抗高血压药

第二十六章抗高血压药 Antihypertensivedrugs WHO和我国高血压治疗指南规定 1999 18岁成年人未经使用抗高血压药物的情况下 收缩压 SBP 高于或等于140mmHg 18 7kpa 和 或舒张压 DBP 高于或等于90mmHg 12 0kpa 即为高血压 既往有高血压史 目前正在使用抗高血压药物 现血压虽未达到上述水平 也亦确诊为高血压 一高血压概述 我国高血压流行情况 WHO资料表明 1 HBP患病率 35 64 欧美20 日韩菲律宾8 10 我国19515 11 19797 39 199111 26 平均十年患病率上升到25 年龄差异城乡差异 我国高血压面临严峻形势 我国每年至少新生原发性HBP300万总人数已超过一亿患病率不断上升 知晓率服药率控制率26 6 12 1 2 8 73 4 61 9 44 9 高血压分类 WHO ISH 类别收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 理想血压 120 80正常血压 130 85正常高值130 13985 89 1 诊断 高血压是临床常见病症 WHO建议 在静息状态下 类别收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 正常血压 130 85轻度高血压140 15990 99中度高血压160 179100 109重度高血压 180 110原发性高血压 90 病因不明 亦称高血压病 继发性高血压 10 某些疾病的一种表现 一 高血压的概述 研究表明 收缩压增高比舒张压增高的危害更大 慢性并发症 靶器官损害 血管硬化 心 脑 肾病变 急性并发症 高血压危象 血压骤然升高 并发高血压脑病 恶心 呕吐 抽搐 大汗淋漓 血压高达31 9 13 7Kpa以上 合并急性左心衰 肺水肿 急性肾功衰等 2 高血压并发症 高血压脑病 高血压患者如血压骤升而致脑部小动脉痉挛发生急性脑水肿 急性颅内压增高而产生剧烈头痛 深部的胀痛 炸裂样痛 常伴呕吐 神经系统损害体征 抽搐 意识障碍 精神异常以至生命体征的改变 眼底可见视网膜动脉痉挛 出血 渗出等 多见于尿毒症和子痫等 高血压的高危因素 1 遗传因素2 环境因素 1 饮食 2 精神应激3 其它 1 体重 2 避孕药和吸烟 3 osas 3 治疗 高血压病是一综合征 包括高血压 靶器官损害 尤其心 脑 肾及血管 血脂 血糖代谢异常 胰岛素抵抗等 因此其治疗不仅要有效地控制血压 更要注意逆转靶器官损害以减少并发症 减少心血管事件 降低病死率 强调综合治疗 药物治疗 降压药为主 终身治疗 非药物治疗 改良患者生活方式 控制危险因素 一非药物治疗 1戒烟 是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施 2减轻体重 肥胖的高血压患者 其体重减轻5kg即能降低血压 3节制饮酒 HBP患者 摄入乙醇量 50g d4限制钠盐 HBP患者应低于6g d5增加体力活动 轻度运动可降低收缩压4 6mmHg 避免心理因素和环境压力其它 注意补充钙钾镁及纤维素或鱼肝油等营养物质 药物治疗应合理应用 原则上应该降致病人耐受的最大水平 一般至少 140 90mmhg 二药物治疗 抗高血压药物治疗新观念 1 安全有效地降低血压2 有利于改善代谢障碍3 保护靶器官不受损害 有效降低高血压的并发症4 适用于配合全身其它疾病的治疗 减少不良反应 血压形成的基本因素 心排血量 心功能外周血管阻力 小动脉紧张度足够的血液充盈 循环血量 高血压 肾 血容量调控系统 魁星阁忠山 第一节抗高血压药的分类 了解 一 利尿药 噻嗪类 氢氯噻嗪 二 交感神经抑制药 三 肾素 血管紧张素系统抑制药 四 钙拮抗药 硝苯地平 氨氯地平 五 扩血管药 肼屈嗪 硝普钠 六 新型抗高血压药 交感神经抑制药1 中枢性降压药 可乐定 利美尼定2 神经节阻断药 咪噻吩3 抗NA能神经末梢药 利血平4 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 普萘洛尔 1 R阻断药 