（有机化学专业论文）n芳基n羟甲基酰胺和亚甲基双酰胺的新合成方法.pdf

中文摘要 酰胺和与酰胺相关的反应在有机化学和生物化学中占有重要的地位 它们被 广泛应用于材料 医药和生物等多个领域 本论文对n 芳基酰胺的羟甲基化和 亚甲基双酰胺的合成进行了研究 全文共分三章 第一章首先介绍了酰胺在各个领域的应用 重点介绍了近年来有关酰胺的重 要的有机反应 主要包括 过度金属催化的酰胺的u l l m a n n 类型反应 酰胺的还 原 w e i n r e b 酰胺的反应 酰胺的羰基化反应 g a b r i e l 反应 h o f m a n n 重排 v i l s m e i e r h a a c k 甲酰化 酰胺在杂环化合物合成中的应用和钯催化芳香酰胺的邻 位c h 的活化 第二章研究了n 芳基酰胺的羟甲基化反应 到目前为止 没有文献报道n 芳基酰胺的羟甲基化反应 我们认为可能是由于酰胺的氮原子与羰基和芳环形成 了双重共轭 降低了酰胺氮原子的亲核性所致 如果在酰胺基的附近引入较大的 取代基 就可能破坏这种双重共轭 使氮原子只能与羰基共轭 增加氮原子的亲 核性 我们合成了1 4 个含有p e r i c h 的n 芳基酰胺化合物 发现这些n 芳基酰 胺在碳酸钾作用下 室温下均能与甲醛发生缩合反应 这个实验证明了我们的设 想 另外许多含有p e r i c h 的n 芳基酰胺的晶体结构和羰基红外数据也证明了这 一点 第三章研究了亚甲基双酰胺的制备 主要包括两部分内容 首先介绍了此项 工作的研究背景 三聚氯氰 t c t 及其衍生物在有机合成中的应用和d m s o 的活化 重点研究了利用t c t 或单甲氧基三聚氯氰 d c m t 活化的d m s o 制备 亚甲基双酰胺的反应 在t c t 或d c m t 的活化下 许多芳香酰胺都能与d m s o 反应生成亚甲基双酰胺 其中 当d c m t 为活化剂时 脂肪酰胺也能与d m s o 反应生成亚甲基双酰胺 我们利用该反应成功地制备了1 2 个亚甲基双酰胺 产 率中等到良好 该方法具有操作简便 试剂便宜易得和产率高等优点 根据试验 结果 我们提出了利用t c t 或d c m t 活化的d m s o 与酰胺反应的可能反应机 理 关键词 酰胺 n 芳基酰胺 羟甲基化 p e r i c h 三聚氯氰 t c d 单甲氧基 三聚氯氰 d c m t 亚甲基双酰胺 a b s t r a c t a m i d e sa n dt h e i rr e a c t i o n sa r ei m p o r t a n ti nb o t h o r g a n i cc h e m i s t r ya n d b i o c h e m i s t r yb e c a u s em a n yb i o a c t i v ec o m p o u n d so rt h e i ri n t e r m e d i a t e sp o s s e sa m i d e g r o u p n e ya r ew i d e l yu s e di nm e d i c i n e m a t e r i a l sa n db i o l o g y i nt h i st h e s i s w ei n v e s t i g a t e dt h ec o n d e n s a t i o nr e a c t i o nb e t w e e nn a r y la m i d e s a n dp o l y f o r m a l d e h y d ea n dt h ep r e p a r a t i o no fm e t h y l e n e b i s a m i d e su s i n gt c t oo r d c m t a c t i v a t e dd m s 0 t h i st h e s i si n c l u d e st h ef o l l o w i n gt h r e ec h a p t e r s i nc h a p t e r1 t h ea p p l i c a t i o n so fa m i d e sa r ei n 仃o d u c e di nv a r i o u sf i e l d sa n dt h e i r r e c e n tr e s e a r c hp r o g r e s si no r g a n i cs y n t h e s i si sr e v i e w e d t h es i g n i f i c a n tr e s e a r c h s i n c l u d eu l l m a n n t y p e c o u p l i n gr e a c t i o n r e d u c t i o n w e i n r e b a m i d e r e a c t i o n a m i d o c a r b o n y l a t i o n g a b r i e ls y n t h e s i s h o f m a n nr e a r r a n g e m e n t v i l s m e i e r h a a c k f o r m y