第十二章_心血管系统疾.ppt

心血管药物Cardiovasculardrugs 心血管药物Cardiovasculardrugs 第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs抗高脂蛋白血症药Antihyperlipoproteinemicdrugs 强心药Cardiotonicagents正性肌力药Inotropicagents 慢性或充血性心力衰竭 心肌功能受损 心肌收缩力减弱 心脏血液排出量减少 不能满足外走组织所需的病理生理状态 慢性或充血性心力衰竭的治疗 慢性或充血性心力衰竭用正性肌力药加强心肌收缩性 此外还包括合用血管扩张剂 利尿药以及血管紧张素转换酶抑制剂等 强心药Cardiotonicagents正性肌力药Inotropicagents 1强心苷类Cardiacglycoside糖苷类化合物 小剂量时可使心肌收缩力加强 具强心作用磷酸二酯酶抑制剂非苷类强心药钙敏化剂 受体激动剂 I 强心苷类Cardiacglycosides 临床常用强心苷类强心苷类的化学强心苷类药物的作用机制强心苷类药物的构效关系代表药物 1 临床常用强心苷类 1 苷元 甲型强心苷 乙型强心苷 1 临床常用强心苷类 1 洋地黄毒苷Digitoxin 地高辛Digoxin 1 临床常用强心苷类 2 毛花苷CLanatosideC 毒毛花苷KStrophanthinK 1 临床常用强心苷类 3 强心苷类代表药物 地高辛Digoxin Digoxin 从毛花洋地黄中提出的一种强心甘 也叫异毛地黄毒苷 Digoxin的配糖基 苷元 毛地黄苷元 3 12 14 三羟基 5 8 心甾 20 22 烯内酯 Digoxin的糖苷基 三分子的 D Dig缩合以1 4 糖苷键联结半衰期5 7天临床应用 充血性心力衰竭 一 强心苷的化学 1 由糖苷基与配糖基 苷元 两部分组成2 糖苷基部分 以1 4 糖苷键连接 糖苷基本身并无活性 失糖后 配糖基3 OH迅速转为3 OH而失活 糖苷基 配糖基 常见糖苷基 D Dig D Glu L Rha D Cym 一 强心苷的化学 3 配糖基部分 甾核立体构象 顺 反 顺A B环多数为顺式 B C环为反式 C D环为顺式 一 强心苷的化学 17 位 不饱和内酯环 卡烯内酯Cardenolide蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide植物来源动物来源 三 构效关系 1 17 位 不饱和内酯环内酯环变为17 位 则活性降低双键被饱和 或内酯环打开 活性均显著降低或消失 不饱和氰基取代 保留活性 不饱和内酯环的羰基氧 氰基氮 是与受体结合的关键位点 三 构效关系 2 羟基取代1 通常3 位有OH 与糖苷基连接 转为 构型则失活 三 构效关系 3 羟基取代2 通常14位有OH 若脱水成双键 8 14or 14 15 则失活 即C14应保持sp3杂化3 在甾核的其它位置上可引入OH 三 构效关系 4 角甲基1 通常10 13 有两个甲基 称19 CH3和18 CH3 2 19 CH3氧化为19 CH2OH或19 CHO 活性升高 若氧化为19 COOH 则活性大大降低3 19 CH3脱除 活性大大降低 三 构效关系 5 引入双键1 5 6和 16 17保留强心作用2 8 9丧失强心作用 二 强心苷类作用机制 抑制心肌细胞膜结合的Na K ATPase 使细胞内Na 增多 K 减少 通过Na Ca2 的双相交换 从而增加心肌细胞内兴奋 收缩的关键物质Ca2 的量 使心肌收缩 力加强 强心苷类中毒引发心律紊乱 可用钾盐防止或缓解 II 非苷类强心药 1 磷酸二酯酶抑制剂PDEIPhosphodiesteraseinhibitors2 钙敏化药Calciumsensitizers3 1受体激动剂 1 Adrenoceptoragonists 磷酸二酯酶 PDE 抑制剂类强心药的作用机制 位于心肌细胞的PDE 是心肌细胞内的cAMP和cGMP的降解酶 PDE 抑制剂则会增加细胞内的cAMP的浓度 高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶 使Ca2 内流 在细胞内浓度增大 心肌收缩加强 1 磷酸二酯酶 PDE 抑制剂类强心药 1 磷酸二酯酶 PDE 抑制剂类强心药 氨力农Amrinone米力农Milrinone 依洛昔酮Enoximone匹罗昔酮Piroximone 最早用于临床具正性肌力和血管舒张作用 副作用多 现少用 Amrinone的类似物 均具有咪唑酮结构的强效PDE 选择性抑制剂 其代谢物具活性 1 磷酸二酯酶抑制剂类强心药 贝马力农Bemarinone 维司力农Vesnarinone 2 钙敏化剂类强心药能增强肌纤维丝对Ca2 敏感性的药物 1受体激动剂类强心药的作用机理 心肌存在 1受体 1受体兴奋时 激活腺苷酸环化酶 催化ATP转化为cAMP 使细胞内cAMP水平提高 促使心肌膜上的Ca2 通道开放 Ca2 