哌唑嗪 受体阻断药 拉贝洛尔 返回 RAS抑制药1 ACEI 卡托普利 贝那普利2 AT1受体拮抗药 氯沙坦 缬沙坦3 肾素抑制药 雷米克林 返回 新型抗高血压药钾通道开放药 米诺地尔前列环素合成促进药 沙克太宁肾素抑制药 雷米克林5 HT受体阻断药 酮色林内皮素受体阻断药 波生坦 返回 一线降压药 休息 一 利尿药 主要影响血容量的药物主要使用中效利尿剂 包括噻嗪类及其它类 第二节常用抗高血压药 降压机理 1 早期 排钠利尿 使血容量减少 Co 而降低血压 2 后期 排钠使血管壁细胞内钠减少 钠 钙交换减少 胞内缺钙 血管平滑肌舒张 血管扩张 降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性 诱导血管壁产生扩血管物质 如激肽 PG等 1 作用温和 持久 长期用无耐受 2 降压时伴肾素活性 3 能对抗其它降压药引起的水钠潴留 4 无心率加快 降压特点 临床应用噻嗪类是基础降压药轻度高血压 氢氯噻嗪12 5 25mg中 重度高血压 合用其他降压药增强降压疗效 减少其它降压药引起的水钠储留 高效利尿药 仅短期用于高血压危象及伴肾功不良的高血压 不良反应 2 尿酸 3 肾素活性继发性 注意 年轻患者 与 阻断剂配伍 吲达帕胺indapamide 1 特点 2 降压可能机制 调节血管平滑肌细胞的钙内流 减轻左心室肥厚刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成减低血管对儿茶酚胺的敏感性 降压时对CO 心率及心律影响小或无 长期应用很少影响肾小球滤过率或肾血流量 对肾功能具有保护作用 对糖 脂肪代谢无不良影响 无尿酸 降压温和 作用时间较长 疗效确切 2 5mg 次 day 引起降压作用所需剂量远小于利尿作用的剂量利尿效应不能解释其降压效应 逆转心室肥厚 2 钙拮抗药第一代 硝苯地平 Nifedipine 第二代 尼群地平nitrendipine 尼卡地平nicardipine 尼莫地平nimodipine 和尼索地平 第三代 剂型更新 缓释与控释片 如硝苯地平 非洛地平Felodipine缓释剂 硝苯地平控释片 结构改造 拉西地平Lacidipine 氨氯地平Amlodipine等 维拉帕米 verapamil 地尔硫卓 diltiazem 二氢吡啶类种类 非二氢吡啶类 降压机理 二氢吡啶类选择性作用于血管 抑制钙离子进入血管平滑肌细胞 间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用 维拉帕米和地尔硫卓对血管选择性差 不引起显著的血压下降 对心脏有负性传导和负性肌力作用 适用于心率增快的高血压病人 钙拮抗药常用药物 硝苯地平 nifedipine 短效尼群地平 nitrendipine 中效氨氯地平 amlodipine 长效疗效 长效 中效 短效 但长效价格昂贵 二氢吡啶类降压 非二氢吡啶类类 verapamil diltiazem 二氢吡啶类心率 肾素 细胞内钙增加 抑制肾素分泌 多数无水钠潴留 特点 临床应用 各型高血压 轻 中度高血压 verapamil diltiazem 重度高血压 二氢吡啶类 扩血管作用强肺循环阻力 2 对心率偏慢的高血压用二氢吡啶类 对心率快 有快速型心律失常的 如无心功能障碍和传导阻滞的高血压可用地尔硫卓或维拉帕米3 对合并脑血管病的高血压多用尼莫地平 4 高血压合并肾脏疾病 糖尿病 缺点 面部潮红 头痛 心率加快 踝部水肿 心动过缓 房室传导阻滞者 心力衰竭者不用钙拮抗剂 不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用二氢吡啶类 特点 1 作用快 强 对正常血压无降压作用 对高血压患者降压较强 2 伴P CO 肾素 常用其缓释剂 以减少心率加快的副作用 3 不影响糖 脂类代谢 硝苯地平 Nifedipine 应用 1 轻 中 重度高血压 2 尤其适用于高血压合并心绞痛 肾病 糖尿病 哮喘 高血脂 恶性高血压者 缺点 眩晕 低血压 心悸 踝部水肿等 氨氯地平Amlodipine 特点 1 