CSCO肺癌指南更新说明ppt课件.ppt

中国临床肿瘤学会 CSCO 原发性肺癌诊疗指南2018版 更新说明 更新的主要内容 分子分型 基于病理类型 分期和分子分型的综合治疗随访 分子分型 I IIIA期NSCLC手术后采用组织进行分子检测 根据分子分型指导治疗 1B类证据 对于术后N1和 或N2阳性的非鳞癌患者进行EGFR突变检测 检测方法ARMS或SuperARMS 1B类证据 1 2 IIIB IV期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测 根据分子分型指导治疗 1类证据 3 14 非鳞癌 3 6 15 16 21 对于血液ctDNA的检测方法除ARMS和SuperARMS法之外 还包括cobas 微滴式数字PCR ddPCR 和高通量二代测序 NGS EGFR突变ARMS或SuperARMS法检测 1类证据 3 5 14 17 组织标本无法获取或不足以进行基因检测时 可通过外周血游离DNA ctDNA 利用ARMS法或SuperARMS法检测EGFR突变 1A类证据 18 24 通过NGS技术对血液或组织进行检测 可高效确定全部具有临床意义的目标靶点变异如 EGFR突变 KRAS突变 HER 2突变 ALK融合 ROS 1融合 T790M检测 对于EGFRTKIs耐药病例 建议二次组织活检进行继发耐药EGFRT790M检测 ARMS或SuperARMS 法 EGFR TKIs耐药后不能获取组织的患者 建议行血 22 BRAFV600E突变 RET融合 MET扩增和MET14外 液ctDNAEGFRT790M检测 ARMS或SuperARMS法 1A类证据 23 26 显子跳跃突变等 2B类证据 36 43 ALK融合Ventana免疫组化或FISH或RT PCR检测 1类证据 8 13 27 30 ROS1融合RT PCR或FISH法检测 1B类证据 12 13 18 31 35 EGFR TKI术后辅助治疗使EGFR突变型N1N2非鳞NSCLC患者获益 ADJUVANT EVAN 吉非替尼 n 111 中位28 7个月长春瑞滨 顺铂 n 111 中位18 0个月 厄洛替尼 n 46 中位42 41个月 长春瑞滨顺铂 n 33 中位21 19个月 1 00 80 60 40 20 0 中位OSHR 0 32795 Cl0 160 0 669P 0 0022年DFS率80 39 vs47 54 100806040200 HR 0 6095 Cl0 42 0 87P 0 005 3年DFS率34 vs27 3年DFS率51 43 vs24 96 0 12 24 36 48 60 0 12 24时间月 36 48 60 时间 月 辅助2年的EGFR TKI治疗较化疗显著延长DFS 显著降低疾病复发风险 ZhongWZ etal LancetOncol 2018Jan 19 1 139 148 YueD etal 2017WCLCOA16 04 分子分型总体推荐 注释部分的更新 1 2018 2017 所有含腺癌成分的NSCLC 无论其临床特征 如吸烟史 性别 种 所有含腺癌成分的NSCLC 无论其临床特征 如吸烟史 性别 种族 或其他等 应常规进行EGFR突变 ALK融合分子检测 EGFR突变检测应涵盖EGFR18 19 20 21外显子 ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行 11 族 或其他等 应常规进行EGFR突变 ALK融合基因检测 EGFR突变检测应涵盖EGFR18 19 20 21外显子 ALK和ROS1的检 测应与EGFR突变检测平行进行 11 尤其在标本量有限的情况下 可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术 如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术 nextgenerationsequencing NGS 等 尤其在标本量有限的情况下 可采用同时检测多个驱动基因的技术 如PCR技术或NGS技术 EGFR突变 ALK融合 ROS1融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLCEGFR突变 ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC 时立即进行 早期肺癌患者演变为IV期时也应进行EGFR突变 ALK融合 ROS1融合的检测 13 时立即进行 早期患者演变为IV期时也应进行EGFR突变 ALK融合的检测 11 原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变 ALK融合 ROS1融合分子检测 13 原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变 ALK融合分子检测 11 为了避免样本浪费和节约检测时间 对于晚期NSCLC活检样本 应为了避免样本浪费和节约检测时间 对于晚期NSCLC活 根据所选用的技术特点 一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变 ALK融合 ROS1融合检测的样本量 避免重复切片浪费样本 如果样本不足进行分子检测 建议进行再次取材 