l a t i o n a p p l i c a t i o n s i n s y n t h e s i s o f h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s a n d p a l l a d i u m c a t a l y z e df u n c t i o n a l i z a t i o no fc hb o n d so f n a r y la m i d e s i nc h a p t e r2 t h er e a c t i o n so fn a r y la m i d e sw i t hf o r m a l d e h y d ea r ed e s c r i b e d s o f a r t h e r eh a sb e e nn or e p o r to nt h ec o n d e n s a t i o nb e t w e e nn a r y la m i d e sa n d f o r m a l d e h y d e w eb e l i e v et h i si sd u et ot h ed u a lc o n j u g a t i o no ft h el o n ep a i re l e c t r o n s o nt h en i t r o g e na t o mo ft h en a r y la m i d e sw i t hb o t ht h ea c y lg r o u p sa n d a r y lg r o u p s t h i sm a k e st h en a r y la m i d en i 仃o g e nl e s sn u c l e o p h i l i c i fa b u l k yg r o u pl o c a t e dc l o s e t ot h ea m i d eg r o u po nt h ea r o m a t i cr i n gc a nf o r c et h ea c y lg r o u po u to fa r o m a t i cp l a n e o n l ys i n g l ec o n j u g a t i o no ft h en i t r o g e nl o n ep a i rw i t ha c y lg r o u pi sp o s s i b l e t h i s m a k e st h en a r y la m i d en i t r o g e nm o r en u c l e o p h i l i c w eh a v ep r e p a r e d14a m i d e s w i t h p e r i c h a n df o u n dt h e yw o u l db er e a c t i v e e n o u g h t oc o n d e n s ew i t h f o r m a l d e h y d eu n d e rb a s ep r o m o t a t i o na tr o o mt e m p e r a t u r e t h i se x p e r i m e n ts u p p o r t s m yi d e aa n dt h ex r a yd a t ao ft h ea m i d es t r u c t u r e sa n di n f r a r e dm e a s u r e m e n t s p r o v i d ea d d i t i o n a le v i d e n c ef o rt h ee n h a n c e dn u c l e o p h i l i c i t yo ft h ea m i d e sw i t h p e r i c h i nc h a p t e r3 t w op a r t so fc o n t e n t sa r ep r e s e n t e d f i r s t l y t h ea p p l i c a t i o n so ft c t a n di t sd e r i v a t i v e s a n da c t i v a t e d d m s oi n o r g a n i cs y n t h e s i sa r e i n t r o d u c e d s e c o n d l y a n o t h e rp a r tf o c u s e so nt h es y n t h e s i so fm e t h y l e n e b i s a m i d e su s i n gt c to r d c m t a c t i v a t e dd m s o t h ea r o m a t i ca m i d e sc a nr e a c tw i t hd m s ot o g i v e m e t h y l e n e b i s a m i d e su n d e ra c t i v a t i o no ft c to rd c m t e s p