内流 心肌收缩力增强 心律增快 临床应用的主要是多巴胺及其衍生物 3 1受体激动剂类强心药 3 1受体激动剂类强心药 多巴胺Dopamine 多巴酚丁胺Dobutamine 口服无效 Dopamine小剂量时激动多巴胺受体 稍高剂量激动 1受体 更大剂量时激动 受体 Dopamine具强心利尿作用 用于治疗急性心力衰竭 有心率增加的副作用 只能使用底剂量 3 1受体激动剂类强心药 3 1受体激动剂类强心药 异波帕胺Ibopamine 地诺帕明Denopamine 口服有效 3 1受体激动剂类强心药 扎莫特罗Xamoterol 普瑞特罗Prenalterol 双重作用 选择性 1受体激动剂 心血管药物Cardiovasculardrugs 第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs 抗心绞痛药Antianginaldrugs 硝酸酯及亚硝酸酯类 NO供体药物 Nitratesandnitrites钙拮抗剂Calciumantagonists 受体阻断剂 Blockers 见抗肾上腺素药物 一 硝酸酯及亚硝酸酯类 NO供体药物 Nitratesandnitrites 发展作用比较作用机制代表药物 1 发展 1875年用于临床 临床常用药物 1 发展 1 发展 2 硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较 3 NO舒张血管作用过程 血管内皮细胞 合成并释放 血管内皮舒张因子NO EDRF 弥散 血管平滑肌细胞NO 激活 鸟苷酸环化酶 血管平滑肌松弛 肌球蛋白去磷酸化 蛋白激酶 cGMP GMP 激活 3 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制 硝酸酯类 硝酸酯受体 SH 血管内皮细胞和血管平滑肌细胞 NO 血管平滑肌松弛 S 亚硝基硫 缓解心绞痛 4 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物 硝酸异山梨酯Isosorbidedinitrate1 4 3 6 Dianhydro D glucitol 2 5 dinitrate1 4 3 6 二脱水 D 山梨醇 2 5 二硝酸酯爆炸性水解性常温干燥稳定 遇酸 碱 热易水解 4 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物 代谢 临床应用 冠心病的治疗和预防心绞痛发作 HO Isosorbidedinitrate Isosorbidemononitrate RO R 葡萄糖醛酸 活性代谢产物 二 钙拮抗剂Calciumantagonists 作用与临床应用结构类型 Ca2 具多项生理作用 还是心肌和血管平滑肌兴奋 偶联中的关键物质 Ca2 通道 电压依赖性钙通道受体调控性钙通道钙拮抗剂选择性地阻滞Ca2 从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内 导致心肌和血管平滑肌细胞内Ca2 浓度降低 血管平滑肌松弛 钙拮抗剂的作用与临床应用 抗心绞痛抗心率失常抗高血压其它作用 2 钙拮抗剂的结构类型 二氢吡啶类Dihydropyridines DHP芳烷基胺类Aralkylamines苯并硫氮杂卓类Benzothiazepines二苯基哌嗪类Diphenylpiperazines其它类 选择性 非选择性 一 选择性钙通道拮抗剂1 二氢吡啶类 DHP 钙拮抗剂 二氢吡啶类钙拮抗剂 二氢吡啶类钙拮抗剂 第二代 第三代 二氢吡啶类的构效关系 1 4 二氢吡啶环是必须结构 氧化为吡啶 作用消失 还原双键 作用减弱 二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性 2 6位取代基应为低级烷烃 3 5位羧酸酯基优于其它基团 且两个酯基不同者优于相同者 可容纳较大基团 主要影响血管选择性和作用时间 二氢吡啶类的构效关系 4位主要影响作用强度 以取代苯基为宜 且苯环的邻 间位吸电子基取代增强活性 对位取代则活性降低或消失 S构型体活性较强 苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小 活性越强 硝苯地平Nifedipine 别名心痛安 利心平商品名拜心同 1 4 Dihydro 2 6 dimethyl 4 2 nitrophenyl 3 5 pyridinedicarboxylicaciddimethylester临床用于预防和治疗冠心病 心绞痛 抗高血压 但不用于抗心律失常 硝苯地平Nifedipine的合成 2 NH3 CH3OH 乙酰乙酸甲酯 邻硝基苯甲醛 回流 硝苯地平Nifedipine的稳定性 对光不稳定 光或氧化剂存在下 hv氧化 hv 2 芳烷基胺类钙拮抗剂 2 芳烷基胺类钙拮抗剂 维拉帕米Verapamil 3 2 3 4 Dimethoxyphenethyl