确保分子检测有足够样本 检样本 应根据所选用的技术特点 一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变 ALK融合检测的样本量 避免重复切片浪费样本 如果样本不足进行分子检测 建议进行再次取材 确保分子检测有足够样本 相关参考文献请见指南原文 分子分型总体推荐 注释部分的更新 2 2018 2017 2018年初厦门艾德的Super ARMS试剂盒已经获得中国食品药品管理局 CFDA 的批准 同时可用于组织及ctDNA的基因检测 其他ctDNA的基因检测方法还包括cobas 微滴式数字PCR dropletdigitalPCR ddPCR 和NGS 因此 当肿瘤组织难以获取时 血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本 也是对可疑组织检测结果的补充 因此 当肿瘤组织难以获取时 血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本 也是对可疑组织检测结果的补充 T790M突变是一代EGFR TKI主要耐药机制之一 占比超过50 三代EGFR TKI奥希替尼作用于该靶点 AURA3 23 已证实可有效治疗EGFR TKI治疗进展伴T790M突变患者 奥希替尼在中国已获CSFDA批准用于T790M阳性的一代EGFR TKI耐药患者 研究报道血浆ctDNA可用来检测T790M突变 24 可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本 同时也是对可以组织检测结果的补充 2017年在WCLC会议上报道的前瞻性BENEFIT研究 AURA3研究以及FLAURA研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上EGFR敏感突变和T790M耐药突变检测的可行性 23 25 26 采用脑脊液 胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中 目前对于ALK的血液检测 技术尚不成熟 因此对于ALK检测 仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测 目前对于ALK ROS1融合的血液检测 技术尚不成熟 因此对于ALK检测 仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测 相关参考文献请见指南原文 分子分型总体推荐 注释部分的更新 3 2018 2017 ROS1阳性NSCLC与EGFR突变 ALK阳性NSCLC一样 是NSCLC的另一种特定 ROS1阳性NSCLC与EGFR突变 ALK阳性NSCLC一样 是NSCLC的另一种特定分子亚型 24 25 已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效 26 28 分子亚型 31 32 已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效 33 35 CFDA批准的ROS1阳性NSCLC的诊断试剂盒为厦门艾德生物医药科技有限公司的ROS1融合基因检测试剂盒 荧光PCR法 等 近年 多项研究采用NGS针对晚期NSCLC进行多基因检测 如目前可作为治疗靶点的基因变异 EGFR敏感突变 EGFRT790M突变 KRAS突变 HER 2突变 ALK融合基因 ROS 1融合基因 BRAFV600E突变 RET融合基因 MET融合基因 MET 14外显子跳跃突变等 NGS的标本可为组织或外周血游离DNA NGS的应用提高了临床检测效率 可更加精准的指导NSCLC的治疗 同时 NGS 亦可用于发现未知基因 探索动态疗效检测 判断预后及发现耐药机制等 36 43 但目前 由于成本高 检测市场不规范 检测效率和质量不能保证 中国市场仍无足够靶向治疗药物等因素限制了NGS的大规模临床应用 相关参考文献请见指南原文 更新的主要内容 分子分型 基于病理类型 分期和分子分型的综合治疗 NSCLC的治疗 SCLC的治疗 随访 1 IA IB期原发性NSCLC的治疗总体推荐 适宜手术患者 解剖性肺叶切除 肺门纵隔淋巴结清扫术 2A类证据 1 5 微创技术下 胸腔镜或机器人辅助 的解剖性肺叶切除 肺门纵隔淋巴结清扫术 2A类证据 1 3 参与手术比较立体定向放射治疗的 临床试验 3类证据 6 10 参与肺叶切除和亚肺叶切除比较的临床试验 3类证据 11 13 2 IIA IIB期原发性NSCLC的治疗总体推荐 适宜手术患者 解剖性肺切除 肺叶 全肺 肺门纵隔淋巴结清扫 1类证据 IIB期 含铂双药方案辅助化疗 1类证据 1 2 4 20 21 微创技术下 胸腔镜或机器人辅助 的解剖性肺切除 肺门纵隔淋巴结清扫术 2A类证据 3 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗IIIA期定义与分层 IIIA期NSCLC是异质性很大的一组疾病 根据AJCC第7版分期 IIIA期包括 T3N1 T4N0 1和T1 3N2 在治疗前完整分期检查的基础上 根据治疗前初评是否可行完全性切除 可将IIIA期NSCLC分为如下三组 A 可完全性手术切除 即R0切除 B 可能完全性手术切除 C 无法完全性切除 分层 