代谢综合症在慢病管理中的重要意义2009-9-10.ppt

代谢综合症在慢病管理中的重要意义2009 9 10 目录 一 代谢综合征的定义二 代谢综合征的流行病学三 代谢综合征在慢病防治中的意义1 关注代谢综合征2 MS的临床意义和严重后果3 代谢综合征是可控的四 代谢综合征的防治 一 代谢综合征的定义 概念提出 代谢综合征 metabolicsyndrome MS 表现为多种心血管病危险因素在同一个体聚集 1923年Kylin首次将高血压 肥胖和痛风这组疾病定义为 x综合征 在人们认识MS的过程中 其称谓曾有 富裕综合征 胰岛素抵抗综合征 代谢失调综合征 等 真正成为研究热点是在1988年Reaven详细阐述了该综合征与胰岛素抵抗的致病机制 故又称Reaven综合征 1999年 世界卫生组织 WHO 推荐使用 代谢综合征 来命名 其组分主要包括糖耐量受损 糖尿病 糖耐量低减 脂代谢紊乱 高血压 肥胖或中心性肥胖 微量白蛋白尿等代谢异常 3种MS定义的区别 迄今 WHO 1999年 欧洲胰岛素抵抗研究组 EGIR 1999年 美国国家胆固醇教育计划成人治疗组 NCEP ATP 2001年 美国临床内分泌医师协会 AACE 2003年 国际糖尿病联盟 IDF 2005年 等组织分别提出过各自的MS定义 但国内外常用的是WHO和NCEP ATP 两种定义 我国中华医学会糖尿病学分会也提出了适合我国人群的专用Ms定义 CDS 2004 3个定义相同之处为MS的主要临床结局为冠心病或心血管疾病 且在有糖尿病的患者中不排除MS的诊断 表1代谢综合征的三个常用定义的比较 诊断条件 糖代谢异常基础上其他4项中至少2项 为任意5项中至少3项 为任意4项中至少3项 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 BMI 体质指数 FPG 空腹血糖 2hPG 糖负荷2h后血糖值 ImmHg 0 133kPa 表中3个定义相同之处为代谢综合症都包括了糖尿病及其前期糖代谢紊乱 高血压及其前期血压边缘升高 血脂紊乱 肥胖及中心性肥胖 而以糖代谢异常为主要条件 近年来 MS对心血管疾病的危害性已引起人们越来越多的关注 在不同个体和群体中 MS的组分又表现出复杂多样性 具体到怎样的组合才是MS 迄今看法各异 目前广泛推荐使用的几个定义存在着一定的差异 由于定义的不同 导致Ms患病率的研究结果有较大差异 供临床使用的代谢综合征全球定义 国际糖尿病联盟 IDF 的代谢综合征新定义 根据IDF新定义 必须具备以下条件才能将某一个体定义为患有代谢综合征 代谢综合征全球共识 IDF新定义的意义 代谢综合征及其每个组分的发病机制复杂且了解不多 认为中心性肥胖和胰岛素抵抗是重要的致病因素 中心性 腹型 肥胖 通过腰围即可确定 且与其他每个代谢综合征组分包括胰岛素抵抗独立相关 在此新定义中它是诊断代谢综合征的必需的危险因子 胰岛素抵抗在日常临床实践中难以测定 不作为必要条件 致动脉粥样变血脂异常包括TG升高和HDL2C降低 以及载脂蛋白B ApoB 升高 小而密LDL及小HDL颗粒 所有这些因素都有独立致动脉粥样硬化作用 且常见于2型糖尿病和代谢综合征患者 低HDL2C和高TG常与胰岛素抵抗伴存 不管有无糖尿病 二者均为冠心病 CHD 危险因子 二 代谢综合征的流行病学 代谢综合征的患病率在不同人群依据不同的定义 其结果小同 1 无论应用何种定义 白种人的患病率均高于亚洲人群 尤其是西班牙白种人 年龄为35 74岁的中国群体中 