利用SPSS估算血管外给药的药动学参数.pdf

算药物包封率 1 根据微球实测药物百分含量与理论药物 百分含量的百分比求算微球的包封产率 7 结果见表5 表5 依托泊苷明胶微球载药量和包封率 Tab 5 The drug2loading and the embedding ratio 批号 载药量 表面吸附量 包封率 包封产率 2002061820 952 7386 9762 79 2002061920 802 8786 2062 85 2002062021 063 0285 6662 70 x s20 94 0 132 87 0 1586 27 0 6562 78 0 07 3 讨论与结论 采用乳化缩聚法制备难溶性药物肺靶向明胶微球 球径 7 30 m 控制药物粒径是制备微球的关键 作者借助亲 水性载体PVP的作用 将依托泊苷与不同比例PVP充分研 磨 使药物与载体以氢键 络合及静电等作用力结合形成固 体分散体 使依托泊苷药物晶形由粗柱状结晶转变成絮状微 晶 有效地控制药物粒径在1 5 m左右 药物与PVP比例 在1 0 2 0 5均可达到理想效果 PVP比例太小 药物结晶 转形不完全 比例太大则导致微球粘连 微粉化后的药物微 晶由于载体的分散作用 不产生聚集 另外 由于PVP的亲 水性 改善了依托泊苷与明胶的亲和力 使药物在明胶水溶 液中得到很好的分散 而且 固体分散体的形成 较大程度 增加了依托泊苷的溶出度 8 有利于提高药物生物利用度 实验表明 所制得的微球外观球形及粒径分布较为理想 为 难溶性药物明胶微球的制备提供了一种有效的粒径控制 方法 明胶固化通常采用甲醛或戊二醛 9 由于依托泊苷在碱 性条件下不稳定 故采用戊二醛在中性介质交联固化 以 2 戊二醛 2 异丙醇溶液作为固化剂 控制W O型乳剂冷却 速度及固化剂加入速度 5 10 搅拌固化3h 能得到分散性 好 粘连度低的微球 依托泊苷为难溶性药物 作者以水溶性高分子材料PVP 为分散介质 将药物与PVP制成固体分散体微粉化后再混悬 于明胶溶液中 通过正交试验筛选 用乳化缩聚法制得依托 泊苷明胶微球 该微球载药量较高 外观圆整 粒径分布在 肺靶向微球要求范围内 参考文献 1 曾凡彬 杨红 陆彬 等 盐酸川芎嗪肺靶向微球的研究 J 药学学报 1996 31 2 132 2 Illum L Davis SS The targeting of drugs parenterally by use of microspheres J J Parenter Sci Technol 1986 36 1 242 3 Aisner J Lee E Etoposide Current and future status J Canc2 er 1991 67 Suppl 1 215 4 MoritaT SakamuraY HorikiriY et al Applicability of various amphiphilic polymers to the modification of protein release kinet2 ics from biodegradable reservoir2type microspheres J Eur J Phar m Biophar m 2001 51 1 45 5 MoritaT HorikiriY Suzuki T et al Preparation of gelatin microp2 articles by co2lyophlization with poly ethylene glycol character2 ization and application to entrapment into biodegradable micro2 spheres J Int J Phar m 2001 1 127 6 徐希明 张钧寿 微球给药系统的工艺优化研究 J 中国现 代应用药学 1999 16 3 1 7 李凤前 胡晋红 喷雾干燥环丙沙星白蛋白微球的载药量和包 封产率 J 中国抗菌素杂志 2001 26 4 256 8 Shah J Chen J Increased solubility and dissolution rate by etopo2 side solid dispersions J Int J Pharm 1995 113 1 103 9 杨永新 李岩 孙殿甲 等 交联固化对明胶微球质量的影响 J 西北药学杂志 2001 16 1 40 收稿日期 2003208225 利用SPSS估算血管外给药的药动学参数 莫志江 广西壮族自治区人民医院药剂科 广西 南宁530021 摘要 目的 利用SPSS估算血管外给药室模型的药动学参数 方法 使用SPSS的非线性回归 nonlinear regression 拟合模拟 的两室模型血管外给药的药 2 时数据 依据95 置信区间决定是否在模型中保留滞后时间 tlag 项 结果 SPSS估算的药动 学参数准确可靠 根据tlag95 置信区间决定是否在模型中保留tlag项是合理的 结论 SPSS适用于估算血管外给药室模型 的药动学参数 关键词 非线性回归 SPSS 药动学参数 拟合 血管外给药 中图分类号 R969 1 文献标识码 A 文章编号 100727693 2005 0320221204 Esti mating the pharmacokinetic parameters i n extravascular adm i n istration by SPSS MO Zhi2jiang Departm ent of Phar m acy The People