根据术后病理N分期 可将患者分为pN0 1和pN2两个亚组 3 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗总体推荐 临床IIIA期NSCLC 经PET CT EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期 T3 4N1 或T4N0非肺上沟瘤 侵犯胸壁 主支气管或纵隔 手术 2A类证据 辅助化疗 1类证据 1 3 根治性放化疗 2A类证据 4 12 新辅助治疗 13 17 手术 2B类证据 临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移 淋巴结短径 2cm 预期可完全切除 手术切除 2A类证据 辅助化疗 1类证据 1 3 术后放疗 2B类证据 23 29 根治性同步放化疗 4 12 1类证据 新辅助治疗 13 17 手术 辅助化疗 术后放疗 2B类证据 23 29 对于EGFR突变阳性患者 手术 辅助EGFR TKI靶向治疗 30 31 1B类证据 术后放疗 2B类证据 23 29 新辅助治疗模式包括 单纯化疗 序贯化放疗 同步放化疗 化疗后同步放化疗等 最佳模式尚未确定 13 17 术后病理N2可以考虑术后放疗 2B类证据 或加入术后放疗随机分组研究 23 29 3 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗总体推荐 临床IIIA期NSCLC 经PET CT EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期 临床N2多站纵隔淋巴结转移 预期可能完全切除 根治性同步放化疗 4 12 1类证据 新辅助治疗 13 17 手术 辅助化疗 术后放疗 2B类证据 23 29 对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者 术后辅助EGFR TKI靶向治疗 30 31 1B类证据 术后放疗 2B类证据 23 29 新辅助治疗模式包括 单纯化疗 序贯化放疗 同步放化疗 化疗后同步放化疗等 最佳模式尚未确定 13 17 术后病理N2可以考虑术后放疗 2B类证据 或加入术后放疗随机分组研究 23 29 该组患者的局部区域复发风险较单站N2淋巴结转移患者进一步升高 术后病理N2可以考虑术后放疗 2B类证据 23 29 PACIFIC研究 局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后巩固PD L1抑制剂Durvalumab对比安慰剂的III期随机对照研究 安慰剂 N 237 P值 Durvalumab N 476 中位PFS 月 16 855 944 228 4 5 6 PFS 分层HR0 5295 CI 0 42 0 65双侧P 0 001 12个月PFS率 18个月PFS率 ORR 35 327 016 0 0 001 HR 0 4395 CI 0 22 0 84 中位DOR 月 未达到 13 814 6 1 00 80 60 40 20 0 HR 0 5295 CI 0 39 0 69双侧P 0 001 中位至死亡或远处转移时间 月 23 2 Durvalumab 安慰剂 中期分析中位随访14 5个月 范围0 2 29 9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 随机化后时间 月 AntoniaSJ etal NEnglJMed 2017Nov16 377 20 1919 1929 Durvalumab已被推荐作为局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固治疗 2A类证据 由于Durvalumab尚未在国内获批 故本指南暂未推荐其作为局部晚期NSCLC同步 放化疗后的巩固治疗 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancer Version1 2018 3 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗EGFR突变阳性患者术后辅助治疗 研究 患者数 分期 目标人群未选择 既往治疗 辅助方案 DFS 吉非替尼组生存劣效 HR 1 84 P 0 40 503 计划1160 切除 辅助化疗 吉非替尼vs安慰剂 NCICBR 19 IB IIIA TKI优效 但分层检验无显著性 EGFR IHC或FISH 切除 辅助化疗 厄洛替尼vs安慰剂 RADIANT 161EGFR IB IIIA RADIANT突变亚组 1 00 80 60 40 2 厄洛替尼 n 623 安慰剂 n 350 安慰剂 32个事件 中位值 28 5个月厄洛替尼 39个事件 中位值 46 4个月P 0 391 经分层测试无显著性差异 HR 0 61 95 CI 0 384 0 918 0 00 612182430364248546066 时间 月 MilovancevA etal OncoTargetsTher 2015Oct13 8 2915 21 KellyK etal JClinOncol 2015Dec1 33 34 4007 14 ZhongWZ etal LancetOncol 2018Jan 19 1 139 