄花蒿植物分离出来的含过氧键的倍半萜内酯。青蒿素对恶性疟原虫作用快、毒性低。2、局部麻醉药可卡因是可可树叶中分离的生物碱，可用于局部麻醉；可合成局麻药普鲁卡因；可合成麻醉作用强且作用持久的丁卡因和利多卡因。3、托品类解痉药由茄科植物颠茄和莨菪植物中分离出来。有很强的解除平滑肌痉挛作用，属于抗乙酰胆碱类药，与乙酰胆碱结构上有一定的相似性。4、羟基甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂血液中低密度脂蛋白胆固醇是引起动脉硬 化和心肌梗塞的主要原因。羟基甲基戊二酸辅酶A还原成甲羟戊酸是限速步骤，抑制催化该步的酶的化合物是理想的降低胆固醇的药。二、以生物化学或药理学为基础的先导物1、巯甲丙脯酸类降血压药 琥珀酰L脯氨酸能抑制血管紧张素转化酶活性的物质，具有降压作用。2、H2受体阻断剂的抗溃疡药 4-甲基组胺、2-甲基组胺、丁咪硫脲、雷尼替丁三、药物的副作用作为先导物药物设计中常常把原来认为的副作用发展为占主导作用的治疗药。如抗结核药物异烟肼有抗抑郁的副作用；降血压药长压定有治疗斑秃和脱发；利用阿托品的副作用研究出许多新药如扩瞳药、解痉药、抗溃疡药、止泻药等。四、药物合成的中间体作先导物由于药物合成的中间产物的化学结构与终产物有相关性和存在相同的基团或结构片断，因而生物活性可能有类似性。异烟肼是合成硫代缩氨脲的中间体，抗结核作用强，在研制更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼。五、用普筛方法发现先导物利用普通泛筛各种来源的化合物实体或 “一药多用”的方法，来产生新的先导 物。24、举例说明局部修饰的方法有哪些 先导化合物进行的结构改造，更多的是对原先导物分子作局部修饰或变换：1、同系物变换先导物中的烷基或多甲基链的延长或缩短，得到高或低的同系物；同系物的生物活性变化，随化合物的系列和活性特征而改变，无普遍规律可循。2、闭环或开环闭环或开环后，对分子的形状、表面积和结构引起变化，会对药代动力学有影响，也会影响药效。如：平喘药麻黄素的相应环状化合物苯甲吗啉是一种食欲抑制剂。3、引入烯键：饱和链上引入双键、形成插入烯物引入双键改变了分子的立体结构，分子的构型、构象与饱和的化合物有较大的差别，生物活性发生变化。如乙氧脲引入烯键后的甘素。4、大基团的引入、除去或置换引入大基团会使分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。例如，组胺的咪唑环被二苯甲氧基置换变成具抗过敏的苯海拉明，将H1受体激动 剂转向成拮