ethyl methylamino propyl 3 4 dimethoxy 1 methylethyl benzeneacetonitrilehydrochloride抗室上性心动过速等 抗心绞痛 HCl 3 4 3 4 3 苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂 抗各型心绞痛 首过效应明显 地尔硫卓的体内代谢 脱O 甲基 脱乙酰基 脱N 甲基 二 非选择性钙拮抗剂二苯基哌嗪类钙拮抗剂 X H 桂利嗪CinnarizineX F 氟桂利嗪Flunarizine 利多氟嗪Lidoflazine 其它类钙拮抗剂 1 其它类钙拮抗剂 2 受体拮抗剂 普萘诺尔 心血管药物Cardiovasculardrugs 第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs 第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs 作用分类发展构效关系 抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs 心率失常 心室心房正常激活和运动顺序发生障碍 导致心动规律和频率的异常 本节讨论的是心动过速 一 抗心率失常药的分类 按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻滞剂 IA IB IC钾通道阻滞剂钙通道阻滞剂 钙拮抗剂 受体拮抗剂 二 离子通道阻断剂 一 离子通道离子通道 一类跨膜蛋白质是离子进出细胞的通路 可产生和传导生物电信号 离子通道状态 三种不同状态 静止态 活化态 失活态 离子通道类型 根据对运送离子选择性的差异分钠通道 钾通道 钙通道 氯通道 作用于离子通道的药物 可以控制离子通道的开启和关闭调节离子的释放和转入 改变细胞功能 产生治疗作用 心肌细胞膜电位与离子转运 零电位 阈电位 静息电位 动作电位 细胞膜 二 钠通道阻断剂 钠通道生物功能 分布在心肌细胞膜上的钠通道具去极化心肌细胞和传播动作电位的作用 钠通道受刺激后开启 Na 快速内流 导致膜电位迅速升高 产生去极化钠通道阻断剂 抑制Na 内流 降低动作电位的最大除极速率 减慢传导 治疗心律失常 1 IA类钠通道阻断剂 膜稳定剂 作用时间中等 适度阻滞钠离子通道 减少除极时的钠离子内流 降低动作电位振幅 减慢传导速度 降低自律性 间接抑制钾离子外流 1 IA类钠通道阻断剂 膜稳定剂 奎尼丁 Quinidine 可看作是喹啉环通过一个羟甲基和喹核碱环的8位碳原子相连接 结构中的2个N原子的碱性不同 喹核碱环中的叔氮碱性较强 pK15 4 喹啉环上的氮碱性较弱 pK210 0 临床应用的是硫酸盐 盐酸盐和葡萄糖酸盐 硫酸盐溶解度小 吸收快于葡萄糖酸盐 宜做片剂蛋白结合率80 90 生物利用度80 Quinidine的体内代谢 1 IA类钠通道阻断剂 1 IA类钠通道阻断剂 膜稳定剂 1 IA类钠通道阻断剂 膜稳定剂 2 IB类钠通道阻断剂 作用时间短 作用机理 提高颤动阈值轻度阻滞Na 离子通道 略减慢传导 抑制动作电位4相Na 内流 降低自律性抑制K 离子外流常用的IB类钠通道阻断剂多为利多卡因及其衍生物 2 IB类钠通道阻断剂 神经细胞膜稳定作用 2 IB类钠通道阻断剂 IB IC类抗心律失常作用 扩张冠脉 解痉 3 IC类钠通道阻断剂 作用时间长 对钠通道的抑制能力强 对心肌的自律性和传导性抑制作用强 减慢传导 副作用大 强的致心律失常作用和对心肌收缩的抑制作用 室性心动过速 其他药物无效时使用 IC类钠通道阻断剂 减慢传导 作用最强的抗心律失常药物 3 IC类钠通道阻断剂 减慢传导 3 IC类钠通道阻断剂 三 钾通道阻断剂 三 钾通道阻断剂 三 钾通道阻断剂 选择性作用于心肌钾离子通道 致心律失常副作用较小 5 离子通道阻断剂类抗心率失常药的构效关系 芳香环或环系 插入膜磷酯的烷基链中 芳环上可带有不同取代基 脂溶性越大 活性越强氨基 阳离子 与膜多肽的阴离子基结合 氮上取代基可相同 可不同X Y为可形成氢键的极性取代基 与膜磷酯的极性端形成氢键立体化学对活性的影响 要具体分析 二氢吡啶类 DHP 钙拮抗剂的基本结构 硝苯地平的化学结构式 别名 化学名称 CH3 1 4 Dihydro 2 6 dimethyl 4 2 nitrophenyl 3 5 pyridinedicarboxylicaciddimethylester 心痛安 利心平 心血管药物Cardiovasculardrugs 第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs 抗高血压药物的作用部位和机理 紧张 脑 神经节 肾脏 心输出量增加 血流量增加 血管收缩 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮 增大血容积 高血压 外周阻力增加 血管紧张素转换酶 