148 YueD etal 2017WCLCOA16 04 3 可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗EGFR突变阳性患者术后辅助治疗 ADJUVANT EVAN 吉非替尼 n 111 中位28 7个月长春瑞滨 顺铂 n 111 中位18 0个月 厄洛替尼 n 46 中位42 41个月 长春瑞滨顺铂 n 33 中位21 19个月 1 00 80 60 40 20 0 中位OSHR 0 32795 Cl0 160 0 669P 0 0022年DFS率80 39 vs47 54 100806040200 HR 0 6095 Cl0 42 0 87P 0 005 3年DFS率34 vs27 3年DFS率51 43 vs24 96 0 12 24 36 48 60 0 12 24时间月 36 48 60 时间 月 关于EGFR突变阳性病人术后TKI的用药时间 现有研究多采用2年维持治疗 30 31 43 44 尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间 对于EGFR突变阳性且接受TKI辅助治疗的IIIA期NSCLC 术后辅助放疗的作用和时机尚无不明确 ZhongWZ etal LancetOncol 2018Jan 19 1 139 148 YueD etal 2017WCLCOA16 04 4 不可手术IIIA IIIB期原发性NSCLC的治疗总体推荐 PS 0 1 多学科团队讨论 同步化疗 放疗 2A类证据 11 13 根治性放化疗 1类证据 1 2 治疗方案 1 化疗 顺铂 紫杉醇 1类证据 顺铂 长春瑞滨 1类证据 放疗 三维适形放疗 3 放疗 三维适形调强 图像引导适形调强放疗 选择性淋巴结区域 累及野 放疗 1类证据 8 10 化疗 顺铂 依托泊苷 足叶乙苷 1类证据 顺铂 紫杉醇 1类证据 顺铂 多西他赛 1类证据 14 顺铂或卡铂 培美曲塞 非鳞癌 1类证据 15 16 2 多学科团队讨论评价诱导治疗后降期患者手术的可能性 如能做到完全性切除 可考虑手术治疗 相关参考文献请见指南原文 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗 总体推荐 一线治疗a b cPS 0 3d 厄洛替尼 吉非替尼 化疗 交替或同步 PS 0 1 2A类证据 13 14 吉非替尼 埃克替尼 厄洛替尼 阿法替尼 1类证据 1 11 含铂双药化疗或含铂双药化疗 贝伐珠单抗 非鳞癌 PS 0 1 2A类证据 e EGFR突变伴有 3个脑转移病灶的患者 推荐EGFR TKI治疗 1B类证据 50 52 奥希替尼 1B类证据 49 a 驱动基因阳性的鳞癌参照非鳞癌 本章节主要涉及多发转移患者 单发转移参考本指南其他相应章节 b 确诊EGFR突变前由于各种原因接受了化疗的患者 在确诊EGFR突变后除推荐参考本指南选择EGFR TKI外 也可在疾病进展或不能耐受当前治疗后参考本指南一线治疗 c 部分患者确诊晚期NSCLC后因为各种原因未能明确基因类型 一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为EGFR突变 治疗参考本指南一线治疗 d III期临床研究均入组为PS 2 EGFR TKI在一线EGFR突变且PS 3分患者仅有II期临床研究数据 具体请参考下述讨论部分 e 基于经济原因或患者个人意愿 可参考本指南无驱动基因 IV期NSCLC治疗部分 相关参考文献请见指南原文 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗 一代EGFR TKI的地位 针对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗 多个随机对照研究 1 10 显示 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼和阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS 且3级及以上不良反应显著低于化疗 奠定了吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼和阿法替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位 四个药物均获被CFDA批准用于一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC 研究 治疗 N PFS 吉非替尼vs卡铂 紫杉醇吉非替尼vs顺铂 吉西他滨吉非替尼vs卡铂 紫杉醇吉非替尼vs顺铂 多西他赛厄洛替尼vs铂为基础的化疗厄洛替尼vs卡铂 吉西他滨厄洛替尼vs顺铂 吉西他滨阿法替尼vs顺铂 培美曲塞阿法替尼vs顺铂 吉西他滨埃克替尼vs顺铂 培美曲塞 进展或死亡风险比0 48 95 CI 0 36 0 64 P 0 001中位 月 8 0vs6 3 P 0 086 中位 月 10 8vs5 4 P 0 001 中位 月 9 2vs6 3 P 0 0001 中位 月 9 7vs5 2 P 0 0001 中位 月 13 1vs4 6 P 0 0001 中位 月 11 0vs5 5 P 0 0001 中位 月 11 1vs6 9 P 0 001 