糖尿病分型

成人隐匿性自身免疫糖尿病 糖尿病分型 ADA1997 WHO1999 1A型 免疫介导 包括以前所称的IDDM和LADA 1 起病急 幼 青少年 或缓 成人多见 易发生DKA 需用胰岛素控制糖代谢 2 HLA易感基因 3 自身抗体阳性 4 伴随其他自身免疫性疾病1B型 特发1型 酮症起病 需胰岛素治疗 但B细胞功能不一定呈进行性减退 自身抗体均阴性 2型 无胰岛自身抗体 胰岛功能较好 不依赖胰岛素治疗 很少出现自发性DKA 其他特殊类型妊娠期DM 糖尿病分型似乎越来越困难 糖尿病分型的困难所在 部分1型糖尿病患者无胰岛自身抗体 特发1型DM 部分2型糖尿病患者携带胰岛自身抗体 LADA 酮症倾向2型DM 非典型DM 1型糖尿病 1型DM 自身免疫性1型DM 特发1型DM 胰岛自身抗体 LADA 经典1型DM 青少年1型DM 成人1型DM LADA 1型 LADA 2型 起病年龄 20岁 青少年 成年 急骤 隐匿 GAD Ab滴度 0 3 高 低 糖尿病分型诊断 糖尿病 1型 2型 抗体 自身免疫性 特发性 阳性 阴性 抗体阳性 LADA 现代标准 抗体状态 按病因发病学划分 ADA1997 WHO1999 临床现状 临床特点 2型糖尿病 抗体阴性 1型与2型糖尿病的部分类似性 一 发病机制 1 炎症 细胞因子2 胰岛素抵抗3 胰岛B细胞功能减退二 临床表现 1 发病年龄2 肥胖3 酮症倾向 100 BetaCellMass 0 Insulinresistance T1DM T2DM LADA 2 LADA LADA 1 Type1 Type1 2 Type1 5 Type1 7 Type2 糖尿病表现为连续的疾病谱 LADA研究简史 一 LADA研究简史 二 起病年龄 从15岁至45岁不等 目前多数学者采用 30岁 年轻者LADA患病比例较高 有学者发现在7 8岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病 被称为年轻人隐匿性自身免疫糖尿病 latentautoimmunediabetesintheyoung LADY 病程的划分 两个阶段 1 非胰岛素依赖期 临床表现貌似2型糖尿病 而发病6个月内无酮症 血糖短期内可用饮食和 或口服降糖药控制 2 胰岛素依赖期 起病后经半年 数年胰岛 细胞功能进行性损伤 患者出现口服降糖药继发失效 最终需依赖胰岛素治疗 自起病至发生继发性口服降糖药失效时间 平均2年左右 短至数月 长达10余年诊断价值 只提供线索无确诊意义 误诊或漏诊 BMI 肥胖并非排除LADA的依据 欧美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列 与2型糖尿病患者无显著性差异 胰岛 细胞功能 LADA患者胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者 既往LADA诊断标准曾将空腹和刺激物刺激下的C肽值作为诊断依据之一 事实上 部分LADA患者 特别是LADA 2型 以胰岛素抵抗为主 故新近提出的诊断标准中未再对患者的C肽值进行限定 胰岛 细胞功能的进展 1 多数呈缓慢进行性减退 2 少数长期维持一定分泌水平 3 少数在某阶段迅速衰竭 LADA患者空腹C肽的变化 LADA患者餐后C肽的变化 LADA患者 FCP的相关分析 体液免疫 一 胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用 GAD Ab是迄今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标 ICA属IgG型多克隆性抗体 可能针对所有的胰岛自身抗原 IAA和IA2 A在成年糖尿病患者中阳性率低 且与GAD Ab重叠几率大 很少用于LADA的筛查 自身抗体的阳性频率高低顺序为 GAD Ab ICA IAA IA 2A 体液免疫 二 其他一些少见胰岛自身抗体 如CPH Ab等 对LADA的诊断有一定价值 但尚未完全明确 非胰岛 细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺 胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性率较高 但对LADA的诊断无特异性 LADA作为一特殊类型的糖尿病 自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM不尽相同 如LADA自身抗体阳性率及平均滴度水平均低于典型T1DM 抗体又多以短暂 波动 低水平滴度等方式存在 从而反映 细胞损伤呈缓慢进展过程 胰岛细胞抗体诊断LADA比较 GAD Ab 与 细胞缓慢损伤相关性更好 出现早 持续时间长 年龄跨度大 阳性率高 检测方便 GAD Ab预测胰岛 功能与受试对象发病年龄 抗体浓度及识别表位等因素相关 对60u L时预见性最好 20 60u L次之 20u L时最差 2型糖尿病患者与低浓度的GAD Ab LADA组间的C肽值无差异 只有高浓度GAD Ab LADA患者的 细胞功能才明显受损 国外学者 1 GAD Ab和ICA双阳性 或携带高滴度GAD Ab的患者临床特征类似于经典1型糖尿病患者 称为 LADA 1型 2 仅单一抗体阳性 如IA2 A等 或携带低滴度GAD Ab者临床上更倾向于2型糖尿病患者 称为 LADA 2型 我们的研究 1 GAD Ab滴度 0 3为 LADA 1型 2 0 3 