抗高血压药Antihypertensivedrugs 一 影响RAS 肾素 血管紧张素 醛固酮 系统的药物二 作用于离子通道的药物三 其他药物 肾上腺素能药物 一 影响肾上腺素能神经递质的药物 二 作用于毛细小动脉的药物 三 中枢 2受体激动剂 一 影响RAS系统的抗高血压药 肾素 血管紧张素 醛固酮系统Renin angiotensin aldosteronesystem RASorRAAS Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Leu Val Tyr Ser血管紧张素原Angiotensinogen Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu血管紧张素IAngiotensinI Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe血管紧张素IIAngiotensinII 血管收缩 血压升高 AII受体 醛固酮Aldosterone 血容量增加 肾素Renin 血管紧张素转化酶ACEAngiotensin convertingenzyme Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg舒缓激肽Bradykinin Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro 血压下降 ACE 血管舒张 AII受体拮抗剂 ACE抑制剂 肾素抑制剂 ACE抑制剂 一 影响RAS系统的抗高血压药 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI血管紧张素II受体拮抗剂肾素抑制剂 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI1 分类与发展 研究最活跃的高血压药物 最早应用于临床的从蛇毒中分离得到的ACEI HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA D 苄基琥珀酸 羧肽酶A HypotheticalbindingofinhibitorstoACE 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI1 分类与发展 活性更强可口服的非肽类ACEI Captoprli Alaceprli为含巯基的ACEI 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI1 分类与发展 Enalaprli Lisinoprli为含羧基的ACEI 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI1 分类与发展 Spiraprli Tamiprli也为含羧基的ACEI Quinaprli Cilazaprli同样为含羧基的ACEI 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI1 分类与发展 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI1 分类与发展 福新普利拉 福新普利为含磷酸基或磷酸酯基的ACEI 卡托普利Captopril 分子中有两个不对称碳原子 均为S S 构型 呈左旋性 结晶固体及其甲醇溶液稳定 水溶液不稳定 易氧化生成二硫化物 pH 金属离子 药物浓度影响氧化反应速度 pH 3 浓度高时稳定 鉴别 与亚硝酸作用 生成亚硝酰硫醇酯 呈红色 临床用于高血压和充血性心力衰竭 可减轻心脏负荷 改善心功能 心率无明显变化副作用 皮疹 味觉消失 咳嗽 卡托普利Captopril Captopril的合成 2 甲基丙烯酸 2 甲基 3 乙酰巯基丙酸 L 脯氨酸 S S 与S R 在KHSO4中溶解度不同 S S 雷米普利Ramipril 2S 1 R R 2 3a 6a 1 2 1 Ethoxycarbonyl 3 phenylpropyl amino 1 oxopropyl octahydrocyclopenta b pyrrole 2 carboxylicacid非巯基的长效ACEI前药 适用于高血压 充血性心力衰竭 可与利尿药 毛地黄类药物联合用药 ACEI分子结构中含有巯基 羧基 磷酸基等活性基团 与ACE中的锌离子结合 巯基活性最高 其不良反应可通过酯化降低 L 脯氨酸活性高 也可用其他L 构型的氨基酸置换 保持活性 巯基与L 脯氨酸间的碳链 CH2CH CH3 活性好 L 脯氨酸的羧基活性好 成酯后有利于吸收 作用时间延长 L 脯氨酸的五元环可引入双键活性保留 3位引入亲酯性基团 可延长作用时间 一 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI2 构效关系 一 影响RAS系统的抗高血压药 