中位 月 11 0vs5 6 P 0 0001 中位 月 11 2vs7 9 P 0 006 Mok 1 1217309230172174165217345364285 Han 2 Maemondo 3 Mitsudomi 4 EURTAC 5 OPTIMAL 6 Wu 7 Sequist 8 Wu 9 Shi 10 1 MokTS etal NEnglJMed 2009Sep3 361 10 947 57 2 HanJY etal JClinOncol 2012Apr1 30 10 1122 8 3 MaemondoM etal NEnglJMed 2010Jun24 362 25 2380 8 4 MitsudomiT etal LancetOncol 2010Feb 11 2 121 8 5 RosellR etal LancetOncol 2012Mar 13 3 239 46 6 ZhouC etal LancetOncol 2011Aug 12 8 735 42 7 WuYL etal AnnOncol 2015Sep 26 9 1883 9 8 SequistLV etal JClinOncol 2013Sep20 31 27 3327 34 9 WuYL etal LancetOncol 2014Feb 15 2 213 22 10 ShiYK etal AnnOncol 2017Oct1 28 10 2443 2450 阿法替尼一线治疗不同EGFR突变类型 少见突变患者的疗效 LUX Lung6中国亚组 19外显子缺失 LUX Lung2 3 6 阿法替尼治疗 外显子18 21少见位点点突变或复合突变 HR 0 61 95 CI 0 41 0 91P 0 0146 Leu861Gln Gly719Ser Gly719Ala Gly719Cys Ser768lle 以及其它罕见 3530252015105 31 61 ORR71 1 mDOR11 1m 16 26 DCR84 2 mPFS10 7m 0 mOS19 4m 中位OS 月 阿法替尼 化疗 XuCR etal 2017CSCOPosterB0858 YangJC etal LancetOncol 2015Jul 16 7 830 8 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗 二代EGFR TKIvs 一代 ARCHER1050研究 二代EGFR TKI达克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者较吉非替尼显著延长中位PFS14 7个月vs9 2个月 HR0 59 P 0 0001 中国患者亚组 达克替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16 0个月和9 2个月 HR 0 507 P 0 0001 在安全性方面 达克替尼组的不良事件是可控的 PFS盲态独立评估 ITT人群 中国亚组 PFS达克替尼 N 227 吉非替尼 N 225 HR 0 507P 0 0001 16 0 1 00 80 60 40 20 0 14 7中位PFS 月 9 2 0 1 11 0 11 1 16 6 HR 95 CI 0 59 0 47 0 74 P 0 0001 9 2 6 4 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 中位 PFS 月 时间 月 达克替尼 吉非替尼 WuYL etal LancetOncol 2017Nov 18 11 1454 1466 ZhouQ etal 2017CSCOplenarySessionOral 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗 三代TKI奥希替尼 FLAURA研究 对比了三代EGFR TKI奥希替尼与一代EGFR TKI治疗初治晚期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性 3级不良事件发生率 PFS 5045403530252015105 奥希替尼 n 279 中位18 9个月SoC n 277 中位10 2个月HR 0 46 95 CI 0 37 0 57 P 0 001 奥希替尼 吉非替尼 45 1 00 80 60 4 34 0 0 20 0 0 3 6 9 1215 1821 2427 0 3级及以上不良事件 时间 月 基于本研究结果 NCCN指南推荐一线使用三代EGFR TKI奥希替尼 SoriaJC etal NEnglJMed 2018Jan11 378 2 113 125 NCCN指南推荐一线使用三代EGFR TKI奥希替尼 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancer Version9 2017 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗 TKI基础上联合化疗 EGFR突变患者中化疗联合交替厄洛替尼治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗 中位PFS 16 8月vs 6 9月 P 0 001 中位OS 31 4月vs 20 6 P 0 