降压作用比硝苯地平缓和 维持平稳而持久 2 选择性舒张血管平滑肌 对心率 房室结传导 心肌收缩力均无明显影响 适用于高血压治疗 并能减轻或逆转左室肥厚 3 不良反应有眩晕 头痛 水肿 缺点 作用缓慢 三 受体阻断药常用药物 普萘洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 受体 外周 1受体 2受体 突触前膜 心脏 1受体肾小球旁器 1受体 心输出量 肾素 NA释放 受体 中枢 外周交感活性 增加前列环素的合成 机制 阻断心肌 1受体 CO减少 血压降低 阻断肾小球旁细胞的 1受体 肾素释放减少 阻断突触前膜 2受体 NA释放减少 外周交感神经活性降低 阻断中枢 1受体 从而外周交感神经活性降低 增加PG合成 降压特点 1 中等效应 起效缓慢 降压平稳2 用量个体化3 长期用药可逆转左心室肥厚4 不致水钠潴留 且降低肾素活性 无明显耐受 临床应用 临床应用 在药物代表中 选择性受体阻断药美托洛尔 阿替洛尔的作用优于普萘洛尔 它们在低剂量时主要作用于心脏 而对支气管的影响小 对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些 注意 长期大剂量应用致尿酸升高 高血脂等 糖尿病 痛风 高血脂不宜应用 四 ACEI及AT1阻断药 一 ACEI常用药物 卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 赖诺普利 lisinopril 抗高血压作用机制 1 抑制循环中的RAAS活性 初期 减少AT 的形成 改善血流动力学 2 抑制心血管局部组织RAAS的活性 长期作用 减少局部组织的AT 的形成 表现作用较持久 降低交感神经对心血管系统的作用 3 减少缓激肽的降解 缓激肽降解减少 从而增加EDRF NO释放和前列腺素的合成 降压特点 1 降压时不伴有心率加快 但有肾素 2 长期应用 可改善胰岛素抵抗 且不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍 3 防止和逆转血管壁增厚和心肌增生肥大 4 保护肾脏 应用 各型高血压 尤其合并有糖尿病和胰岛素抵抗 CHF 左室肥厚 急性心肌梗死及肾病的高血压患者首选 利尿剂 受体阻滞剂 钙拮抗剂或 受体阻滞剂等用于顽固性高血压 对轻度肾功能不全的高血压患者可改善肾功能 但严重肾功能不全时可使其加重 缺点 首剂低血压 加重肾功能不全 高血钾 血管神经性水肿 24小时内 和干咳等 妊娠和双侧肾动脉狭窄 肾功能衰竭患者禁用 血管紧张素 受体 AT1 阻断药安全有效 耐受性好 有心 脑 肾保护作用AT1受体阻断药物有氯沙坦Losartan厄贝沙坦Irbesartan缬沙坦Valsartan坎地沙坦Candesartan 机制 心脏和血管中约80 的AT 是通过非经典旁道产生 ACEI对AT 的抑制作用不完全 而ARB能完全阻断AT 长期使用能逆转左室肥厚 血管增生 有心 脑 肾保护作用 AT1阻断药的特点 1 选择性阻断AT1受体 作用强大 2 口服易吸收 与利尿剂有协同效应 3 不良反应相较ACEI少 不引起咳嗽及血管神经性水肿 氯沙坦losartan 药理作用 对AT1受体的选择性大于AT2受体1000倍不引起肾小球滤过率降低甚至可升高 表现出更好的肾脏保护作用 剂量大时促进尿酸排泄 适用于各型高血压 六 1受体阻断药P252 哌唑嗪 prazosin 特拉唑嗪 terazosin 作用机制 选择性阻断 1受体 小A V扩张 血压 中等强度降压效应 降压时不伴反射性心率 对 2受体的作用弱 不影响肾血流量和肾小球滤过率 长期应用不增高血浆肾素活性 长期应用对代谢无影响 并能改善脂质代谢 松弛膀胱及尿道平滑肌 可减轻前列腺增生患者排尿困难的症状 作用特点 1 各种病因 不同程度高血压的初次治疗 对嗜铬细胞瘤引起的高血压亦有作用2 高血压伴动脉粥样硬化及肾功能不良者3 尤其适于有前列腺肥大的老年患者 常有鼻塞 口干 嗜睡 头痛 腹泻等 部分患者出现 首剂效应 临床少单独应用 单独长期应用易致水钠潴留 长期应用亦可产生耐受性 