白癜风与遗传因素.pdf

2 1 2巾围美容医学2 0 0 6 年2 月第1 5 卷第2 期C h i n e s eJ o u r n a lo f A e s t h e t i cM e d i c i n e F e b2 0 0 6 V o l l 5 N o2 讲座 白癜风与遗传因素 杨慧兰 樊建勇 刘仲荣 广州军区广州总医院皮肤科广东广州5 1 0 0 1 0 白癜风是 种常见的色素脱失性皮肤病 几乎世界上所 有的种族都可能发病 但发病率有所小同 一般肤色越深的 人发病率越高 其中有色人种的发痫率高于白色人种 黄种 人的发病率介于黑种人和白种人之间 如美国发病率不足 1 0 印度为40 我国人群中发病率约为01 7 10 0 白癜风的发病在性别问无明显著异 各年龄纰均可发病 但 青少年多发 约5 0 的患者其发病年龄在2 0 岁以内 近年 来发现白癜风发病率有增加趋势 这可能与环境的污染加重 有关 自癜风的发病机制至今尚不十分清楚 但研究证明与 遗传 自身免疫 精神创伤及日光中的紫外线等多种因素有 关 本文主要介缁遗传因素在白癜风发病中的作J j 1 流行病学调查 大量的流行病学渊查资料显示遗传田素是白癜风的敏 病因素之一 国内不同资料报道白癜风患者亲属中的患病率 有较大差异 杨国亮 王侠生等 调查资料显示白癜风患者亲 属巾的患病率为30 0 o 1 2 0 朱铁君等目报道则为1 7 3 2 孙越等 3 1 分析了1 5 0 例白癜风患者的家族发病情况 有家族 阳性史者f f2 6 0 一级 二搬 三级亲属共忠率分别为 1 46 1 6 0 46 7 寻常型白癜风的遗传率为2 82 4 3 7 1 1 3 1 节段型为1 05 3 2 1 9 显示白癜风发病与遗传 育密切关系 间时 浚调查也显示寻常型的一 二和三级亲属 共患人数明显大于节段型 5 8 2 1 提出寻常型白癜风的发病 因素与节段型小同 在寻常型白癜风的发病中遗传凶素占丰 要地位 高天文等 4 1 分析了20 0 8 例白癜风患者 有家族阳性 史者占7 4 E l 前在国内尚没有进行大样本 多中心的流行 病学调查 国外 统计资料显示白癜风患者亲属r 卜的患病率 为1 87 5 4 00 0 约3 0 白癜风患者有阳性家族 日率 6 1 曾有报道1 15 的患者有家族阳性史 多基因遗传病是指一类复杂的疾病 疾病的发生除受若 干微效基冈的影响外 也受环境因素的作用 随着人娄基因 组全序列的测出和由此提供的基 组数据及乃浊学的小断 改进 己使常见的复杂的多基因遗传性皮肤病基因定位和克 隆开始取得明显进展 对围内外大量的白癜风家系结果分析 认为 白癜风是多基因隐性遗传病 与常染色体或性染色体 遗传模式明且不符 一级亲属是白癜风发病的高危人群 患 者家属患病几率是一般人群的1 8 倍 同卵双生的双胞胎批 患率是2 30 但也有特殊的遗传模式 朱必才等m 报道了1 例常染色体显性遗传的家系 认为它符台常染色体显性遗 传的特点 患者的双亲之一必定有此病 连续几代都有 此病 即代代传 如果双亲无病 子女一般不发病 遗传 风险预测 这类患者多为杂台子 立u 粜夫妻 方患病 子女的 发病概率为5 0 如果坝方都是杂合子患者 子女的发病概 率为7 5 如果夫妻取方都是纯合子患者 子立全都发病 A l l d a a t e e b 等的研究显示 2 2 对同卵取牛子中有5 例患病 患 病率为2 3 同卵双生子的友病 致性没有达到1 0 0 表明 除遗传刻素外 环境等因素对白癜风的发病也起定作用 2白痴风的相关基因 21 白癜风与H L A 白癜风与H L A 的相天性一直以来也是 人们研究的一个热点 国内王岩等I t 对家族性白癜风和非家 旗 生白癜风进行对比研究发现家族性白癜风患者H L A2 A1 0 B 1 3 B 15 抗原频率显著升高 而非家族性患者则呈H L A2 A 3 0 3 1 B 1 5 抗原频率显著升高 非节段型H L A A 1 0 A 3 0 3 1 B 1 B 1 3 B 1 5 显著增高 成年及未成年发病型H L A B 1 3 B 1 5 显著增高 儿童发病型仅H L A B 1 3 显著增高 进一步研 究非节段型白癜风 发现家族虫m 性患者H L A 2 8 5 抗原频率 降低 提示相对家族史阴性非节段型白癜风而占 H L