慢性心力衰竭急性失代偿期需要停用β受体阻滞剂吗.doc

第57章 慢性心力衰竭急性失代偿期需要停用受体阻滞剂吗? B-CONVINCED研究 在过去的10 年中,心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变,就是从短期的、血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略,目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。受体阻滞剂（-RB）成功地应用于慢性心力衰竭的治疗,从心力衰竭的禁忌证转而成为常规治疗的一部分,正是上述治疗概念发生根本性转变的范例。经过20 多年的临床研究, -RB在慢性心力衰竭(CHF) 治疗中的地位已获得充分肯定。各种CHF 治疗指南陆续将其列为心功能稳定时CHF 治疗的一线用药。但因为缺乏相关研究，急性失代偿期心力衰竭患者住院期间，是否应停用-RB一直是一个存在争论但又期待解决的，重要的临床问题。一、- RB应用于心力衰竭治疗的历史及循证医学证据- RB是一很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心力衰竭治疗。1975 年,瑞典哥德堡大学的医生Waagstein F等人开创应用- RB治疗充血性HF大样本临床研究的先例。Waagstein 应用美托洛尔治疗扩张性心肌病伴HF的患者。为期1218个月的多中心临床试验结果显示,治疗组需做心脏移植的病例数低于对照组,整体指标提示心功能改善的病例数多于对照组。此后的20多年间,大规模、前瞻性临床试验也均得出结果,包括以下几点。1.美托洛尔控释剂/缓释剂干预充血性HF试验(metoprolol CR/XL randonmized intervention trial in heart failure，MERITHF,1999) 是迄今为止最大的试验,共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能 级患者,平均随访18 个月。应用1日1次的美托洛尔缓释片,平均剂量159 mg/d ；最大剂量200mg/d (64 %患者)。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34 %( P = 0.006) 而提前结束。此外,心血管死亡率降低38 %( P = 0.000 03) ；心力衰竭引起的死亡降低49 % ( P = 0.0023)；特别是猝死亦有明显的下降(41 % , P= 0.0002) 。亚组分析:795 例左心室射血分数(LVEF) 25 %(平均19 %) ,NYHA 心功能 级严重心力衰竭患者,美托洛尔缓释片组( n = 399) 与安慰剂组( n = 396) 的年死亡率分别为11.7 %和19.1 % , 死亡危险性降低39 % ( P = 0.0086) , 猝死降低45 % ( P = 0.024) 。2. 心功能不全比索洛尔研究 (cardiac insufficiency bisoprolol study , CIBIS) 入选2647 例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭患者。比索洛尔最大剂量10mg/d,平均随访16 个月。总死亡率降低34 %(P 0.0004)；任何原因的住院率降低20% (P =0.0006)；因心力衰竭恶化的住院率降低36%(P 0.0001)；猝死显著降低44 %(P=0.001)。由于上述结果,本试验亦提前结束。3. 美国卡维地洛HF研究(US Carvedilol Heart Failure Study) 1094 例HF 患者中随机接受卡维地洛治疗696 例,安慰剂398 例。6个月时用药组死亡率明显降低(3.2 %比7.8%) ,因而提前终止试验。4. 卡维地洛前瞻性随机累积生存试验( carvedilol prospective randomized cumulative survival trial，COPERNICUS ) 该研究是用卡维地洛治疗严重HF ,心功能、级,LVEF 25% 患者的临床研究。入组2289 例，结果总死亡率用药组11.4% ,安慰剂组19.7%,相对危险减少39 %；再住院率用药组16.7% ,安慰剂组25.3%。本研究平均随访10.4个月,也是提前终止试验。该试验的意义在于证实了受体阻滞剂也同样适用于重度CHF。迄今已有个20个以上安慰剂对照随机试验, 逾2万例慢性心衰患者应用-RB。入选者均有收缩功能障碍(LVEF 35%45%), 分级主要为、 级, 也包括病情稳定的级和心肌梗死后心衰患者。结果一致显示,长期治疗能改善临床情况和左室功能, 降低死亡率和住院率。此外,-RB治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%44%。亚组分析表明, 在不同年龄、性别、心功能分级、 以及不论是缺血性或非缺血性病因、糖尿病或非糖尿病患者, 都观察到-RB一致的临床益处。基于以上的循证医学证据，ACC/ AHA和我国制定的CHF 治疗指南一致认为：所有慢性收缩性心衰、,NYHA 心功能、级病情稳定以及阶段B，无症状性心衰或纽约心功能级（ LVEF 1个月；因急性心力衰竭并肺水肿入院（呼吸困难，肺部湿啰音或肺水肿的影像学证据，在入组时或急性心力衰竭发作时的某一时期呼吸频率24次/分）；入院前12个月曾行相关检查，LVEF40%。