s Hospital of Guangxi Zhuang Autonom ous Region Nanning530021 China ABSTRACT OBJECTIVE To esti mate the pharmacokinetic parameters of compart ment models with extravascular administration 122 中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期 Chin JMAP 2005 July Vol 22 No 3 1995 2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved using SPSS M ETHOD Concentration2time data from the simulation of two2compartmentmodelwith the 1st order absorption and lag time tlag were fitted using SPSS nonlinear regression 95 confidence interval 95 CI fortlagwas used to determine iftlagitem re2 mained in the model RESULTS The pharmacokinetic parameters obtained from SPSS were exact and reliable It was reasonable to deter mine iftlagitem remains in the model according to its 95 CI CONCLUSI ON SPSS is suitable for estimating the pharmacoki2 netic parameters of compartmentmodelswith extravascular administration KEY WORDS nonlinear regression SPSS pharmacokinetic parameters fit extravascular administration 药动学参数的估算一般使用3P87或3P97软件 笔者 在工作中发现 利用SPSS强大的数据处理能力同样可以很 好地完成药动学参数的所有估算 结果准确可靠 且对拟合 出的参数提供95 置信区间 95 confidence interval 95 CI 这对于进一步分析拟合结果十分有用 1 材料 1 1 数据来源 两室模型血管外给药 一级吸收过程的药 2 时公式为 C A1e t tlag A2e t tlag A1 A2 e k t tlag 公式 1 为便于验证结果 依公式 1 所计算出的理论血药浓度 进行拟合 设模型的基本参数为X0 10mg F 1 ka 3h 1 2h 1 0 1h 1 A1 20mg L 1 A2 1mg L 1 Tlag 0 02 h 按以上参数计算出的理论药 2 时数据见表 1 实际输入SPSS的浓度数据按公式 1 自动产生 精确至 小数点后16位 1 2 数据处理 使用SPSS 10 0 forW indows 主要为非线性回归 nonlin2 ear regression 表1 依据两室模型血管外给药 一级吸收过程 含滞后时 间 模拟产生的药 2 时数据 Tab 1 Concentration2ti me data from the simulation of t wo2com2 partmentmodelwith the 1st order absorption andtlag 时间 h 浓度 mg L 1 时间 h 浓度 mg L 1 0 202 6982 001 146 0 403 6004 000 679 0 603 5278 000 450 0 803 10512 000 302 1 002 61416 000 202 2 方法与结果 2 1 单室模型 一级吸收过程的拟合 该模型的药 2 时公式为 c F X0 k V k k e k t tlag e k t tlag 公式 2 将公式 2 输入SPSS的非线性回归 将X0 10mg F 1 的原假设代入 分别按考虑和忽略tlag项拟合表1的数据 结 果见表2 表3 表2 SPSS依据单室模型 一级吸收过程 含tlag 拟合所得的药动学参数 Tab 2 The pharmacokinetic parameters esti mated by SPSS according to one2compartment model with the 1st order absorption and tlag ParameterStartingValueEstimateStd Error 95 Confidence Interval LowerUpper k h 1 0 28 4908195057 101960849 8 88705266125 868691672 k h 10 010 6580551990 1467478680 2989761031 017134296 V L0 22 2145405740 2604475551 5772483652 851832783 tlag h 00 0850347330 091256246 0 1382612560 308330722 注 1 R2 0 97275 Adjusted R2 0 95095 2 