A 2 8 5 可能是有明确家族遗传史的非节段型白癜风的 保护基 因 同时 临床娄型与H L A 表型相关存在差异办提示不同 临床类型白癜风的发病机制存在着异质性 佐证r 节段型与 非节段型F 1 癜风具有不同投病机制的学说 Z a m a n i 等 9 1 通过 对5 0 例荷兰患者及其家族H L A 的分析发现D R l 3 4 0 1 0 1 和 D Q B l 0 3 0 3 等位基因是白癜风相关基囡 H L A B 2 l C W 6 和 D R 5 3 是该民族的易感凼子 而A 1 9 和D R 5 2 可能是保护囡 了 A r c o s B u r g o s 等 凋查了美国哥伦比亚的5 6 个白癜风核 心家系 收集了基因标本和相关流行病学资料 研究认为早 期发病的患者以易感基因模式为主 而晚期发病是隐性基凼 和周围环境共同作用模式 同时 他们应用统一的复合分离 的模型和连锁不平衡分析对白癜风家系进行检验 提出白癜 风主要易感基因的假定成立 在跨越H L A 的6 口2 14 p 2 13 区的微卫星位点的等位基因或单倍型多态性与白癜风的易 感性相关 经过确立等位基凶频率为正态分布并对多个比较 进行校正 连锁不平衡分析提示一个主要的遗传基因定位在 6 p 2 13 2 2 白癜风与黑素生物合成相关的基因 白癜风的发病与 黑素生物合成有着密切的关系 黑素生物合成受两个基因家 族的调控 酪氨酸酶基因家族 P m e l l 7 基因家族 有研 究表明酪氨酸酶基因家族调节黑素合成是在黑素生物合成 途径的近端步骤 而P m e l l 7 基因家族是在黑素生物合成途 径的远端步骤 2 2 1 酪氨酸酶基到家族 皮肤黑素的形成涉及多步生化反 万方数据 中国美容篷学2 0 0 6 年2 爿第1 5 卷第2 期C h i n e s eJ o B l n a lo f A e s t h e t i cM e d i c i n eF e b2 0 0 6 V o l l 5 N o2 2 1 3 应途径 三种黑素牛成酶 酪氨酸酶 酪氨酸相关蛋白一1 T R P 一1 酪氨酸相关蛋白 2 T R P 一2 均参与了该反应途 径 多年来 人们直认为酪氨陵酶是黑素细胞中产生黑素 唯一的酶 它催化酪氨酸羟基化为L D O P A 继而氧化 L D O P A 为D O P A 醌 最近 K o b a y a s h i 等 1 I 证实酪氨酸酶转 染后的成纤维细胞可利用二羟吲哚 D H I 作为底物 但缺 乏功能性酪氨酸酶的黑素细胞不能氧化D H I 这些结果表明 酪氨酸酶除了以上催化作用外 还具有氧化D i l l 的催化活 性 人们逐渐认识到在黑索生成途径中还涉及割另外两种调 控因子 T R P 1 和T R P 一2 2 2I 1 酪氨酸相关蛋白一1 基斟 酪氨酸相关蛋白一1 又称 g p 7 5 是黑素细胞特异性基因的产物 与黑素生物合成和阻 止末成熟的黑素细胞死亡有关 T R P 一1 编码区的序列全长 16 k b 人T R P 1 定位于9 号染色体的短臂 鼠T R P 1 与人 T R P 1 有9 3 的 可源性 T R P 一1 基因编码的蚩白是I 型膜 糖蛋白 含有5 3 3 个氨基酸 T R P 一1 蛋白有6 个糖基化位点 2 个铜结合位点 1 个信号肽 曾经认为T R Y 1 具有酪氨酸酶 活性 近来通过对鼠T R Y I 功能的研究证明该蛋白具有5 6 二羟吲哚羧酸 D H I C A 氧化酶活性 在黑素合成的卜游途 径中起重要作用 鼠黑素形成中T R P 一1 的存在及功能并不 是必需的 然而有研究发现在突变鼠 b r o w n 突变 中合成 的色素为棕色而不是黑色 提示在优黑素舟成及调控中存在 者另外一重要途径 在动物实验中 T R Y 一1 的突变影响鼠棕 黑素的表达 这一过程是通过影响多巴氧化酶和 或D H I C A 氧化酶来实现的 些不同的T R P 1 突变 包括单链氨 基酸替代 半胱氨酸序列改变精氨酸的残基 刖雌导致部分 或者完全的功能丧失 T R P I 具有D H I C A 氧化酶活性 这提 示T R P 1 可能在优黑素的形成中发挥作用 为了明确T R P l 摹心及其编码产物在人类黑素形成过 程中的功能 J i r n b o w f t 2 1 