e c i a l l y w h e nd c m ti s u s e d 嬲a c t i v a t e dr e a g e n t s t h ea l i p h a t i ca m i d e sa l s oe f f i c i e n t l yr e a c tw i t hd m s ot o y i e l dt h ec o r r e s p o n d i n gm e t h y l e n e b i s a m i d e s w eh a v es u c c e e d e di np r e p a r i n g12 m e t h y l e n e b i s a m i d e su s i n gt h em e t h o di ng o o dt of a i ry i e l d s t h ep r o c e d u r er e p o r t e d h e r e r i ni so p e r a t i o n a l l ys i m p l e a n dr e q u i r e si n e x p e n s i v ea n dc o m m e r c i a la v a i l b l e r e a g e n t s p l a u s i b l em e c h a n i s mw h i c hi n v o l v e st w os u l f o n i u ms a l t si n t e r m e d i a t e so f t h er e a c t i o ni sp r o p o s e da n ds u p p o r t e db yt h ee x p e r i m e n t s k e yw o r d s a m i d e s n 却1a m i d e s h y d r o x y m e t h y l a t i o n p e r i c h 2 4 6 t r i c h l o r o i 3 5 t r i a z i n e t c t 2 4 d i c h l o r o 一6 一m e t h o x y 1 3 5 t r i a z i n e d c m t m e t h y l e n e b i s a m i d e s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果 除了文中特别加以标注和致谢之处外 论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果 也不包含为获得墨鲞盘堂或其他教育机构的学位或征 书而使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意 学位名文储虢丑豫签字隅劲扩7 年 月帅 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕盗盘鲎有关保留 使用学位论文的规定 特授权盘盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索 并采用影印 缩印或扫描等复制手段保存 汇编以供查阅和借阅 同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘 保密的学位论文在解密后适用本授权说明 学位论文作者签名 曼纭 签字日期 2 f 7 年 月 日 导师签名 签字同期 矽歹年 月 工闩 第一章文献综述 1 1前言 第一章文献综述 酰胺是一种重要的有机化合物 被广泛应用于材料 医药和生物等多个领域 对于生命科学而言 酰胺极为重要 氨基酸通过酰胺基团链接起来 形成称为蛋 白质的生物聚合物 而生命体正是由这种生物聚合物组成 不仅如此 即便是简 单的酰胺 在生命体中也扮演着重要的角色 如含有油酸的酰胺类似物 z 9 十八烯酰胺 1 的类酯是脑中重要的睡眠诱导剂 的确 严格控制类酯饮食的 人有难以深睡的经历 再如巧克力中的二十碳四烯酰胺 2 在脑中与四氢大麻 酚 大麻的活性成份 的受体相同 这也正是人们对巧克力成瘾的原因 2 由于酰胺具有不同的生物活性 许多药物中都存在酰胺的结构 对维护人类 的生命健康起着重大的作用 如由苏格兰细菌学家弗莱明爵士首次发现并在 1 9 3 9 年成功分离的抗生素p e n i c i l l i n 青霉素 3 它是人类最早使用的抗生素 类药物 现在仍有大约l0 种不同的p e n i c i l l i n 类药物还在使用 是当今世界使用 最广泛的药物 2 0 0 7 年 美国处方张数最多药物的第五名就是p e n i c i l l i n 的一种 a m o x i c i l l i n 阿莫西林 4 各个p e n i c i l l i n 衍生物的共同特点是 都具有四元肛 内酰胺环结构 h 1 9 5 6 年 发现了一个更复杂的抗生素 n c o m y c i n 万古霉素 5 由于 纯化困难 使得这个物质直到2 0 世纪8 0 年代才被用做药物 而在当时具有耐所 第一章文献综述 有己知抗生素的金色葡萄球菌株已经对人类的健康构成了严重的威胁 而 v a n c o m y c i n 出现成为治疗此类感染的 