MS的标化患病率男性为9 8 女性为17 8 修正ATPIII定义 2 性别差异住各种族中情况不同 应用ATPllI定义 白种人一般男性高于女性 西班牙裔白种人 墨西哥裔白种人和黑人则是女性高于男性 中国的研究结果显示女性高于男性 3 成人患病率均随着年龄的增加呈上升趋势 研究结果显示 50岁的白种人群中MS患病率达30 以上 6O岁的人群高达40 从全球范围看 MS的流行及增长趋势不容乐观 在1988至1994年美国年龄在20岁及以上的群体中 MS标化患病率达24 ATP 定义 在1999至2000年间MS患病率上升到27 据估计 目前美国大约有4700万人患有代谢综合征 在If中国 根据NCEP ATPIII定义约有6400万成人患有MS 根据最新的IDF定义则上升为7700万人 1 流行特点 我国幅员辽阔 人口众多 城市化和工业化程度不一 MS患病情况较为复杂 总体来看 北方高于南方 城市高于农村 女性高于男性 贾伟平等报道在上海2个社区人群中 年龄为2O一74岁的人群MS标化患病率分别是17 14 WHO定义 和10 95 ATPllI定义 11省市队列研究结果显示 应用修正ATPllI定义的MS标化患病率为13 3 35 64岁组 我国香港25 74岁的一般人群中 应用ATPlll定义及其修正定义的MS标化患病率分别是17 1 和21 9 明显高于内地 患病率随年龄的增长而增加 45岁之前男性明显高于女性 45岁及以后女性明显高于男性 而在特殊人群 例如糖尿病患者或其高危人群中 无论应用何种定义 MS患病率更高 谭少珍等在2型糖尿病患者中发现 应用WHO CDS及AYPllI定义所得到的患病率分别为61 4 61 8 和48 2 北京市东城区糖尿病高危人群中的MS患病率也分别达到22 4 20 9 和14 6 明显高于一般人群 2 我国的流行情况 我国正处于重要的社会转型期和经济的快速增长期 人们的生存环境和生活方式发生了变化 人口进一步老龄化 未来亟需加强防治MS及心血管等疾病 由于Ms的危险因素 发病机制和防治措施涉及多学科 在相关研究和防治实践中 要加强跨学科的交流与合作 并且依托于跨学科的全科健康管理实施 三 代谢综合征在慢病防治中的意义 关注代谢综合征 1 MS的表现及发病机制 1 1MS的核心 胰岛素抵抗从普通意义上讲 IR即胰岛素促进葡萄糖利用能力的下降 由于葡萄糖利用减少引起血糖水平升高 继而胰岛素代偿性增多 表现为高胰岛素血症 这是IR的直接表现 目前测量IR水平的方法主要有 1 高胰岛素钳夹试验 2 间歇采样静脉葡萄糖耐量试验 SIGT 3 HOMA IR测定 它的计算公式为 IR 胰岛素 m m1 葡萄糖mmol L 22 5 4 口服葡萄糖耐量试验 其中高胰岛素钳夹试验是检测IR的金标准 但是由于操作繁琐 难以在临床上应用 所以目前应用最广泛的仍是MOMA IR测定 1 2MS引起的病理生理改变IR会引起一系列的不良后果 可对重要器官产生损害 胰腺也是IR受累的主要器官 为了代偿对胰岛素需求的增加 胰岛素分泌也相应增加 在这种应激状态下 存在糖尿病遗传易感因素的个体 其胰腺B细胞的凋亡速度就会加快 非常容易出现高血糖 从而发展成为临床糖尿病 IR同时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应 高糖毒性和脂毒性都会对B细胞造成明显的损害 胰岛中胰淀素沉积增多 进一步促进B细胞凋亡IR还会对全身造成影响 IR会启动一系列炎症反应 