临床应用 不良反应 哌唑嗪prazosin人工合成药 特点 1 选择性阻断 1受体 扩张动 静脉 降低外周阻力而降压 降压时不伴有心率加快 还能降低VLDL LDL 增加HDL 2 降压作用较强 快 久 维持10小时 主要用于中度高血压的治疗 合并肾功能不全适用 与利尿药 受体阻断药合用可增强疗效 3 首次用药时可出现 首剂现象 表现体位性低血压 晕厥 心悸 意识消失等 临睡时服用或小剂量 0 5mg 可避免 特拉唑嗪Terazosin能选择性阻断 1受体 除降压外 还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度 改善排尿 可用于前列腺肥大 伴高血压的患者 乌拉地尔Urapdidil新型 1阻断药可选择性阻断中枢 血管上的 1受体 降低中枢交感活性 外周阻力下降而降压 适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗 第三节其它经典抗高血压药1 中枢性降压药2 神经节阻断药3 抗NA能神经末梢药4 扩张血管药 一 中枢性抗高血压药可乐定 clonidine I1 R 2 R莫索尼定 I1 R甲基多巴 2 R 第三节其它经典抗高血压药 第三节其他经典抗高血压药 一 中枢性抗高血压药 熟悉 中枢性抗高血压药 降压机制 除激动中枢 2受体外 还可激动延脑腹外侧吻部端的 1咪唑啉受体 降低外周交感神经张力而致血压下降 能促进内源性阿片肽的释放 扩张血管而降压 且具有镇痛作用 还能激动外周交感神经突触前膜的 2受体及其相邻的咪唑啉受体 引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放 降压特点降压作用中等偏强并有镇静及抑制胃肠运动和分泌作用兼有镇痛作用 可被纳洛酮所拮抗 临床应用中度高血压 尤适用于兼患溃疡病的患者 吗啡类成瘾者的戒毒药 不良反应 1 常见不良反应为口干 嗜睡等2 长期应用可引起钠水潴留 宜合用利尿药3 血压反跳性增高 患者头疼 恶心 呕吐 面红 失眠 出汗 震颤 心悸等 不宜用于高空作业者及驾驶员等 甲基多巴Methyldopa 作用相似可乐定 适用肾功能不良的高血压患者 莫索尼定 moxonidine 第二代中枢性降压药 对咪唑啉 1受体的选择性高 能逆转高血压患者的心肌肥厚 作用时间长 无口干 嗜睡 消化道症状少见 治疗轻 中度高血压 每日用药一次 二 扩张血管药 直接舒张血管药能直接松弛血管平滑肌 降低外周阻力 纠正血压上升所致的血流动力学异常 但不抑制交感神经活性 不引起直立性低血压 常用药物有肼屈嗪 硝普钠等 肼屈嗪Hydralazine选择性扩张小动脉的口服降压药 作用快 较强 短 适用于中度高血压的联合用药治疗 高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征 硝普钠Sodiumnitroprusside为强 快 短效的动静脉扩管药 临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰 使用时注意新鲜配制 避光使用 久用 过量引起氰化物中毒 甲减 三 神经节阻断药 阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用 副作用多 现已少用 主要作用麻醉辅助药控制性降压 代表药美加 Mecamylamine 五 抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平 Reserpine 作用 耗竭肾上腺素能神经递质 应用 轻 中度高血压 因不良反应多 现已少用 第四节新型抗高血压药钾通道开放药 米诺地尔前列环素合成促进药 沙克太宁肾素抑制药 依那克林 雷米克林5 HT受体阻断药 酮色林内皮素受体阻断药 波生坦 钾通道开放药 是一类新型的血管扩张药 其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K 通道 促进K 通道的开放 K 外流增加 导致细胞膜超极化 