把黑素细胞和黑素瘤细胞暴露于u V B 下 细胞的酪氨酸酶活性增强 黑素合成增加 T R Y 一1 m R N A 和蛋白表达增加 相反 没确黑素合成的蜘胞中 不 能观梨到上述反应 尽管已经转染了酪氨酸酶基因 单独转 染酪氨酸酶的细胞在黑素形成的过程中袁现为早死 而与 T R P I 基因共转染可以抑制这一现象 从以上实验现象可以 推论 T R P 1 在稳定酪氨酸酶活性方面起重要作用 因而间 接的摔制黑素的生成 T R P I 碱基对的突变可以使黑素小体 的膜稳定性下降 黑素的中阃产物影响黑素细胞难常的功 能 认为白癜风黑素细胞的早期死亡与T R P 一1 的台成与表达 异常宵关 2 21 2 酷氨酸相关蛋白一2 T R P 2 基因 人T R Y 2 基因定 位于1 3 q 3 1 q 3 2 T R P 一2 曾被命名为L 多巴色素转化凶了 L 多巴色素氧化还原酶和L 多巴色素异构酶 T R P 一2 最终 被命名为多巴色素异构酶 D c t 该名称正确描述了T R P 2 参与的反应 1 9 9 2 年 T R Y 一2 被确认为酪氨酸酶相天蛋白家 族的第三个成员 该蛋白是一种胞质抗原 与白癜风的病理 机制有关 人T R P 2 启动子序列可以调控黑素细胞的特异性 表达 T R Y 一2 是酪氨酸酶蛋白家族中最先被表达的黑索细胞 特异性标记蛋白 有研究日F 实m 鼠胚胎第1 0 天时 在迁移 的黑索母细胞中即町检测到该蛋自 多巴色素一旦形成 T R P 2 或金属离子 如铜 锌 便发挥作用使之形成D H I C A 而不是D H I 来源于D H I C A 的优黑索和D H I 的优黑素具有 不f 的特眭 如溶解度 絮凝性和鳓色等的不同 有实验证实 T R Y 一2 S 位点和S 2 J 位点的突变可以使T R P 一2 完全丧失活 性 但存人类 尚未报道过染色体1 3 q 3 1 q 3 2 的缺失会导致 色素形成异常 然而T R P 2 可以通过限制脱援基吲哚中间产 物的形成而保护黑素细胞免于他制的毒性作用 2 22P m e l l7 基田家族 主要由P m e l l 7 基因和黑素体基质 蛋白 M M P 1 1 5 基凶等纽成 它可能参与黑素生成选径终 末步骤的调节 由于P m e d 7 蛋白牲体内能迅速与D H I D H I c A 中闸产物结合且能长时间阻止其进 步代谢 故又 称之 吲哚阻滞哪了 吲哚阻滞作用的生理意义仍不清楚 町能与减少D H I D H I c A 中间产物的细胞毒性有关 H c a r i n g 认为P m c l l 7 基因编码的蚩白质与酪氨酸酶 酪氨酸柑关 蛋白一1 酪氨酸相关蚩白 2 基因家族成员编码的蛋白质的 级结构非常相似 故也将它作为T Y R 基因家族的第四个 成员 1 4 1 有研究发现小眼相关转录凼子基因 M I T F 的基因产 物和黑素细胞特异性转录调控有关 人们在对自癜风小鼠的 研究巾也发现了与人粪M r r F 基凶相同的m i 基凶 并定位于 第6 号染色体 m i 基因突变的纯台子鼠表现为色素缺失 小 眼睛 耳聋 由于内耳缺少黑素自 I 胞 人基因组中相廊的 M I T F 基因也已经被克隆 位于人类染色体3 p 1 2 p 1 4 l M r r F 蛋白是 碱性螺旋一环一螺旋 亮氨酸拉链 蛋白转录 因子家族的一员 它通过相连的D N A 序列c A T G T G 调节编 码黑素生物合成限速酶T y r 的基因转录 提高色素细胞的生 存和发育 这一D N A 序列也与T R P 1 T R P 2 相连 实验证 实 1 1 1 i 蛋白可以和C A N N T G E b o x 序列结合 所以它可能 是通过与这个夸列相互作用束发挥促进人酪氨酸酶相关蛋 白家族摹凶转录的作用 3 其他与自癜风相关的基因 3 1T 淋巴毒细胞抗原4 基因 C T L A 4 人类C T L A 4 基 冈定位于染色体2 q 3 3 由4 个外显子和3 个内含子组成 外 显子1 编码前导序列 外显子2 编码可变区 外显子3 编码 跨膜区 外显了4 编码胞浆尾 细胞毒T 淋巴细胞丰日关抗原 一4 是T 细胞表面激活分子 主要表达存激活T 细胞卜 属于 免疫球蛋白超家族成员 与抗原提呈圳胞表面的B 7 家族分 子结合 作为协同刺激信号抑制T 细胞增生 活化 