最后一招 v a n c o m y c i n 的效果源于全新 的化学作用 它的多酰胺键结构使它可以与细胞壁生长中高分子末端上的氨基酸 形成紧密的氢键网络 从而阻止它们与其它氨基酸键连 5 x 6 8 此外传统的抗精神病药物舒必利 6 硫必利 巴比妥类 7 和新型的血管 抑制剂 a z a s p i r e n e 8 等都属于酰胺类药物 酰胺不仅具有生物活性 而且也是一种重要的工业化学品 由聚酰胺构成的 各种合成纤维如尼龙 聚己二酰己二胺 芳纶 聚对苯二甲酰对苯二胺 和氨 纶 氨基甲酸乙酯的聚合物 等在工农业 军事和航天等领域有着不可替代的作 用 1 2酰胺的重要反应 酰胺的反应是有机合成中最重要的反应之一 它在天然产物合成 药物合成 日用化学品工业 乃至重化工工业中 都有着极其广泛的应用 1 2 1过镀金属催化的酰胺的u l l m a n n 类型反应 自德国化学家u l l m a n n 于1 9 0 3 年发现u l l m a n n 反应以来 1 1 它已经成为制备 芳基醚 芳基胺 芳基硫醚 以及二芳基化合物的重要的方法 早期的u l l m a n n 反应需要苛刻的反应条件 高温 强碱 当量的铜或铜盐 较长的反应时间 2 d b n h 第一章文献综述 而且产率不高 导致了这个反应较难推广应用 1 0 0 多年来 特别是近十年 经 过许多化学家的努力 u l l m a n n 类型反应 包括u l l m a n n g o l d b e r g 和u l l m a n n h u r t l e y 的条件已经得到了很大的改善 较低的反应温度 催化量的过渡金属 和配体 较高的产率等 b u c h w a l d 小组和h a r t w i g 小组在这方面作出了开创性的 贡献 因为酰胺的亲核性相对于胺的亲核性较弱 当将这一反应用于酰胺或磺酰 胺与芳基卤代烃的偶联反应时 成功的例子并不是很多 近年来 由于新型配体 的发现 芳基卤代烃与酰胺的c n 键偶联反应的研究也越来越广泛 阱p 也p 阱分 嗍p p h 2 l 1 i l 2 l 3 i l 4 l 5 l 6 l 7 p t b u 2 il9 lio 图1 1 含膦配体 f i g 1 1t h ep h o s p h o r o u s c o n t a i n i n gl i g a n d s a 0 沙0 0 e l 1 1 l 1 2 l 1 3 l 1 4 酰胺与芳基卤代烃的偶联反应常用的催化剂主要有两类 p d o l a d i i 和 c u i 配体也相应的分为两类 钯催化剂常用含磷配体 图1 1 l 1 l i o 而亚 第一章文献综述 铜盐常用的为含氮配体 图1 2 l 1 1 l 1 4 1 2 1 1 钯催化的芳基卤代烃与酰胺的偶联反应 1 9 8 4 年 l i n d l e y l 2 j 报道了芳基卤代烃与酰胺的偶联反应 反应在氢化钠存在 下 以碘化亚铜为催化剂 没有另加配体 实现了分子内c n 键的偶联 最初 的芳基卤代烃与酰胺的偶联反应所用的催化剂主要是钯催化剂 1 9 9 6 年 b u c h w a l d 等 3 首次报道了钯催化的分子内的芳基卤代烃与酰胺和磺 酰胺的偶联反应 该反应产率高 条件温和 反应式见s c h e m e1 1 n h r 泓必3 生 里 生之 b a s e t o l u e n e 1 0 0 11 0 c r m e c o e t c o t b u c o n 1 2 b a s e 0 s 2 0 0 3 l 1 r t s n 1 2 b a s e k 2 c o a l 2 s c h e m el 1 r 1 9 9 9 年 b u c h w a l d 掣4 1 又报道了以l 6 l 9 和l i o 为配体 通过仲酰胺或酰 化伯胺的分子内偶联反应成功制备了含氮的五元 六元和七元杂环 反应式见 s c h e m e1 2 r a c c b z b o c n 1 3 s c h e m e1 2 9 o r b n r 1 9 9 9 年 s h a k e s p e a r e 5 报道了醋酸钯钯催化的分子间的溴代芳烃与酰胺的偶 联反应 所用的酰胺是环状酰胺 丁内酰胺 戊内酰胺 己内酰胺和庚内酰胺 以l 4 为配体 醋酸钯为催化剂 叔丁醇钠为碱 高产率得到了偶联产物 同年 h a r t w i g 等 6 报道了零价钯催化的氨基甲酸酯与溴代芳烃或氯代芳烃 的分子间的偶联反应 反应以l 3 为配体 p d e d b a 3 为催化剂 高产率地得到了 偶联产物 2 0 0 0 年 b u c h w a l d 等 7 1 发现当以l i o 为配体 醋酸钯为催化剂时 卤代芳 4 塑包 l n堕岭 掣吁 第 章文献综述 烃或磺酸酯能与各种酰胺 伯酰胺 仲酰胺 环状酰胺 三氟甲磺酰胺和氨基甲 酸酯 发生分子间偶联反应 反应底物范围非常广 条件温和产率高 反应式见 s c h e m e1 3 斟儿or 孺 p d a c o 2 l 访1 0 意 s c h e m el 3 随后 b u c h w a l d 等瞵 又对上述反应进行了深入研究 他们发现这一方法对许 多官能团都有相容性 并且诸如脲 磺酰胺和恶唑酮等含氮亲核试剂也能有效地 