0092 联合治疗组的中位PFS和OS也较单药EGFR TKI历史数据有提高 100 100 厄洛替尼 n 49 安慰剂 n 48 厄洛替尼 n 49 安慰剂 n 48 806040 806040 200 200 02468101214161820222426283032343638 02468101214161820222426283032343638 时间 月 时间 月 WuYL etal LancetOncol 2013Jul 14 8 777 86 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变型脑转移患者的推荐 BRAIN 脑转移是晚期NSCLC较常见的转移性疾病 30 50 左右的晚期肺癌患者最终会发生脑转移 预后较差 对于EGFR突变阳性NSCLC伴有脑转移患者 既往多个回顾性研究 单组II期研究及III期临床研究亚组分析均显示 EGFR TKI对脑转移患者能够发挥较好的治疗作用 BRAIN IPFS BRAIN PFS 组WBI埃克替尼 事件73668579 中位 95 CI 3 4 2 1 4 8 6 8 5 7 7 9 组WBI埃克替尼 事件3446 中位 95 CI 4 8 2 4 7 2 10 0 5 6 14 4 N P N7385 P 100806040200 100806040200 0 014 0 001 HR 95 CI 0 44 0 31 1 63 HR 95 CI 0 56 0 36 0 90 72 0 ORR 55 0 vs11 1 P 0 001 55 0 24 48 0 47 0 4 颅内客观缓解率 67 1 vs40 9 P 0 001 33 22 0 43 0 19 0 10 9 0 12 6 1210 6 0 5 10 15 20 25 30 0 5 15时间 月 20 25 30 时间 月 在安全性方面 埃克替尼组的3 4级不良反应发生率显著低于放疗组 EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者治疗的基本策略 YangJJ etal LancetRespirMed 2017Sep 5 9 707 716 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变型脑转移患者的推荐 FLAURA 2017ESMOAsia大会上报道的FLAURA研究CNSBICR亚组全分析集中 奥希替尼组较标准治疗组显著延长CNSPFS 中位PFS未达到VS 13 9个月 HR 0 48 95 CI 0 26 0 86 P 0 014 中位CNSPFS 月 95 CI 奥希替尼 N 61 NR 16 5 NC 1 0 标准治疗 N 67 13 9 8 3 NC 0 80 60 40 20 0 HR 0 4895 CI 0 26 0 86P 0 014 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 自随机时间 月 VansteenkisteJ etal ESMOAsia2017LBA5 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者 耐药后治疗推荐 其他的耐药原因还包括EGFR扩增 MET扩增 HER2扩增 PIK3CA突变 BRAF突变以及SCLC转换等原因 27 29 目前针对BRAF PIK3CA HER2 MET等多个靶点都有相应的临 床试验在进行中 AURA3 第一个对比三代EGFR TKI 奥希替尼 和铂类双药化疗治疗一线EGFR TKI耐药后伴EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的随机III期临床研究 主要终点 PFS 研究者评估 中位PFS 月 HR 95 CI 95 CI 10 1 8 3 12 3 4 4 4 2 5 6 奥希替尼 奥希替尼 n 279 0 30 0 23 0 41 P 0 001 1 00 80 60 40 20 铂类培美曲塞 n 140 铂类培美曲塞 BICR的评估和研究者评估一致 HR 0 28 95 CI0 20 0 38 P 0 001 中位PFS11 0vs4 2个月 0 3 6 9 12 15 18 时间 月 针对T790M突变阳性的其他临床研究正在进行中 AURA17 NCT02442349 FLAURA NCT02296125 ADAURA NCT02511106 入组亚裔患者274例MokTS etal NEnglJMed 2017Feb16 376 7 629 640 免疫治疗也获得了可喜的进展FDA已批准NIVO PEMBRO ATEZO用于二线治疗 CheckMate0171 CheckMate0572 Nivolumab Nivolumab 非鳞癌 鳞癌 IIIB IV期 IIIB IV期 多西他赛 多西他赛 N 582 N 272 KEYNOTE 0103 POPLARII 期 OAK 4 5 Pembrolizumab 2mg kg 晚期NSCLCPD L1 肿瘤细胞 1 Atezolizumab 晚期NSCLC 二线 三线 N 850 5 Pembrolizumab 10mg kg 多西他赛 多西他赛 N 1034 1 BrahmerJ etal NEnglJMed 2015Jul9 373 2 123 