使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活 因而阻止了细胞外钙内流 并促进内钙外流 使细胞内钙量降低 致使血管平滑肌松弛 外周阻力下降 血压降低 代表药有吡那地尔 米诺地尔 二氮嗪等 吡那地尔Pinacidil为强效血管扩张药 临床口服用于治疗轻 中度高血压 常与利尿药 受体阻断药合用 可减轻水肿和心率加快等副作用 并提高抗高血压的疗效 米诺地尔Minoxidil为较强的小动脉扩管药 口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用 其不良反应有水钠潴留 心悸及多毛症 米诺地尔致多毛症 可治疗脱发 二 5 HT2AR阻断药酮色林 ketanserin 降压机制 选择性阻断5 HT2AR 对抗5 HT诱发的血管收缩 并轻度阻断 1 R H1 R 特点 明显 肾血管阻力 血压波动性调血脂 亦不影响糖代谢 无耐受性治疗老年高血压疗效好 返回 药物治疗的目标 现认为高血压病是一综合征 包括高血压 靶器官损害 尤其心 脑 肾及血管 血脂 血糖代谢异常 胰岛素抵抗等 因此其治疗不仅要有效地控制血压 更要注意逆转靶器官损害以减少并发症 降低病死率 用药目的 将血压降至理想水平 138 83mmHg 有糖尿病者降至120 80mmHg 逆转靶器官损害 减少心血管事件降低病死率 抗高血压治疗的目标血压 138 83mmHg 抗高血压药的合理应用 药物治疗的指征 轻度高血压先非药物治疗观察1 3个月 如仍不能达到满意的疗效 则开始药物治疗 观察期的长短可结合是否伴有其他心血管病 如冠心病 脑血管病 综合考虑 中 重度高血压在诊断明确后应立即开始药物治疗 单纯收缩期高血压 21 3Kpa 老年患者 24Kpa 应治疗 无论何级高血压 即使在药物治疗的同时 非药物治疗都是必要的 七 高血压治疗新理念1 有效治疗和终生治疗 将血压控制在140 90mmHg 2 保护靶器官 逆转心肌肥厚 肾小球硬化 小动脉重构等 以ACEI ARB 氨氯地平为佳 3 平稳降压 血压波动较大 将会引起心 脑 肾发生严重的并发症 宜采用每日晨给药法 长效制剂 4 联合用药 先单药治疗 若疗效较好 但没达降压目标 在良好耐受下 增加剂量 若某药疗效差 耐受性差 可换另一药 单药疗效不佳时 可考虑联合用药 目的是最大程度降压并使不良反应减少 5 个体化治疗 据病人的年龄 性别 种属 病情程度 并发症 合并症等情况制定药给药方案 做到药物个体化 剂量个体化 有关研究显示 高血压者收缩压每降低10 14mmHg 舒张压每降低5 6mmHg 脑卒中 2 5 冠心病 1 6 人群中总的主要心血管事件 1 3 返回 联合用药根据高血压程度选药 一线降压药 利尿药 受体阻断药ACEI ARB钙拮抗药长效优于短效 降压持续 平稳可保护靶器官 3 个体化治疗依据患者年龄 性别 种族 病情程度 并发症等制定治疗方案 按照 疗效最好 不良反应最少 的原则 选择最佳药物和剂量 据病情程度选药 药物个体化 剂量个体化 宜小量开始用药 达满意疗效后维持 个体化 据合并症选药 轻度 非药物治疗 利尿药 R阻断剂 钙拮抗剂 ACEI中度 二联 利尿药 R阻断剂 钙拮抗剂 ACEI三联 二联基础上 可乐定 哌唑嗪 肼屈嗪重度 二联基础上 胍乙啶 米诺地尔 顽固性高血压 ACEI 利尿剂 受体阻滞剂 钙拮抗剂 受体阻滞剂高血压危象的治疗 血压骤然升高 并发高血压脑病 恶心 呕吐 抽搐 大汗淋漓 血压高达31 9 13 7Kpa以上 合并急性左心衰 肺水肿 急性肾功衰等 硝普钠0 5 g kg min逐渐增至1 5 g kg min 在4小时左右降至20 21 3 12 13 3Kpa 然后下调至维持量 待血压稳定后 改为PO ACEI 利尿剂 使用硝普钠优点是可随时调整剂量 IV应避光 用药不应 24小时 以免氰化物中毒也可用二氮嗪 拉贝洛尔 二氮嗪50mg 拉贝洛尔10 20mg 每 分钟推 次 待血压稳定后 改为PO ACEI 利尿剂 1 年龄 青年高血压 60岁 对钙拮抗剂 利尿剂反应良好 使用利尿剂时注意补钾 避免使用哌唑嗪等强效降