与卤代芳烃发生分子间偶联 进一步研究发现配体l i o 与钯形成的配合物采用 反式螯合 是这一偶联反应的活性中间体 2 0 0 3 年 g h o s h 掣9 报道了氯代芳烃与嗯唑酮的偶联反应 该反应以p d 2 d b a 3 为催化剂 l 7 为配体 该反应具有很多优点 可以使用廉价的氯代芳烃 氯代 芳烃上可以含有许多活性官能团如硝基 甲酰基 酯基和酰胺基 通过该偶联反 应可以方便的制备n 芳基 p 氨基醇 反应式见s c h e m e1 4 p x r c o n h p r c o m e c n c h o n 0 2 p d 2 d b a 3 l 7 c s 2 c 0 3 t o l u e n e 1 1 5 c r s c h e m e1 4 2 0 0 7 年 m e s s a o u d i 等 l o l 报道了3 溴喹啉 2 酮与各种酰胺的偶联反应 反应 以l i o 为配体 醋酸钯为催化剂 底物范围广泛 包括芳基酰胺 烷基酰胺 环状酰胺 氨基甲酸酯 a 羟基酰胺 磺酰胺和脲等 合成了一系列的3 n 取 代 氨基喹啉一2 酮 条件温和 产率高 反应式见s c h e m e1 5 h n 坐r 2r 秽 r m e b n c h 2 c 0 2 e t s c h e m e1 5 2 0 0 8 年 t a n o u r y 掣1 1 1 报道了苄氧羰基保护的脯氨酰胺与烯基溴代烃的c n 偶联反应 反应还是以l i o 为配体 条件相当温和 6 0 下 3 3 5h 即可反应 第一章文献综述 完全 所用的底物主要是伯酰胺和环状酰胺 通过该反应 它们成功的制备了 v x 7 2 5 的一个合成单元 反应式见s c h e m e1 6 o b 心 b e t o r o b r h n a r 2r 磊pd 伊aco 2 li o r o e t n h b z s c h e m e1 6 r 2 1 2 1 2 铜催化的芳基卤代烃与酰胺的偶联反应 由于钯催化剂价格昂贵 且需要剧毒的有机膦配体 铜催化的芳基卤代烃与 亲核试剂的偶联反应 c n c o 和c s 键的形成 越来越引起化学家的关注 与钯催化剂相比 亚铜盐的价格便宜 配体的毒性小 图1 2 且具有更好的 对映选择性和化学选择性 1 2 1 尤其是对于酰胺与芳基卤代烃的偶联 与钯催化 剂相比 亚铜盐具有更大的活性和化学选择性 2 0 0 1 年 b u c h w a l d 掣b 报道了以l 1 2 l 1 3 为配体 碘化亚铜为催化剂的反 应体系来进行酰胺与芳基卤代烃的偶联反应 该反应具有很多优点 底物选择范 围宽 酰胺可以是 伯酰胺 仲酰胺 甲酰胺和环状酰胺 卤代烃可以是氯代烃 选择性高 当卤代烃是碘代烃时 芳环可以是芳杂环或芳环上有酰胺基和氨基等 活性取代基 反应式见s c h e m e1 7 p x 呶钭儿or 器 2 0 0 2 年 k l a p a r s 等 1 4 又对各种取代1 2 二胺型配体进行了研究 发现l l l l 1 2 和l 1 3 是最适合亚铜盐催化的三个含氮型配体 其中l 1 2 的应用范围最大 通过对碱和配体的选择 可以进行许多酰胺与芳基卤代烃的偶联反应 反应条件 温和 且可以耐受许多官能团 具有很高的选择性 反应式见s c h e m e1 8 6 第一章文献综述 p x 呶斟八or 半 b a s e k 3 p 0 4 k 2 0 0 3 o r0 5 2 0 0 3 s c h e m e1 8 2 0 0 3 年 h u a n g 等f 1 5 通过配体和催化剂的选择 成功实现了对氨基和酰胺基 与溴代芳烃的选择性c n 偶联 当用p d 2 d b a 3 l 8 催化体系时 可以选择性的实 行氨基与溴代芳烃的偶联 当用c u i l l l 催化体系时 则优先得到酰胺与溴代烃 的偶联产物 反应式见s c h e m e1 9 甲r m n 拶 s c h e m e1 9 同年 j i a n g 掣1 6 1 报道了利用c u i l l l 催化体系来进行酰胺与烯基溴的偶联反 应 取得了很好的效果 底物可以含有酯基 硅醚和氨基 反应中 双键的构型 保持 反应式见s c h e m e1 1 0 r 2 n 儿r n y x 可糯 h o r 2 n 儿r 1 i v i n y l x b r i s c h e m e1 1 0 2 0 0 8 年 t a o 等 17 也用同样的催化体系合成了一系列三氟乙酰胺与芳基卤代 烃的偶联产物 2 0 0 7 年 b a o 等 1 8 报道了以b 酮酸酯l 1 4 为配体 亚铜盐催化的酰胺与芳基 碘或溴的偶联反应 反应条件非常温和 室温至7 5 2 下即可完全反应 除了酰 胺外 其它亲核试剂如醇 硫醇和咪唑等都可以与卤代烃发生偶联 s o l v a y 制药的一支研究队伍 1 9 报道了在微波照射条件下可以有效的进行芳基 卤的酰胺化反应 他们使用了1 0 t o o l 的碘化亚铜作催化剂 没有另外添加配 7 第一章文献综述 体 少量的n 甲基吡咯环酮 n m p 作溶剂 除简单的乙酰胺外 也可以把反 应拓展倒环状酰胺 反应是在敞口容器内在氮气流下 以相对较大的规模进行的 反应式见s c h e m e1 1 1 呱趟儿r 1 名器r 2 n 儿or 1 h r 1 