35 2 BorghaeiH etal NEnglJMed 2015Oct22 373 17 1627 39 3 HerbstRS etal Lancet 2016Apr9 387 10027 1540 50 4 FehrenbacherL etal Lancet 2016Apr30 387 10030 1837 46 5 RittmeyerA etal Lancet 2017Jan21 389 10066 255 265 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性患者 一线治疗 克唑替尼 1类证据 36 或含铂双药化疗 含铂双药化疗或含铂双药化疗 贝伐珠单抗 非鳞癌 2A类证据 a 42 43 确诊ALK或ROS1融合基因阳性前由于各种原因接受了化疗的患者 在确诊ALK或ROS1融合基因阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗 2A类证据 37 二线及二线后治疗推荐 快速进展 37 39 含铂双药化疗 2A类证据 42 43 含铂双药化疗 贝伐珠单抗 非鳞癌 2A类证据 或进入其他ALK或ROS1融合基因抑制剂临床研究 2A类证据 44 47 a 基于经济原因或患者个人意愿 非鳞癌推荐培美曲塞 铂类化疗方案 这张片子OO1201研究改为吴教授最新JCO数据 PROFILE10011 OO12012克唑替尼治疗ROS1融合基因的研究 克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC具强效的抗肿瘤活性 实现快速缓解并 显著改善患者的生存 安全性方面 克唑替尼在ROS1阳性NSCLC的安全性结果与以前在ALK阳性NSCLC 中的研究结果一致 中位PFS 月 ORR 19 3 2015105 100 80 60 40 20 0 15 9 72 0 71 7 0 PROFILE1001 OO1201 PROFILE1001 OO1201 CFDA于2017年9月25日批准克唑替尼胶囊用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗 1 ShawAT SolomonBJ NEnglJMed 2015Feb12 372 7 683 4 2 WuYL etal JClinOncol2018EarlyRelease ALEX1 J ALEX2Alectinib成为ALK阳性晚期NSCLC一线优选 ALEX J ALEX 克唑替尼 N 151 克唑替尼 N 104 Alectinib N 152 Alectinib N 103 独立评估 中位 月 未达到 中位 月 未达到 11 1 10 2 HR 95 CI P值 0 470 34 0 65 P 0 0001 HR 95 CI P值 0 34 0 17 0 71 P 0 0001 100806040200 Alectinib n 151 10080 Alectinib N 103 克唑替尼 n 152 克唑替尼 N 104 6040 200 天 1 3 6 9 121518 21242730 01 3 6 9 121518212427 时间 月 时间 月 Alectinib已被FDA批准用于治疗ALK阳性转移性NSCLC 1 PetersS etal NEnglJMed 2017Aug31 377 9 829 838 2 HidaT etal Lancet 2017Jul1 390 10089 29 39 NCCN指南推荐Alectinib作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线优选治疗方案 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancer Version7 2017 5 IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗靶向新药 靶向新药在美国及欧盟获批适应症 截至2017年12月 FDA EMA 局部进展及转移性NSCLC肺鳞癌和非鳞癌含铂化疗失败后患者 NivolumabPembrolizumabCeritinib 晚期鳞状NSCLC化疗失败后患者无NSCLC适应证 含铂化疗失败的 PD L1表达阳性的晚期 转移性 NSCLC 克唑替尼治疗后进展或不能耐受的ALK阳性转移性NSCLC 克唑替尼治疗后进展或不能耐受的ALK阳性转移性NSCLC 单药一线治疗ALK阳性晚期NSCLC Alectinib ALK阳性转移性NSCLC 克唑替尼治疗失败后的ALK阳性晚期 NSCLC 转移性NSCLC含铂方案化疗后 敏感突变患者EGFR ALKTKI治疗后的二线治疗 局部晚期或转移性NSCLC化疗后 敏感突变患者EGFR ALKTKI治疗后的二线治疗 Atezolizumab UPDATE 6 IV期无驱动基因 非鳞癌NSCLC的治疗一线治疗推荐 PS 0 1 1 含铂双药方案 顺铂或卡铂为基础的双药 2 含培美曲塞方案推荐4 6周期顺铂 卡铂 吉西他滨 两药化疗后无进展患者予培美曲塞 1类证据 1 2 6 单药维持治疗 10 11 重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂方案治疗2 4周期 在可耐受的情况下 