ARB在肾脏病中的应用件.ppt

ARB在肾脏病中的应用TheApplicationofARBinKidneyDisease 1 ARB在CKD治疗中具有明确地位与作用 JNC7 2007ESC ESH高血压指南 K DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南 ARB和ACEI对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用 该类药物应常规用于降压联合治疗中 2 血管紧张素受体的生理效应 ARB AT1 AT2 调节细胞凋亡扩张血管抑制生长 血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加 3 AT1受体 AT2受体 入球动脉 出球动脉 以AT2为主 以AT1为主 ARB延缓肾损害进展的机制 改善肾脏血流动力学降低血压 间接改善肾小球内的 三高 扩张肾小球出 入球小动脉 且扩出 扩入 直接降低肾小球内 三高 阻断Ang 的致肾小球硬化作用减少蛋白尿降低肾小球跨膜压力调整肾小球基底膜硫酸类肝素合成 降低对大分子的通透性减少足细胞VEGF表达改善内环境和循环功能提高机体对胰岛素的敏感性改善心功能 4 ARB在肾病治疗中 是否存在困惑呢 5 ARB在肾病应用中的问题 6 何时开始使用 7 何时开始使用ARB 伴有血压升高 130 80mmHg 的CKD患者伴有蛋白尿的CKD患者 伴 不伴有高血压糖尿病肾病出现微量蛋白尿 ACR30 300mg g 或大量蛋白尿 ACR 300mg g 非糖尿病肾病 蛋白尿 ACR 200mg g 降压目标尿蛋白 1g 24h BP 125 75mmHg尿蛋白 1g 24h BP 130 80mmHg 8 ARB降低ESRD危险体现于各种人群 各种蛋白尿基线水平 1 肾功能的各个阶段 2 各种血压基线水平 3 各种肾脏疾病 4 9 LozanoJV etal NephrolDialTransplant 2001 16 85 89 前瞻性 开放 多中心研究422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者 UAE30 300mg 24h 所有患者给予氯沙坦50 100mg d ARB减少2型糖尿病微量白蛋白尿 多元回归分析显示在UAE下降的相关因素中 仅4 能用收缩压及HbA1c的改变来解释 氯沙坦减少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外 10 RENAAL研究设计 多中心 双盲 随机 安慰剂对照研究1513例2型糖尿病伴有白蛋白尿 ACR 300mg g 随机接受氯沙坦 50 100mg d 或安慰剂平均随访3 4年主要终点 血肌酐倍增 ESRD或死亡次要终点 心血管原因的死亡和致残 BrennerBM etal NEnglJMed2001 345 861 11 0 12 24 36 48 月 平均改变 60 40 20 0 20 40 氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平 安慰剂 CT 762632529390130氯沙坦 CT 751661558438167 共降低35 P 0 001 BrennerBM etal NEnglJMed2001 345 861 12 时间 月 0 6 12 24 36 60 50 40 30 20 10 0 10 20 蛋白尿的下降 ChanJC etal DiabetesCare 2004 27 874 879 47 P 0 001 安慰剂 常规治疗 科素亚 常规治疗 氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平 亚洲人群获益更大 13 月 0 12 24 36 48 0 10 20 30 安慰剂 常规治疗 氯沙坦 常规治疗 P CT L CT 751 714 625 375 69 762 715 610 347 42 28 P 0 002 ESRD发生率 氯沙坦治疗降低肾脏终点事件 BrennerBM etal NEnglJMed2001 345 861 14 肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿 血清肌酐mg dl 0 9 1 6 1 6 2 0 2 1 3 6 RumuzziG etal JAmSocNephrol 2004 15 3117 3125 403020100 10 20 30 40 50 60 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 403020100 10 20 30 40 50 60 403020100 10 20 30 40 50 60 氯沙坦 常规治疗 安慰剂 常规治疗 蛋白尿与基线的变化 蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白 肌酐比率计算 15 ESRD发生率 血清肌酐mg dl 0 9 1 6 1 6 2 0 2 1 3 6 RumuzziG etal JAmSocNephrol 2004 15 3117 3125 氯沙坦降低ESRD发生率的优势在肾功能不全时更突出 16 AghaA etal SaudiJKidneyDisTranspl2009 20 429 氯沙坦降低血压正常的2型糖尿病的白蛋白尿 单中心 双盲 随机对照研究383例血压正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿随机接受氯沙坦 50mg d 或维生素B12 平均随访6月 氯沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用之外 17 氯沙坦在非糖尿病肾病中的作用 PragaM etal NephrolDialTransplant 2003 18 1806 1813 97例非糖尿病肾病患者 尿蛋白 1 5g d 随机给予氯沙坦50mg d或氨氯地平5mg d 18 Schilleretal 1999dePablosVelascoetal 1998Buteretal 2000Esmatjesetal 2001Lozanoetal 2001Ersoyetal 1999Kosickaetal 1999LaCouciereetal 2000Grinsteinetal 1999Hortaletal 1998Fauveletal 1996Erleyetal 1995Baueretal 1995Chanetal 1995 尿蛋白 mg 24hrs 2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压 N 29 N 12 N 9 N 10 N 40 N 194 N 103 N 15 N 18 N 422 N 14 N 8 N 40 N 14 21 30 37 57 83 89 92 100 101 115 153 188 212 15 40 39 