诱导T 细胞耐受 C T L A 4 参与T 细胞介导的自身免疫性疾病的发 生 发展 K e m p 等 的研究冠示 患自身免疫性疾病的白癜 风患者中 该基田1 1 现频率明显增加 32 过氧化氢酶基凶 C A T 过氧化氢酶基因定位 丁1 l p l 3 该基因包含跨越3 4 k b 基因组D N A 的1 3 个外显子 编码 万方数据 2 1 4中国美存医学2 0 0 6 年2 月第1 5 卷第2 划C h i n e s eJ o u r n a lo f A e s t h e t i cM e d i c i n e F e b2 0 0 6 V o l l 5 N o2 15 8 1 个碱基对 过氧化氢酶能催化过氧化氢分解为水和氧 气 阻止高活性氧来源的自由基对细胞的破坏 由丁C A T 活 性的下降会导致白癜风患者全层表皮过氧化氢的相应过度 聚集 凶此C A T 基因是其中的一个罩要基因 对C A T 基凼 外显子9 的T C 单核件酸多态性进行病例对照和家族遗传 相关性研究 提币C A T 基因和白癜风易患性可能丰阿关旧 白癜风是多因素 I 同作H j 引起的复杂性疾病 除了有 较强的遗传因素外 还受到许多其他因素的影响 尽管到目 前为止还仪足确定r 一部分易感基闻位点 但随着人类基 凼组计划的初步完成和后基因组及蛋白质组时代的来临 人类剥白癜风的病因一定会有越来越深入的九挥 参考文献 1 1 杨围亮 王侠生现代皮肤病学 M 卜海 上海医科大学出版社 1 9 9 6 6 6 1 6 6 5 f 2 朱铁君白癍风6 5 0 例临床研究 J 临床皮肤科杂志 1 9 9 5 2 4 5 2 7 9 2 8 2 3 孙越 韩莆白癍风1 5 0 例家系调查 J 临床皮肤科杂志 2 0 0 0 2 9 3 1 4 9 1 5 0 4 高天文 李强 李志强 等白癜风2 0 0 8 例临床分析 J l J 国皮肤 性病学杂志 2 0 0 2 1 6 5 3 0 4 3 0 6 5 A l k h a t e e bA F a i nF R T h o d yA e ta l 印i d e m i a l o g yo fv i t i l i g o a n da s s o c i a t e da u l o i m m t m ed i s e a s e si nC a u c a s i a ap r o b a n d sa n d t h e i rf a m i l i e s J P i L n n e n tC e l lR e s e a r c h 2 0 0 3 1 6 3 2 0 8 2 1 4 6 H a n d aS K a u rf V i f i t i g o C l i n i c a lf i n d i n g si n1 4 3 6p a t i e n t s J JD e r m a t o l 1 9 9 9 2 6 1 0 6 5 3 6 5 7 7 朱必才 高建国 屈艾 等 个常染色体显性遗传白癜风家系 J 遗传 2 0 0 2 2 姒3 2 5 4 2 5 6 8 下岩 肖毅 张晓东 等 有无家族史白癜风 H L A I 类抗原 的关联性研究 J 中国皮肤性病学杂志 2 0 0 1 1 5 3 1 5 3 1 5 5 9 Z a m a n iM S p a e p e nM s 曲a rS e ta l L i n k a g ea n da s s o c i a t i o n o fH L Ac l a s sI Ig e n e sw i t hv i t i l i g oi naD u t c hp o p u l a t i o n J B rJ D e r m a t o l 2 0 0 l 1 4 5 1 9 0 9 4 1 0 A r c o sB u r g o sM P a r o d iEV i t i l i g u c o m p l e xs e g r e g a t i o na n d l i n k a g ed i s e q u i l i b r i u ma n a l y s e sw i t hr e s p e c t t om i c r o s a t e l l i t e l o c is p