IR个体的炎症因子标记物 如C反应蛋白 CRP 和细胞因子白介素一6 IL 6 水平会明显升高 IR还会通过对内皮功能的损害 加速动脉粥样硬化的进程及凝血和纤溶状态的失衡 出现高凝状态 1 3脂肪代谢和MS内脏脂肪堆积是MS的重要特征 也是导致IR的主要原因 目前认为 内脏脂肪含量受遗传因素的影响 亚裔人群就具有脂肪容易堆积在内脏的特点 在内脏脂肪堆积的个体中 首先受累的脏器是肝脏 过多的游离脂肪酸沉积在肝脏 即可导致脂肪肝 并可引起肝酶水平升高 甚至造成肝脏结构的改变 同样 脂肪在胰腺堆积后可造成B细胞功能障碍 脂肪在内脏的堆积还会引起VCDL C升高和脂联素水平下降等一系列重要反应 1 4MS与炎症绝大多数心梗可以用9种危险因素来预测 按照危险性排序依次为 吸烟 血脂异常 载脂蛋白B 载脂蛋白A一1比值异常 高血压 糖尿病 腹型肥胖 紧张 每天水果和蔬菜摄人不足 每天缺少运动并酗酒 加拿大Jusuf教授指出 这9种危险因素总体可预测全球人群的90 以上心梗发病危险 对照MS的定义 已包含上述大多数的心梗危险因素 动脉硬化的炎症学说证据越来越多 美国Rewers调查了1207例2型糖尿病 T2DM 患者冠脉钙化 CAC 与脂联素和可溶性白介素一2受体 SIL 2R 之问的关系 发现脂联素水平低 MS异常表现多 SIL 2R明显增高 内源性免疫激活标志 可预测CAC的进展 无论是否有T2DM 这种预测因素均独立于其它心血管危险因素 补体C3水平与体质指数 BMI 总胆固醇 甘油三酯 TG 血糖水平 糖化血红蛋白 HbAIC 正相关 与高密度脂蛋白 HDL 水平负相关 过去有心梗病史的糖尿病患者c3水平亦较高 美国Ajjan发现 在C3基因型中 含C3SS纯合子的人c3水平较高 这些炎症因素是MS的诱因 MS也可诱发炎症 加重这种异常代谢的循环 1 5超重与肥胖是MS的主要病因中心性肥胖是IR的标志 在BMI相同的肥胖人群中内脏脂肪组织超标者比未超标者IR的严重性更为明显 MS与中心性肥胖的发病率有相当的一致性 在对青年人群的研究中 只有内脏脂肪组织的增多与MS几个主要危险因素呈线性关系 研究显示 腰臀比 BMI和空腹胰岛素水平可以很好地预测MS的发生 在校正空腹胰岛素水平后腰臀比 BMI仍是很好的预测指标 儿童时期和青春期的肥胖也预示着成年后MS的发生 监控孩子的体重 并予以关心帮助是防止成人MS发病的重要步骤 腹部脂肪更易于分解 是FFA的主要来源 FFA已被证明是IR和B细胞毒性的重要物质 内脏脂肪组织血管紧张素原的蛋白表达水平是皮下组织的2倍 且分泌量随肥胖程度的增加而增加 对血压产生影响 脂肪组织11 羟类固醇脱氢酶 11HSDI 表达升高 糖皮质激素受体 表达也升高 致使脂肪局部皮质醇增多 生物效应增加 出现IR 腹部内脏脂肪更增多 高脂血症和食欲旺盛 无论是儿童 还是成人 也无论是采用饮食 运动 还是药物和手术治疗 只要使体重稳定下降10 均可使总胰岛素水平降低 胰岛素敏感性提高 MS的发生率将大大下降 在腰围 TG HDL C 血压和血糖等5个因素中 腰围是MS发生 发展的核心和关键因素 有人提出 甘油三酯腰 的概念 即当TG 1 7mmo 且腰围I 90cm 则未来发生MS的可能性将增加3O倍 可见 控制中心性肥胖是防治MS的根本 目前 MS已是很常见的临床综合征 在血糖正常的人群中 10 成年女性和15 成年男性有MS表现 42 空腹血糖受损 IFG 者为MS 64 糖耐量减低 IGT 者有MS 而78 84 的T2DM为MS 