排除标准：急性ST段抬高性心肌梗死；入院时临床医生考虑有应用多巴胺的指征（磷酸二酯酶抑制剂不在排除标准）； 二度至三度房室传导阻滞；心率1200pg/ml，3个月的再住院率40%，由于-RB的副作用在重度心衰的患者中更容易出现，因此该研究表明：在已经稳定应用-RB治疗的心衰急性失代偿期人群中，继续使用-RB具有良好的安全性和耐受性。同时，维持治疗组在3个月时拥有较高的-RB处方率。三、试验的启示在慢性收缩性心力衰竭的治疗过程中，首次应用-RB或在剂量增加时可能因为-RB的负性肌力作用而使临床症状恶化，心输出量降低，BNP上升，甚至可能诱发心力衰竭失代偿。当患者需要使用正性肌力药物时，-RB有可能影响多巴胺的效力。因此尽管-RB在慢性心力衰竭治疗中的地位已经确定，但由于缺乏临床证据，以及临床医师对于这一治疗的安全性和有效性的不确定，因此对HF急性失代偿期是否应继续或停用-RB治疗一直存在争议。B-CONVINCED研究由于是开放性研究且基于样本量的限制，没有检测到硬终点包括3个月时的死亡或再住院在两组中的区别，因而不足以说明长期的临床获益继续应用-RB治疗优于中断治疗。但是一些间接的已存在的证据强烈地支持这一观点，所有已发表的回顾性研究，不论来自随机试验还是注册研究，都一致表明在急性心衰住院期间不中断-RB治疗，临床转归会更好。来自OPTIME-CHF（(Outcomes of the Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure)）的回顾性分析资料显示在212例因急性心力衰竭住院服用-RB的患者中，47例住院后停药的患者预后不良。对入选FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)研究的患者进行的回顾性分析显示因心力衰竭住院的患者中，继续服用-RB不增加患者的风险。ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization)研究显示在心衰住院且服用-RB的432例患者中坚持服用-RB的268例患者住院时间缩短，6个月的死亡率减低。多因素分析显示继续治疗是较低的死亡率的独立的预测因素。COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial)研究中，3029例因非致死性心力衰竭住院的患者中752例患者正在接受研究用-RB治疗，在这中间，529例（70%）患者继续服用原剂量治疗，162例（22%）降低使用剂量，61例（8%）中断-RB治疗。结果显示相比较于继续服药组，中断-RB治疗或降低剂量组的死亡风险均增高。2008年发表在JACC杂志上的一篇来自OPTIMIZE-HF注册研究的分析得出相似的结果。OPTIMIZE-HF目前为止探讨真实世界中，因急性心力衰竭住院，有关-RB治疗策略最大的研究。该研究对2373例因心衰住院且出院时有应用-RB治疗指征的患者进行了进一步的统计分析。其中，1350患者（56.9%）继续服用-RB治疗，79（3.3%）患者中断-RB治疗，632例（26.6%）适合应用-RB治疗并在住院期间开始使用-RB治疗，303（12.8%）有-RB治疗指征但未应用。对4组患者6090天的随访分析显示，继续治疗组，出院后死亡风险减低，而中断-RB治疗死亡风险增加（24.4% vs 8.7%）。同时继续服药组出院后-RB治疗有很好的耐受性,并不增加早期再住院的风险。在OPTIMIZE-HF研究中，因心衰住院但中断-RB治疗的患者临床预后差于从未使用-RB治疗的患者，这一结果考虑可能与突然中断-RB治疗导致的缺血、高血压、室性心律失常有关，突然中断-RB治疗在个别患者中还可诱发心肌梗死。在现实社会中，尽管-RB治疗的重要性日趋收到人们重视，-RB的应用仍远未达到预期的程度,临床医生对应用中的一些顾虑挥之不去。仍有相当一部分适合应用-RB治疗的心衰患者没有接受该项治疗，特别是在一些高危死亡风险，更能从-RB治疗中获益的人群中处方量反而最低。基于出院时的药物处方是药物治疗长期依从性的最强的预测因子，在心衰住院期间在不是绝对必须的情况下停用有循证医学证据的心衰药物会使治疗率及长期的临床后果恶化。一旦在住院期间终止-RB治疗，相当比例的患者出院后未再重新开始-RB治疗。在B-CONVINCED研究中，尽管参与研究的医院都非常重视长期应用-RB的重要性，而且29%中断-RB的患者在出院前再次开始服用。3个月后，在住院期间中断服用-RB的这组患者中，接受-RB的人数仍要少于持续用药组（90% vs 76%）。在OPTIMIZE-HF研究中住院期间中断-RB治疗的患者，在随后的60-90天的随访期间，只有56.5%重新开始-RB治疗。而尽管有应用-RB治疗的指征，但不论住院前还是出院时都未给予-RB治疗的这组人群，在随后的6090天的随访中，仅仅23.9%的患者开始使用-RB治疗。而住院期间中断-RB治疗的患者不良预后可能与这部分人群出院后较少接受-RB治疗有关。此外在OPTIMIZE-HF试验中，继续治疗组及中断治疗组不论从入院时的基本生命体征，体格检查结果还是实验室检查结果均无差异，因而决定是否继续还是中断-RB治疗依赖于临床医师的经验和决策。这也间接的反应了部分临床医师对于慢性心衰急性失代偿期是否继续应用-RB存在顾虑。因此通过更多的循证医学证据明确-RB治疗在急性心力衰竭中的有益作用及良好耐受性，