a r 值得一提的是 c o r r e a 等 2 0 在2 0 0 7 年报到了利用三氯化铁作催化剂 l l l 做 配体来进行酰胺与卤代烃的偶联反应 这个催化体系的活性不是很高 只能限于 碘代芳烃 不过 这为类u l l m a n n 的偶联反应提供了一条新的思路 反应式见 p m 筒人0 r 1 2 2 酰胺的还原 1k 3 p 0 4 t o l u e n e 1 3 5 c s c h e m e1 1 2 酰胺还原反应是有机合成中最重要的反应之一 在实际应用中 所选用的酰 胺化合物往往都是具有多个官能团的复杂分子 所以酰胺还原反应的选择性是最 关键的 因此 所有关于酰胺还原反应的研究 几乎都是为了寻找和合成具有不 同结构的还原剂来提高酰胺还原反应中的官能团选择性 区域选择性和立体选择 性 选择和控制还原反应条件 可以将酰胺 包括内酰胺 还原成醛 醇 亚胺 或胺等不同的目标产物 下面我们将对常见的还原体系的还原能力和选择性进行 讨论 1 2 2 1 催化氢化法 在金属氢化物广泛使用之前 催化氢化法是酰胺还原较早使用的方法 脂肪 族或芳香族的一级 二级或三级酰胺在高温高压下通过非均相催化反应 都生成 相应的胺 常用的催化剂有氧化铜 铬 瑞尼镍 瑞尼钻 钌 炭以及氧化钌等 例如 下面反应 s c h e m e1 1 3 2 1 是在二氧六环中 以氧化铜铬为催化剂 在 2 1 0 2 5 0 和1 0 l 1 0 4 3 0 3 1 0 4 压力下进行的 反应式见s c h e m e1 1 3 8 第一章文献综述 h r 1 y n r 2 h 2 i o 堡 q 鱼 里生里生 r h 1 v n r 2 s c h e m el 1 3 催化氢化法由于在高温下进行 副反应较多 如还原一级酰胺时 同时能发 生n 烷基化反应 芳香酰胺还原 有氢解反应发生 同时还有少量醇生成 另 外 该法的条件也比较苛刻 但催化剂相对比较便宜 所以工业上还经常使用 1 2 2 2 金属氢化物还原 金属氢化物是酰胺还原反应中最常用的一类还原剂在金属氢化物中 l 认l h 4 及其相关的有机铝化合物是最常用的一类还原剂 其中最重要的和最具代表性的 就是l i a l h 4 它是广泛使用 活性很强的还原剂 在室温和非质子溶剂如乙醚 四氢呋喃中 能将酰胺和内酰胺还原成胺 但是它同时也能将底物分子中的其它 多种不饱和的官能团如羰基 酯基 酰卤等还原 因此选择性不太好 使用l 认l h 4 时 分子中的碳碳双键和三键不会被还原1 2 引 同时 分子中的p h s e 一也不受影 响 2 3 1 反应式见s c h e m e1 1 4 s c h e m el 1 4 a i h 3 的还原性与l i a l h 4 类似 它也不会还原双键 也常用它来还原各种不饱 和的酰胺化合物 2 4 为了增加l i a l h 4 和a i h 3 还原选择性 对它们进行了大量的结构修饰研究 发现了多种不同的氢化铝和氢化铝锂的烷基 烷氧基和氨基衍生物 这些被修饰 的还原剂 由于分子中的不同的电子效应和空阻效应的影响而大大地增加了它的 还原选择性 常用的还原剂有 l i h 2 a l o e t 2 1 2 5 l i h a i o e t 3 2 5 和l i h a i n e t 2 2 2 6 等 它们都能将酰胺还原成醛和还原成相应的胺 如d i b a l h 异丁基氢化 铝 可以将酰胺还原至醛 而不继续还原 同时双键保留1 2 7 1 反应式见s c h e m e 1 1 5 9 第一章文献综述 o t e s o 天儿n o m e 絮揣 i s c h e m e1 1 5 o t e s o 天儿h 硼氢化钠是另一类重要的金属氢化物 与氢化铝锂相比 它的还原能力中等 在常温下它不能还原酰胺 腈 羧酸酯和羧酸 具有跟高的化学选择性 而在回 流的四氢呋喃中 可以将二级酰胺和三级酰胺还原 在回流的叔丁醇和甲醇混合 液d p 2 引 能将内酰胺还原成胺 在二级酰胺和三级酰胺共存的情况下 如果二 级酰胺被c b z 保护 则被还原成类半缩醛 而三级酰胺则不受到影响 2 9 1 硼氢化钠中加入l e w i s 酸如a c o h 3 0 1 a i c l 3 3 1 1 m e 3 s i c i 3 2 1 1 2 3 3 和 c o c l 2 6 h 2 0 1 3 4 后其还原能力大大增强 能将大多数酰胺还原至胺 当硼氢化钠中的氢原子被胺基取代时 其还原性增强 常用于酰胺的还原 如n a i l 3 b n m e 2 和n a i l 3 b n h b u t 利用氨基修饰的n a b i 1 4 一级酰胺被还原为 胺 三级酰胺可以被还原为醇 n a h 3 b n m e 2 和胺 n a h 3 b n h b u t 而二级酰 胺则不能被还原 这样在二级酰胺存在的情况下 可以选择性还原一级和三级酰 胺 3 5 1 1 2 2 3 硼烷还原 乙硼烷作为良好的还原试剂 能顺利地还原酰胺 36 1 特别是取代的酰胺 乙 硼烷对不同官能团的活性顺序是 羧酸 酰胺 烯烃 酮 腈 环氧酯 酰卤 硝基化合物 酯基 硝基 氰基虽都能被乙硼烷还原 但反应很慢 因而可以利 用乙硼烷进行相应的选择性还原反应 乙硼烷由于是气体 通常使用时是用其四 氢呋喃和二硫甲醚溶 液l 圳 