儿童中肥胖中高胰岛素原血症也预示着IGT和T2DM发病 在167例伴有高胰岛素原血症的儿童肥胖人群中 IGT占24 T2DM占4 提示MS在儿童中也是一种重要的预测因素 LDL C升高是预测儿童后期发展为肥胖的标记 2 MS的临床意义和严重后果 已确认 MS是心血管疾病的最主要的危险因素 能使冠心病和中风的发病率增加3倍 一项研究随访了6 9年的MS患者 发现这些患者的死亡率高达12 而非MS患者死亡率仅为2 2 微量白蛋白尿是MS患者中预测心血管疾病死亡的最重要危险因素 MS患者中随各种代谢紊乱成分的增多心血管疾病发病的风险加大 T2DM的发病风险也加大 MS患者的LDL C变得小而密 致病性增强 发生心梗的风险加大 是大而疏的LDL C的3 18倍 流行病学研究结果显示 作为危险因素的聚集体 MS与心血管病发病和死亡的增加相关 尤其在男性 MS是近十几年来才发展起来的新概念 是指一系列代谢紊乱和心脑血管危险因素的聚集 其核心理论 胰岛素抵抗一高胰岛素原血症一多种危险因素一糖尿病一动脉粥样硬化一心脑血管病 正得到学术界的广泛认同和重视 随着人类社会文明的进步 生活方式的改变 这种以MS为代表的代谢异常疾病成为当前社会影响人类健康和生命的最主要的非传染性疾病 因此 MS的发生机制 如何预防MS的发生发展以及MS的有效治疗方法已成为当前医药学界面临的紧迫任务和重大挑战 代谢综合症是不良生活方式通往慢病乃至死亡的重要环节 为什么 代谢综合征是心血管疾病的一个重要危险因素 它和心血管 大血管病变的关系密切 代谢综合征对心血管疾病的主要影响是加速动脉粥样硬化 如果通过彩色多普勒超声检测动脉内膜中层厚度 IMT 来评估动脉粥样硬化程度 结果发现 代谢综合征个体颈动脉IMT比正常个体高15 代谢综合征除了内皮功能异常 高凝状态和炎症因子水平升高以外 另一个加速动脉粥样硬化过程的重要指标是LDL C颗粒和密度的大小 小而密的LDL C正是导致动脉粥样硬化的主要血脂成分 什么是基因表达 附图 1 基因表达调控2 不同人种3 激素和代谢酶 慢性病是遗传与环境因素相互作用的结果 任何一种慢性病都有其特殊的基因 即基因与疾病的易感性有一定关系 但是 特殊基因只有在表达后才使机体具有易感性 生活方式可以直接影响慢性病的发生 也可以影响特殊基因的表达 因此 从预防的角度 生活方式是影响慢性病发生的最重要因素 3 代谢综合症是可控的 一旦明确代谢综合征诊断 应当对之采取积极 强化的后续治疗 以降低CVD和2型糖尿病风险 对患者应进行充分的心血管风险评估 包括吸烟 并进行以下处理 1 一级预防 IDF建议代谢综合征的一级预防是生活方式的改进 包括 1 中等程度的热卡限制 头一年体重下降达到5 10 2 适度增加体力活动 3 饮食成份的改变 芬兰和美国的糖尿病预防研究结果表明 轻度的体重减轻就能够取得明显的临床效果 在肥胖 糖耐量受损 IGT 的高危人群中能够预防2型糖尿病的发病 或者至少延迟发病数年 2 二级预防 对于一些生活方式改善效果不好以及高CVD风险的人 可能需要对代谢综合征进行药物治疗 同时也肯定需要对代谢综合征整体的基本发病机制进行治疗和调节 藉此减少各种危险因子对代谢和心血管后果的远期影响 尽管这些机制目前还不清楚因而也没有特异性的药物 目前IDF对代谢综合征单个组分的治疗建议 只是对代谢综合征的单个组分进行必要的治疗 目的是通过减少单个组分的相关风险而降低总体的CVD和糖尿病风险 四 代谢综合征的防治 早期干预有助于预防糖尿病和心血管疾病 