a n n i n gt h et t t A j H u m a nO e n 2 0 0 2 1 1 0 4 3 3 4 3 4 2 1 1 K o b a y a s h iT U r a b eKW i n d e rA e ta lT y r o s i n a s er e l a t e d p r o t e i nl T R P l f u n e t i o n sa sa 删I c Ao x i d a s el nm e l a n i n b i o s y n t h e s i s d IE M B O r 1 9 9 4 i 3 2 4 5 8 j 8 5 8 2 5 1 2 J i m b o wkB i 9 l o g i c a lr o l eo ft y r o s i n a s e r e l a t e dp r o t e i na n di t s r e l e v a n c et op i g m e n t a r yd i s o r d e r s v i t i l i g ov u l g a r i s J JD e r m a t o l 1 9 9 9 2 6 1 1 7 3 4 7 3 7 1 3 G a l i b e r tM D y a v u z e rU D e x t e rT J e ta lP a x 3a n dr e g u l a t i o n o ft h em e a n o c y t e s p e c i f i ct y r o s i n a s e r e l a t e dp r o t e i n 一1p r o m o t e r J JB i o lC h e m 1 9 9 9 2 7 4 3 8 2 6 8 9 4 2 6 9 0 1 1 4 Y a s u m o t oEW a t a b eH V a l e n c i aJ C e ta lE 1 i t o p em a p p i n g o ft h em e l a n o s o m a lm a t r i xp r o t e i ng p l 0 0 P M E L l 7 r a p i d p r o c e s s i n g i nt h ee n d o p l a s m i cr e t i c u l u ma n dg l y c o s y l a t i o ni n t h ee a r l yG o l g ic o m p a r t m e n t J JB i o lC h e m 2 0 0 4 2 7 9 2 7 2 8 3 3 0 2 8 3 3 8 1 5 T r i p a t h iR KF l a n d e r sD J Y o u n gT L e ta lM i e r o p h t h a l m i a o a s s o c i a t e dt r a n s c r i p t i o n 盘c 幻r M I T F ll o c u sl a c k s l i n k a g et o h u m a nv i t i l i g uo ro s t e o p e t r o s i s a t le v a l u a t i o n J P i g m e n tC e l l R e s1 9 9 9 1 2 强1 8 7 一1 9 2 1 6 K e m pE H A j J i a nR A W a t e r m a nE A e t a l A n a l y s i so fam i c m s a t e l l i l ep o l y m o r p h i s mo ft h ee y t o t o x i cT l y m p h o c y t ea n t i g e n 一4g e n ei np a t i e n t sw i t hv i t i l i g o 刀B rJD e r m a t o l 1 9 9 9 1 4 0 1 1 7 3 7 8 1 7 C a s pC B S h eJ X M c C o r m a c kw TG e n e t i ca s s o c i a t i o