关闭权重 3 会聚精度 1E28 Note 1 R2 0 97275 Adjusted R2 0 95095 2 Weight off 3 Convergence precision 1E28 表3 SPSS依据单室模型 一级吸收过程 不含tlag 拟合的药动学参数 Tab 3 The phar macokinetic parameters estimated by SPSS according to one2compartmentmodelwith the 1st order absorption without tlag ParameterStartingValueEstimateStd Error 95 Confidence Interval LowerUpper k h 1 0 24 9622158641 2824085391 9298015327 994630196 k h 10 010 7192877930 1625662760 3348796341 103695952 V L0 22 0539868070 2367497421 4941626262 613810987 注 1 R2 0 96923 Adjusted R2 0 95384 2 关闭权重 3 会聚精度 1E28 Note 1 R2 0 96923 Adjusted R2 0 95384 2 Weight off 3 Convergence precision 1E28 以表2或表3的结果 Estimate 为基础 其他药动学参 数的求算请参考有关文献 2 2 两室模型 一级吸收过程的拟合 将公式 1 输入非线性回归 分别按考虑和忽略tlag项拟 合表1的数据 结果见表4 表5 以表4或表5的结果 Estimate 为基础 其他药动学参 222 Chin JMAP 2005 July Vol 22 No 3 中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期 1995 2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 表4 SPSS依据两室模型 一级吸收过程 含tlag 拟合所得的药动学参数 Tab 4 The phar macokinetic parameters estimated by SPSS according to two2compartmentmodelwith the 1st order absorption andtlag ParameterStartingValueEstimateStd Error 95 Confidence Interval LowerUpper A1 mg L 1 120 0000000001 16410E 1220 00000000020 000000000 h 10 12 0000000002 33671E 142 0000000002 000000000 A2 mg L 1 0 11 0000000003 85733E 151 0000000001 000000000 h 10 010 1000000004 91426E 160 1000000000 100000000 ka h 1 0 53 0000000003 62234E 143 0000000003 000000000 tlag h00 0200000004 96454E 160 0200000000 020000000 注 1 R2 1 00000 Adjusted R2 1 00000 2 关闭权重 3 会聚精度 1E28 Note 1 R2 1 00000 Adjusted R2 1 00000 2 Weight off 3 Convergence precision 1E28 表5 SPSS依据两室模型 一级吸收过程 不含tlag 拟合所得的药动学参数 Tab 5 The phar macokinetic parameters estimated by SPSS according to two2compartmentmodelwith the 1st order absorption without tlag ParameterStartingValueEstimateStd Error 95 Confidence Interval LowerUpper A1 mg L 1 1333 4460457473127 625238 187647 0991188313 99117 h 10 12 3089610576 265241865 13 7963558818 414277990 A2 mg L 1 0 10 9712631050 0788493930 7685742871 173951923 h 10 010 0966481810 0104010060 0699115440 123384818 ka h 1 0 52 3663407606 363825257 13 9923928518 725074371 注 1 R2 0 99972 Adjusted R2 0 99937 2 关闭权重 3 会聚精度 1E25 Note 1 R2 0 99972 Adjusted R2 0 99937 2 Weight off 3 Convergence precision 1E25 数的计算公式为 t1 2 ln2 t1 2 ln2 t1 2 k ln2 k k21 A 1 k A2 k A1 k A2 k k10 k21 k12 k21 k10 Vc F X0 k k 21 A1 k AUC0 A1 A2 A1 