45 60 50 69 66 55 94 174 101 348 22 15 0 50 100 150 200 250 300 氯沙坦有效降低各种肾脏病的白蛋白尿 ChanJCetalAmJNephrol1997 17 1 72 80 BauerJHetalJHumHypertens1995 9 237 243 ErleyCMetalClinNephrol1995 43 Suppl1 S8 S11 FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996 28 259 263 HortalLetalTransplantProc1998 30 5 2127 2128 GrinsteinetalAmJKidneyDis1999 33 4 A28 Lacourci reYetalKidneyInt2000 58 2 762 769 KosickaTetalJHumHypertens1999 13 Suppl3 S24 ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999 14 9 A283 LozanoetalNephrolDialTransplant2001 16 Suppl6 1 5 EsmatjesEetalNephrolDialTransplant2001 16 Suppl6 1 4 ButerHetalDiabeticMed2000 17 550 552 Letters dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998 16 5 361 370 SchillerAetalNephrolDialTransplant1999 14 9 A63 19 55 29 47 63 50 科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似 但科素亚降低蛋白尿更显著 PragaM etal KidneyInt 2002 suppl82 S42 46 氯沙坦有效降低各种肾脏病变的蛋白尿 20 何时应该暂停 21 何时应该暂停 初次使用ARB血肌酐 50 基线值停用药物 检查相关原因长期使用ARB血肌酐短期内快速上升的CKD患者即将进入肾脏替代治疗的CKD患者 K DOQIclinicalpracticeguidelinesonhypertensionandantihypertensiveagentsinchronickidneydiseaseArchInternMed 2000 160 685 693 OnuigboMA QJM 2008 101 519 527AhmedAK NephrolDialTransplant 2009 10 1 6 22 K DOQI 初次使用ACEI ARB出现eGFR下降处理原则 K DOQI指南推荐不宜使用ACEI ARB的情况 怀孕既往用药出现难以耐受的咳嗽 血管性水肿或其他过敏反应 双侧肾动脉狭窄治疗后血钾 5 5mmol L 4周内GFR下降 30 23 52例即将进入ESRD的患者 长期使用ACEI ARB 平均eGFR16 38 1ml min 1 73m2平均年龄73 3 18岁停用ACEI ARB后eGFR上升至26 6 2 2ml min 1 73m261 5 的患者的eGFR升高超过25 AhmedAK etal NephrolDialTransplant 2009 10 1 6 24 暂停ACEI ARB使eGFR显著升高 AhmedAK etal NephrolDialTransplant 2009 10 1 6 25 暂停ACEI ARB后肾功能持续稳定改善 AhmedAK etal NephrolDialTransplant 2009 10 1 6 26 何时重新启用 27 ARB可改善高血压患者心脑血管预后 LIFE研究在降压效果相似的情况下 氯沙坦与阿替洛尔相比 可使高血压伴左室肥厚的患者心血管事件发生率显著降低13 卒中发生率降低25 SCOPE研究在老年高血压患者中 坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生 JIKEIHEART研究高血压合并冠心病 心衰 糖尿病等高危因素的患者 在常规治疗基础上加用缬沙坦 可增强降压效果 且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低40 ManciaG etal JournalofHypertension 2007 25 1751 1762 28 氯沙坦有效降低原发性高血压颈动脉肥厚 内膜中层的变化 内膜中层厚度在第3年时自基线的变化 7 9 1 7 p 0 05 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿替洛尔 n 22 氯沙坦 n 23 MichaelHO etal BloodPressure 2005 14 177 183 29 氯沙坦有效逆转原发性高血压LVH 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CornellProduct Sokolow Lyon 自基线的平均改变 p 0 0001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 10 2 9 0 15 3 4 4 p 0 0001 LVH指标 Cornellproduct QRS RaVL SV3 mm msSokolow Lyon SV1 RV5orV6 mm 30 氯沙坦在同等降压幅度下进一步降低脑卒中 氯沙坦 阿替洛尔 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 致死性和非致死性脑卒中 发生首次事件的患者比例 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 31 ARB在CKD患者中是否也有心脑血管保护作用 32 SuganumaE etal JAmSocNephrol 2006 17 433 441 单侧肾切除小鼠或对照小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周 评估主动脉粥样硬化性损伤 P 0 05vs对照组 P 0 05vs单侧肾切除组 P 0 05vs单侧肾切除 氯沙坦组 对照组 单侧肾切除组 单侧肾切除 氯沙坦组 单侧肾切除 肼苯哒嗪组 损伤面积 m2 103 氯沙坦的抗动脉粥样硬化作用 33 氯沙坦减少糖尿病肾病患者因心衰所致的首次住院 0 12 24 36 48 月 事件 762 685 616 375 53 751 701 637 388 74 P 传统治疗 L 传统治疗 P 安慰剂L 氯沙坦 32 P 0 005 ShahinfarS etal ExpertOpinPharmacother2006 7 5 623 630 34 RAS阻断剂减少腹膜纤维化 SunJ etal Nephrology 2010 15 27 32 与