在硼氢化试剂中 9 b b n 9 硼双环 3 3 1 壬烷 是一个有很好选择性的试剂 它与乙硼烷相比 其优点是不与胺生成复合物 9 b b n 可将内酰胺还原成环胺 也能还原醛 酮 烯和缓慢地还原腈 3 引 反应式见s c h e m e1 1 6 o m e 9 b b n t h f 6 5 c s c h e m e1 1 6 酰胺的其它还原方法还包括s m l 2 b a s e p 9 溶解金属 n a l i 等 1 4 0 有机 硅 4 0 1 等 由于不是很常用 不再一一叙述 1 2 3w e i n r e b 酰胺的反应 1 0 第一章文献综述 n 甲基n 甲氧基酰胺1 被称为w e i n r e b 酰胺 由于w e i n e r b 酰胺的电子效应 和立体效应 使得它具有与其它酰胺所不同的化学性质 金属氢化物 格氏试剂 和有机锂试剂与酰胺反应往往难以控制 但是与w e i n r e b 酰胺加成可以形成一个 稳定的螯合中间体2 后者在反应体系中比较稳定 不与格氏试剂或有机锂试剂 进一步反应 水解后可得酮 金属氢化物与1 反应可以用于醛的制备 反应式见 s c h e m e 7 o r 儿n m e 皿 i o m e 帮e 卫r 足 少o 勺少0q f 肚晋凡 h s c h e m e1 一1 8 1 2 3 2 w e i n r e b 酮合成法 1 9 8 1 年w e i n r e b 和n a h m 发现n 甲基 n 甲氧基酰胺 w e i n r e b 酰胺 与过量 的格氏试剂或有机锂试剂加成生成酮 4 1 1 这 方法立刻成为制备酮的重要的途 径 这是因为在当时还没有从羧酸衍生物制备酮的好办法 这一方法主要有以下 几个特点 1 w e i n r e b 酰胺可以方便的从n o 二甲基羟胺盐酸盐与酰氯制备 或者直接在活化试剂 d c c c b r d p p h 3 等 存在下 直接与羧酸缩合制备 2 o o r 第一章文献综述 w e i n r e b 酰胺很稳定 不需要特殊的操作 常规的纯化办法 如柱色谱 蒸馏或 重结晶都可以用来纯化产品 3 过量的格氏试剂或有机锂试剂并不会造成过度 加成产物 副产物少 4 最后的用稀酸处理的步骤比较温和 对很多官能团都 不产生影响 5 底物范围广 p r a s a d 等利用这一方法合成了一系列的丁内酰胺衍生物 环内酰胺的存在并 不影响w e i n r e b 酰胺的加成 倒 反应式见s c h e m e1 1 9 t b d o m e q 旦t b d m m e t h f m l i m g b r r m e p h c c a l l y l v i n y l s c h e m e1 1 9 b e r g m a n 等m 利用w e i n r e b 酰胺加成中间体的特殊稳定性成功地合成了天然 产物 一i s o v e l l e r a l 反应式见s c h e m e1 2 0 t h i e s e n 等 4 7 发现当w a d s w o r t h e m m o n s 试剂与含有酯基的w e i n r e b 酰胺反应 时 w a d s w o r t h e m m o n s 试剂优先与酰胺反应 并不会产生与酯基加成的副产物 反应式见s c h e m e1 2 l w q r on 删e 当 2 文 o r 人o 州o i i 呲k m e z w 掣 o m e 擎螂 八 p 呲 2 乩 11 0 c 8 0 c 分子内w e i n r e b 酮合成法可以用来制备环酮化合物 4 7 元环酮都能方便的制 备 但无法制备大于1 0 元的环酮 其中5 和6 元环酮的产率最高 4 8 1 a i d h e n 等 4 9 利用分子内w e i n r e b 酮合成法合成了一系列的苯并环丁酮 反应式见s c h e m e 1 2 公一眦垒 第一章文献综述 1 2 2 n b u l io rt b u l i t h f 一7 8 c s c h e m el 一2 2 s i b i 等 5 0 首先用n o 二甲基羟胺与草酰氯反应制各w e i n r e b 酰胺n n e p 氧基 n n 二甲基草酰胺 然后分别与等摩尔的有机金属试剂或过量的有机金属 试剂分别成功的合成了a 羰基酰胺和a 二酮化合物 反应式见s c h e m e1 2 3 t h f r s c h e m e1 2 3 此外 w e i n r e b 酰胺还可以用来合成l 4 二羰基化合物 1 5 二羰基化合物 吡咯和三氟甲基酮等 5 1 1 2 4 酰胺羰基化反应 天然的仅 氨基酸和其它的氨基酸在医药 生物和化学合成领域占有重要的地 位 然而 传统的氨基酸合成法需要用到剧毒的氢氰酸 这容易对环境造成严重 的破环 限制了化学合成法的发展 1 9 7 1 年日本的w a k a m a t s u 等首先发现了酰 胺羰基化反应 这个反应中由醛 酰胺和一氧化碳为原料一步反应生成n 酰基 a 氨基酸 随后进一步水解得到相应的岱 氨基酸 这一反应对于合成氨基酸及其衍 生物具有重大意义 5 2 j 反应式见s c h e m e1 2 4 r 凡j n h 警民c 卫r 罩删 s c h e m e1 2 4 酰胺羰基化反应最早使用的催化剂是过渡金属钴配合物 