A2 k CLs F X0 AUC0 2 3 室模型的选择 以Adjusted R2为指标 越大越好 Adjusted R2 1 1 R2 n 1 n m 1 n代表实验数据的个数 m代表模型中参数的个数 本例单 室模型m 4 两室模型m 6 如不含滞后时间tlag项则需再 减 1 从表2 5的结果来看 表1的药 2 时数据最为符合两室 模型 一级吸收过程 含tlag项 Adjusted R2 1 00000 2 4 达峰时间 tm 和达峰浓度 cm 的计算 用电脑从0h开始 以每隔很小一段时间 本实验为0 01 h 为步长产生一个肯定包含tm的时间等差数列 借助Mi2 crosoft Excel的自动填充功能可以方便地产生这一数列 然 后将其复制并粘贴至SPSS中 因本例符合两室模型 含滞 后时间 故将表4的结果代入公式 1 并输入SPSS的trans2 form compute对话框中 则可计算出对应的血药浓度 对其 排序后很容易找到tm 0 47h cm 3 6433mg L 1 3 讨论 3 1 3P87拟合血管外给药的数据 有考虑和忽略tlag项两种形式 因此有文献拟合时将其 忽略 这不一定合理 本实验依据tlag的95 CI来解决这个 问题 3 1 1 如果拟合后tlag的95 CI包含零 表2 表明从统计 学的意义来说该参数的存在对模型无显著影响 P 0 05 尽管数值 0 0850 相对较大 仍可将它忽略 也就是将它从 模型中剔除后重新拟合 表 3 此时 虽然R2稍有下降 但 Adjusted R2反而增大 且模型中其他参数的95 CI均不包 含零 表明拟合相对较为成功 但这不一定是最佳模型 须与 其它模型的Adjusted R2进行比较 3 1 2 如果拟合后tlag的95 CI不包含零 表4 表明该参 数的引入对模型有显著影响 P 0 05 尽管数值 0 02 相 对较小 不应将它忽略 否则 R2或Adjusted R2将有明显下 降 P k 单室模型 ka 等 两室模型 其次应尽可能接近 最终结果 从表2 表5的结果来看 SPSS的非线性回归对 启动值的要求较为宽松 并不要求很接近最终结果 但偏差 过大易造成拟合失败 软件有提示 或错误的拟合结果 R 2 低或绝对值大于1 所得参数为负值等 此时 应重新设置 启动值进行拟合 直至得出较为理想的结果 从笔者实际使用的情况来看 SPSS对启动值的要求较 3P87宽松得多 更易得到成功的拟合 3 4 SPSS的拟合结果 从表4的结果来看 SPSS的拟合十分准确 完全还原了 原假设中指定的药动学参数 说明本法有很强的准确性 笔 者还用他药拟合了其它血管外给药的实测药 2 时数据 所得 结果与3P87基本相符 完全可用于实际工作 使用本方法计算tm和cm 理论值 仅需明确药 2 时关系 无需再做繁琐的公式推导 且适用于各种药动学模型 所有 的计算公式均可通过Paste键保存成SPSS Syntax Files文件 再将这些 程序 文件分别保存于按给药途径命名 如 血管 外给药 的文件夹中 以后就可以随时调出 专门用于分析 血管外给药的药 2 时数据 综上所述 SPSS拟合药 2 时数据所得的结果建立在统计 学的基础上 合理可靠 是分析药物体内过程的有力工具 收稿日期 2003210224 作者简介 骆快燕 19742 女 工程师 研究方向为药物新剂型及其质量控制 3通讯作者 姚彤炜 19532 女 教授 从事药物代谢与药物质量研究 E2mail Yaotw zjuem zju edu cn 卡托普利延迟起释型缓释片的研制 骆快燕 1 2 姚彤炜 13 黄安琪 2 1 浙江大学药学院 浙江 杭州310031 2 杭州民生药业集团有限公司 浙江 杭州310011 摘要 目的 制备适用于临睡前服用 间隔4 6h后于次日凌晨开始释放药物并持续释放较长一段时间的卡托普利延缓片 方法 用干压包衣技术制备卡托普利延缓片 中心组合设计优化处方 人工神经网络预测释药时滞 在SAS上进行多元线性 回归 并对优化结果进行验证 从而确定衣层处方 然后以卡托普利缓释片为对照制剂 以相似因子f2为筛选指标 确定片芯 组成 从而确定最终处方 结果 所优化的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h 开始释放后与对照制剂有良好的相似性 f 2 64 06 体外释放符合一级动力学规律 结论 以干压包衣技术制得包芯片 由衣层控制延迟释放的释药时滞 由衣层和 片芯共同控制药物缓慢释放 关键词 卡托普利 延迟起释 缓释片 干压包衣技术 中图分类号 R943 41 R972 4 文献标识码 A 文章编号 100727693 2005 0320224205 Preparation of captopril delayed2onset susta i ned release tablets LUO Kuai2yan 1 2 YAO Tong2wei 13 Huang An2qi 2 1 College of Phar m aceutical Sciences Zhejiang University Hangzhou 310031 China 2 Hangzhou M insheng Phar m aceutical Group CO LTD Hangzhou310011 China ABSTRACT OBJECTIVE To prepare captopril delayed2onset sustained release tablets that start releasing after a lag time 5h M E