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI血管紧张素II受体拮抗剂肾素抑制剂 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂1 AII受体拮抗剂的发展 血管紧张素IIAngiotensinIIAsp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe 血管紧张素II受体 AT1 收缩血管 升高血压 AII受体拮抗剂 血管紧张素II受体 AT 有4种亚型 研究较多的是 AT1 AT2 AII的作用是由AT1受体介导的 如血管收缩 促细胞生长 水钠潴留等 AT2受体的功能与之相反 具有血管扩张 利尿排钠 促进细胞凋亡等 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂1 AII受体拮抗剂的发展 现临床应用的AII受体拮抗剂主要为阻断AT1受体作用的药物 降压作用良好 没有ACEI的血管神经性水肿 咳嗽等不良反应 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂1 AII受体拮抗剂的发展 20世纪70年代发现的AII受体拮抗剂 不能口服 作用时间短 具有部分激动作用 第一个上市 1994年底在瑞典 的选择性作用AT1的AII受体拮抗剂 口服吸收快 降压作用可维持24h 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂1 AII受体拮抗剂的发展 伊贝沙坦Irbesartan 坎地沙坦Candesartan 1997年首次在日本上市的强效AT1受体拮抗剂 Losartan Irbesartan Candesartan均为二苯四咪唑类 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂1 AII受体拮抗剂的发展 依普沙坦Eprosartan 替米沙坦Telmisartan 1998年上市的AT1受体拮抗剂 每日服一次 不良反应总发生率低 非二苯四咪唑类 咪唑氮上苄基不再连有取代羧基和四氮唑基苯环 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂1 AII受体拮抗剂的发展 非杂环类 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂2 AII受体拮抗剂的类型 二苯四咪唑类 氯沙坦losartan 伊贝沙坦Irbesartan 坎地沙坦Candesartan非二苯四咪唑类 替米沙坦Telmisartan 依普沙坦Eprosartan非杂环类 缬沙坦Valsartan 二 血管紧张素II受体 AT 拮抗剂3 构效关系 芳香基的对位引入取代基有利于提高活性 取代基为苯环 则联苯最好 联苯3位有取代活性降低 空间位阻的影响 苯基上的取代基为酸性 在邻位具有口服活性 四氮唑取代羧基活性增强 咪唑环可被其他氮杂环和氧化杂环取代 但咪唑环活性最好 咪唑环上2位引入C2 C6组成的烷基 烯基 芳基 以n 丙基或n 丁基活性最高 4位最好有一个体积适当 具电负性的疏水基团 如Cl Br I 5位取代基变化大 具有可形成氢键的小基团如醛 醇或羧基最好 肾素抑制剂 二 作用于离子通道的抗高血压药 钙拮抗剂 见抗心绞痛药物 钾通道开放剂 钾通道开放剂的应用 舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频 尿急 钾通道的作用机制 动脉平滑肌中存在四种钾离子通道 其中 ATP激活的钾通道IkATP的开放和关闭直接影响血管平滑肌的功能 内源性扩管物质神经肽等可通过IkATP激活发挥血管松弛的作用 内源性缩管物质如AII内皮素通过抑制IkATP使细胞膜去极化而收缩血管 某些外源性物质可通过激活IkATP起到降压作用 钾离子通道开放剂的类型 苯并吡喃类氰胍类吡啶衍生物嘧啶衍生物苯并噻二嗪硫代甲酰胺类二氢吡啶类 钾通道开放剂 苯并噻二嗪类 嘧啶衍生物 钾通道开放剂 吡那地尔Pinacidil 氰胍类 尼可地尔 吡啶衍生物 吡那地尔Pinacidil 基本结构 三取代胍一个手性碳 R 构型为活性构型 药用起消旋体 构效关系 1 氰基亚氨基被硫或氨基取代则活性降低2 胍基与吡啶基的连接 以3位吡啶基取代最好3 吡啶基可以被对位有强吸电子基 NO2 CN 的苯环取代 4 烷基一般为短的支链烷烃 作用机制 促进平滑肌细胞中钾通道的开放 最终导致平滑肌松弛而产生降压作用 三 其他药物 一 影响肾上腺素能神经递质的药物 二 作用于毛细小动脉的药物 三 中枢 2受体激动剂 一 影响肾上腺素能神经递质的药物 作用机制 促进神经递质释放 给药后使血管壁 心脏及外周神经末梢囊泡内去甲肾上腺素大量释放 阻止囊泡对神经递质的再摄取 释放的神经递质被MAO催化氧化 使囊泡中神经递质的储量大大降低 导致血管扩张 