w a k a m a t s u 应用不 同的底物醛和酰胺进行反应 合成了一系列的n 酰基 a 氨基酸 产率中等到良 好 在钴催化下 烯丙醇 环氧丙烷 苄卤和烯烃都可作为底物与酰胺发生羰基 几 丫 洲州 卜h 第一章文献综述 化反应制备n 酰基 a 氨基酸 o j i m a 等 5 3 首先使用铁 铑 钌等作为助催化剂 研究了c 0 2 c o s 催化取代烯丙醇与酰胺的羰基化反应 反应式见s c h e m e1 2 5 r o h 2 n 儿艮号 r s c h e m e1 2 5 随后 他们 5 4 1 又研究了钴催化体系中环氧丙烷类化合物的酰胺碳基化反应 在助催化剂异丙基钛作用下 合成了n 一乙酰基苯基丙氨酸 这是合成天 门 冬氨 酰苯丙氨酸甲酯甜味剂的关键中间体 反应式见s c h e m e1 2 6 r 1 b h 2 c 0 2 c o s c o h 2 o 州儿m o 紫 s c h e m e1 2 6 e h d ev r i e s 掣5 5 1 报导了钴催化苄卤的酰胺羰基化反应 得到n 酰基 a 氨基酸的 产率可达到8 0 以上 而相应苄醇的酰胺羰基化反应则产率较低 反应式见 s c h e m e1 2 7 0 八i h n 儿0m e 等 式 1 9 8 8 年 o j i m a 等 5 6 首先报道了铑 钴双金属催化下的氟代烯烃的氢甲酰化和 酰胺羰基化 一锅 法制备n 酰基 仅 氨基酸 其中以3 3 3 三氟丙烯为底物时 得到了良好的产率和立体选择性 这在工业上具有重大的应用价值 日本的t a n a k a 等 f 7 将此 一锅 法用于甲基乙烯基亚磷酸醋的氢甲酰化 酰 胺羰基化反应合成草铵磷 草铵磷是一种具有部分内吸作用的非选择性除草剂 可防除一年生和多年生的双子叶及禾本科杂草 反应式见s c h e m e1 2 8 1 4 心 o n 第一章文献综述 h c 坻o c h 3 c h a c o n h 2 盟滁警 卫h h 腻 n h 2 n a g y e 等网研究了甾烯化合物的氢甲酰化 酰胺羰基化反应 他们还尝试在铑 一钴双金属催化体系中加入手性磷配体 但并没有得到手性的n 酰基 a 氨基酸 反应式见s c h e m e1 2 9 r c o n h 望2 1 塑 曼q 些 r h n b d c i 2 p p h 3 s c h e m el 2 9 由于钴催化的酰胺羰基化反应在应用中有着很大的局限性 最关键的是该催 化体系的催化效率不高 只能对少数几个底物有较好的催化效果 因而合成出来 的产物有限 直到1 9 9 7 年 德国b e l i e r 等 5 9 打破了用钻体系催化该反应的禁锢 采用了钯体系作为催化剂 使酰胺羰基化反应取得了重大改良 在此反应中 醛 与酰胺的比例为l l 加入0 2 5m 0 1 钯催化剂 再加入催化量的强酸和卤化物 n m p 为溶剂 1 2 0 反应1 2 6 0h 即可得到n 酰基 a 氨基酸 反应式见s c h e m e 1 3 0 p d h 2 s 0 4 l i b r c o n m p 1 2 0 c s c h e m e1 3 0 c o l r 合成单一构型的a 氨基酸一直是有机化学家研究的焦点之一 许多有名的小 组如s e e b a c h e v a n s w i l l i a m s 等都发展了有效的合成方法 6 0 但是 美中不足 的是这些方法有的采用低温 有的需要昂贵的试剂 如果从价格低廉的试剂出发 大多需要四步以上才能得到目标产物 b e l i e r 掣6 1 利用钯催化的酰胺羰基化反 应 只需要两步就可获得光学纯的口 氨基酸 第一步用钯催化的酰胺羰基化反应 得到消旋的n 酰基吨 氨基酸 紧接一步酶的催化水解 即可制备光学纯的a 氨 基酸 反应式见s c h e m e1 3 l 第一章文献综述 1 p d b r 2 p p h 3 l i b r r 1 c h o r 2 c o n h 2 坐坠竺一 2 e n z y m e c 0 2 h l 1 c 0 2 h r 今n h 2r n h c o r 2 s c h e m el 3 l 为了增加酰胺羰基化反应的经济性 b e l l e 等 6 2 还尝试了以腈代替酰胺作为反 应底物 一锅法 从腈化物合成n 酰基氨基酸 反应中间产物无须分离 加 入n m p 钯催化剂 溴化锂和醛 即可得到n 酰基氨基酸 他们还尝试了用甲 酸替代硫酸 利用反应中产生的c o 参与后面的酰胺羰基化反应这一反应更加体 现了原子经济的特点 反应式见s c h e m e1 3 2 r 1 c n 器 r c n h z 罱 s c h e m e1 3 2 r 民y 洲 o b e l i e r l 6 3 在研究上述钯催化的酰胺羰基化反应的同时 考虑到该反应的工业化 问题 认为大量地合成n 取代的非天然氨基酸必须采用高效 可回收的催化体系 并且产物要易于纯化 所以 他们就想到用p d c 作为酰胺羰基化反应的催化剂 根据卤化钯催化体系 筛选出p d c 催化体系的反应条件 p d c 催化剂 lm 0 1 h 2 s 0 4 和3 5m 0 1 l i b r 仍以n m p 为溶剂 但是无需磷配体 为了改善酰胺羰 基化的反应条件 提高产率 实现光学选择