可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间 2B类证据 20 顺铂 卡铂 多西他赛 1类证据 3 1类证据 顺铂 卡铂 紫杉醇 1类证据 1 4 卡铂紫杉醇贝伐珠单抗 3 1类证据 12 14 15 19 或其他含铂双药联合贝伐珠单抗 2A类证据 36 37 贝伐珠单抗应用至疾病进展 48 49 顺铂 卡铂 长春瑞滨 1类证据 1 3 5 7 顺铂 卡铂 培美曲塞 1类证据 8 45 相关参考文献请见指南原文 6 IV期无驱动基因 非鳞癌NSCLC的治疗免疫治疗药物 Atezolizumab POPLAR1 OAK2 3 Atezolizumab n 425 多西他赛 n 425 10090 100806040200 HR 0 73 Atezolizumab 95 CI 0 62 0 87 P 0 0003 多西他赛 80 至少随访 19个月 70605040 55 12 6 40 9 7 HR 0 73 95 CI 0 53 0 99P 0 04 41 3020100 27 中位13 8个月 95 CI 11 8 15 7 最少随访时间 13个月 中位9 6个月 95 CI 8 6 11 2 0 2 4 6 8 101214161820 0 3 6 9 12 15 18 21 2427 月 时间 月 Atezolizumab组3 4级不良事件发生率更低 11 vs 39 Atezolizumab组3 4级不良事件发生率更低 15 vs 43 亚组分析显示 不论PD L1表达状态 病理类型 非鳞癌和鳞癌 所有年龄组 从不吸烟以及基线脑转移患者均可以从Atezolizumab治疗中得到生存获益 1 FehrenbacherL etal Lancet 2016Apr30 387 10030 1837 46 2 RittmeyerA etal Lancet 2017Jan21 389 10066 255 265 3 GadgeelSM etal 2016WCLCPL04a 02 针对VEGF通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂也在不断研发中 药物 阶段患者 N 随机 对照组结果 ORR 12 22 vs 0 P 0 0158 二线II期 1352 1 阿帕替尼1 安慰剂安慰剂 失败 PFS4 7vs 1 9个月 HR 0 278 95 CI 0 170 0 455 P 0 0001 OS 9 3vs6 3个月 HR 0 68 95 CI 0 54 0 87 P 0 0018 至少 4372 1 PFS 安罗替尼2 3 III期 两线治疗 5 4 vs1 4个月 HR 0 25 95 CI 0 19 0 31 P 0 0001 亚组分析显示 不论EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼治疗中获得PFS和OS获益 1 ZhangL etal 2012ASCOAbstract7548 2 HanB etal 2017ASCOAbstract9053 3 LiuZ etal 2017WCLCP3 01 084 UPDATE 7 IV期无驱动基因 鳞癌的治疗一线及二线治疗 总体推荐 一线PS 0 1 a 含铂双药方案 顺铂为基础的双药 卡铂为基础的双药 吉西他滨 顺铂 卡铂方案4 6周期药化疗后非进展且KPS 80分的患者可予吉西他滨单药维持治疗 2B类证据 22 顺铂 吉西他滨 1类证据 1 2 顺铂 多西他赛 1类证据 3 顺铂 紫杉醇 1类证据 4 顺铂 长春瑞滨 1类证据 1 3 5 卡铂 吉西他滨 1类证据 6 卡铂 多西他赛 1类证据 3 卡铂 紫杉醇 1类证据 1 卡铂 长春瑞滨 1类证据 7 奈达铂为基础的双药奈达铂 多西他赛 1B类证据 36 37 不适合细胞毒药物化疗的可选择最佳支持治疗 鼓励参加临床试验 不适合铂类的选择非铂双药方案 吉西他滨 多西他赛 1类证据 8 9 吉西他滨 长春瑞滨 1类证据 9 a 抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗b 如果疾病得到控制且毒性可耐受 可适当延长化疗周期数 WJOG5208L1 JUST2奈达铂 多西他赛一线治疗的III期研究 WJOG5208L JUST 100 中位OS 月 1y OS 2y OS 中位PFS 月 ND组 n 177 806040200 13 611 4 55 943 5 27 118 1 108 奈达铂顺铂 CD组 n 172 HR 0 77890 CI 0 599 1 009P 0 0564 HR 0 76095 CI 0 585 0 989P 0 0392 5 474 69 5 52 6 4 65 4 HR 0 81 95 CI 0 65 1 02P 0 037 2 0 0 3 6 912151821242730333639424548515457 FAS PPS 时间 月 顺铂组的 3度恶心 乏力 低钠血症和低钾血症发生率多于奈达铂组 奈达铂组的 3度白细胞减少 中性粒细胞减少和血小板减少发生率多于顺铂组 奈达铂组的 3度血小板减少发生率多于顺铂组 顺铂组的 3度贫血 恶心呕吐和肌酐异常发生率多于奈达铂组 1 ShukuyaT etal LancetOncol 2015Dec 16 16 1630 8 2 LuS e