囊泡内神经递质的不足使神经冲动传导到达时没有足够量释放 无法产生收缩血管的效应 导致血管扩张 血压下降 一 影响肾上腺素能神经递质的药物 阻止囊泡再摄取 一 影响肾上腺素能神经递质的药物 胍乙啶Guanethidine 胍那佐啶Guanazodine 进入囊泡置换去甲肾上腺素 利舍平Reserpine 结构特点 六个不对称碳原子 整个分子呈左旋性15 20位的H和17位的OCH3为 型16 18位的取代基为 型3 H差向异构化为3 异利舍平后失效 利舍平Reserpine 具有弱碱性 pKb 6 6 溶于醋酸易氧化变质 先生成3 4 二去氢利舍平 黄绿色荧光 再生成3 4 5 6 四去氢利舍平 蓝色荧光 进一步氧化则生成黄褐色的聚合物 宜避光避热保存具酯类结构 酸碱可促其水解 碱性水解断裂两个酯基 生成利舍平酸 仍有活性具吲哚生物碱的呈色反应对轻中度的早期高血压疗效显著 作用温和持久 具中枢镇静 镇痛作用 二 作用于毛细小动脉的抗高血压药 二 作用于毛细小动脉的抗高血压药 扩张脑血管 直接扩张小动脉 降低血管外周阻力使血压下降抑制多种血管收缩物 使血管平滑肌松弛血管扩张 三 中枢 2受体激动剂 中枢 2受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基 易氧化变色 故制剂中常加入还原剂以增加稳定性 同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化 氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深 后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应 显蓝紫色属中强度降压药 甲基多巴Methyldopa 三 中枢 2受体激动剂 中枢镇静 四 神经节阻断药 五 肾上腺素能受体拮抗剂 1 受体拮抗剂 受体拮抗剂 心血管药物Cardiovasculardrugs 第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs抗高脂蛋白血症药Antihyperlipoproteinemicdrugs 一 脂蛋白Lipoproteins生化基础 血脂 血浆中的酯类物质 球形颗粒 中心为胆固醇酯 cholesterolesterase CE 甘油三酯 triglyceride TG 外周为胆固醇 cholesterol CH 磷酯 phospholipid PL 还包括游离脂肪酸 freefattyacid FFA 人体血脂来源 内源性 由肝 脂肪细胞合成释放入血外源性 食物摄取吸收后进入血液血脂与载脂蛋白结合成可溶性脂蛋白 五种脂蛋白 乳糜微粒 chylomicronCM 极低密度脂蛋白 verylowdencitylipoproteins VLDL 中等密度脂蛋白 intermediatedencitylipoproteins IDL 低密度脂蛋白LDL lowdencitylipoproteins LDL 高密度脂蛋白 highdencitylipoproteins HDL 血脂难溶于水 血浆中血脂过多 引起高脂蛋白血症 表现为 总胆固醇 TC 甘油三酯 TG 极低密度脂蛋白 VLDL 水平过高低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 水平过低总胆固醇 totalcholesterol TC 由胆固醇CH和游离胆固醇FC freecholesterol 组成 起因 人体内脂代谢失调高脂蛋白血症是公认的导致高血压 冠心病和脑血管意外等心血管疾病的主要危险因素 二 降血酯药Antilipidemicdrugs 分类及发展苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类羟甲戊二酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂类其它类 胆固醇CH甘油三酯TG乳糜微粒CM总胆固醇TC胆固醇酯CE甲羟戊酸MVA 影响血管内脂蛋白的代谢 调节血液脂蛋白比例 降低TC和LDL 影响脂蛋白的产生 减少TG和VLDC的合成 影响CH的合成 一 苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系 CH体内合成的起始原料为乙酸 设想用乙酸衍生物干扰其合成 首次用于临床的苯氧乙酸类降血酯药 一 苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系 1 羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件2 脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需 只有一个烷基取代亦有活性 现有几百种芳氧乙酸类化合物进行了临床评价 总结了该类药