GAD Ab滴度 0 05 定义为 LADA 2型 LADA亚型的划分 易感基因标志 LADA具有较高的IDDM易感基因频率 如HLA DR3 DR4 DQB1 0201 0302基因型等 其HLA表型与经典1型糖尿病并不完全相同 在正常人群亦有一定分布 胰岛素基因的 类VNTR位点 CTLA 4基因外显子1G等位基因 MICA5等位基因等与LADA存在关联 由于目前对LADA易感基因的研究多局限于IDDM相关基因 且与正常人部分重叠 故不能作为临床诊断LADA的独立指标 仅起辅助作用 细胞免疫 LADA患者体内活跃着细胞介导的自身免疫反应 评价胰岛自身抗原特异性T细胞反应将非常有助于LADA的诊断 目前主张在抗体筛查的基础上 对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测 以进一步提高诊断的敏感性 组织病理 自身免疫性胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变 可在临床发病前即出现 国外已开展利用探针标记显像技术检测胰岛炎的存在 以达到早期诊断自身免疫糖尿病的目的 LADA的并发症 LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病 LADA的微血管并发症患病率与2型糖尿病相似 但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典1型糖尿病 LADA的大血管并发症患病率与2型糖尿病相似 但高于类似病程的经典1型糖尿病了 LADA的高血压和血脂紊乱少于2型糖尿病 但较长病程的LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与2型糖尿病相近 LADA的合并症 较易合并与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病 包括自身免疫甲状腺病 乳糜泻及Addison病等 提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征 APS 的一个重要组成成分 且常以APS 型存在 糖尿病疾病谱 胰岛素依赖数天数月数年不需 免疫强较强中低 BMI低低中高 年龄最小青年中年较老 基因T1DT1D T2D LeslieD 2006 LADA早期诊断参考标准 发病年龄 15岁而发病6个月内无酮症发生 发病时非肥胖 伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体或自身免疫病 具有IDDM易感基因 胰岛自身抗体 GAD Ab ICA IAA或IA2 Ab等 阳性 排除线粒体基因突变糖尿病及MODY l疑诊 中任一点l确诊 线粒体基因突变糖尿病 1 母系遗传 女性患者传递给下代 男性患者不传递给下代 2 起病早 3 常伴神经性耳聋 尚可有其他器官损害 4 病程中常最终需用胰岛素治疗 MODY 青少年起病的成年型糖尿病 1 常染色体显性遗传 父母 同胞及子女三代中均有糖尿病患者 2 家族内至少有一个患者起病于25岁以前 3 确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗 当前LADA的诊断标准 1 成年人起病 30岁 2 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗 3 胰岛自身抗体阳性 胰岛自身抗体作为 细胞自身免疫的标志物 可区分LADA与2型糖尿病 而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病鉴别 临床初诊T2DM患者 GAD Ab和ICA检测 任意一种或以上抗体阳性 二者均阴性 诊断LADA CPH Ab IA2 A IAA检测 任意一种或以上抗体阳性 三者均阴性 检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应 阳性反应 阴性反应 胰岛放射性核素扫描 有胰岛炎 无胰岛炎 排除线粒体基因突变糖尿病及MODY 诊断T2DM LADA的治疗原则 严格控制血糖 保护胰岛 细胞功能 减少慢性血管并发症 是糖尿病治疗的共同目标 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏或促进胰岛 细胞再生修复 是LADA的病因治疗减少胰岛自身免疫损害保留残存 细胞功能延缓胰岛素依赖阶段出现减少酮症酸中毒发生 LADA早期治疗措施 减轻胰岛 细胞负担 l小剂量胰岛素l胰岛素 二氮嗪l勿用磺脲类降糖药 免疫抑制 l小剂量环孢霉素Al雷公藤甙 促进胰岛的修复 l烟酰胺 免疫调节 l卡介苗 女 36岁 2年前因多饮 多食 多尿 消瘦 发现血糖高 无糖尿病家族史 诊断为2型糖尿病 予美吡哒5 10mg d 二甲双胍4 6片 d治疗 开始1年血糖控制较理想 后血糖渐高 经常波动在12 28mmol L 体重下降20余斤 后因上感入我院急诊 查随机BS35 5mmol L 血酮1 9mmol L 入院后 BMI 19 GAD Ab阳性 1 18 IA2 Ab和CPH Ab阴性 C肽值 空腹80pmol L 餐后2小时110pmol L 餐后2小时125pmol L 诊断为LADA 应用诺和灵 三短一中 胰岛素治疗 血糖控制满意 病例1 病例2 男 52岁 5年前体检空腹血糖18mmol L 无明显自觉