对于MS个体目前提倡在还未出现B细胞功能异常的IR阶段 就要进行积极的干预治疗 从而预防个体进展为糖尿病和心血管病 加强对糖尿病 DM 患者MS的综合防治 特别是早期干预 将会起到从 上游 源头上防治心血管并发症的效果 防治MS的主要目标 预防心血管病以及T2DM发病 对已有心血管病者则是预防心血管事件再发 病残及死亡率 1 针对有发生MS的高危人群 I 50岁以上者 有1项或2项MS组成成分但尚不符合诊断标准者 有心血管病 非酒精性脂肪肝 痛风 多囊卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩症者 有肥胖 T2DM 高血压 血脂异常 尤其是多项组合或MS家族史者 有心血管病家族史者 2 针对MS者应针对每个个体的MS组成成分进行多环节联合治疗 各MS组成成分理想的治疗目标是 体重降低5 以上 血压1 04mmol L 空腹血糖 6 1mmol L 负荷后2h血糖 7 8mmol L及糖化血红蛋白 HbAlc 6 5 策略上应针对两种人群 1 肥胖病 肥胖病是MS发病的源头 因此体重的控制极其重要 体重必须下降7 各种代谢紊乱的成分才能得到改善 并着重监测体脂尤其是内脏脂肪含量的变动情况 治疗中生活方式重塑是一线措施 饮食调整中除热量摄人限制外 要多食全谷类及食物纤维 应以不饱和脂肪酸代替食物中的饱和脂肪酸或反式脂肪酸 不应采用低脂高糖饮食 每周至少要进行30min d 共5次步行以上的轻或中强度运动 如果生活重塑不能达到减体脂的目标 可在此基础上加用减体脂药物 措施有四个方向 2 胰岛素抵抗 IR IR是MS的重要发病机制 双胍类与格列酮类药物分别从不同机制增加组织胰岛素敏感性 荟萃分析表明二甲双胍对伴多囊卵巢综合征的MS者有效 可降低空腹胰岛素水平 血压及LDL C水平 但对体质指数 BMI 及WTR 腰臀比 影响不明显 格列酮类药物从药理机制上来说是MS的针对性治疗药物 可通过促进脂肪细胞分化减少脂肪外溢到非脂肪组织 降低血游离脂肪酸 rrA 及TG 提高HDL C水平 虽然格列酮类药物对LDL C水平没有影响 但可改变LDL的颗粒大小及成分 减少SdLDL 小颗粒致密低密度脂蛋白 水平 格列酮类药物还可通过调整脂肪细胞因子分泌而减少炎症及凝溶异常 3 血脂紊乱 高血压及糖尿病 最近他汀类的辛伐他汀4s临床药物试验的亚组分析表明 应用其可使MS患者LDL C水平降低37 冠心病事件相对危险降低40 其机制可能与降低LDL C水平及对多种心血管发病机制包括对炎症反应的影响 VA一HIT试验应用贝特类吉非罗齐表明 5年期间HDL C平均增加7 5 及TG降低24 心及脑血管事件分别显著降低22 到31 此对有MS患者尤其有效 有高血压及糖尿病的MS患者应按高血压及糖尿病防治指南来进行防治 选择降糖药时则应根据IR及B细胞功能缺陷程度及两者之间的关系来确定 4 低度炎症及凝溶异常 目前尚无直接针对纤维蛋白质及PAI一1 纤溶酶原激活物抑制物 1 组织型纤溶酶原激活物 t PA 增高的治疗药物 间接的措施是抗血小板治疗 对10年内心血管病发生危险 10 的人群来说 小剂量阿司匹林肠溶片的效益 副作用比值较高 无论在一级或二级心血管病预防中均表明小剂量阿肠片可减少心血管事件的发生率 IDF推荐的对代谢综合征某些单个组分的治疗建议如下 1 致动脉粥样变血脂异常 主要治疗目的为 减低TG 同时降低ApoB和非HDL胆固醇 升高HDL2C水平 降低LDL2C水平 其水平升高表示代谢综合征风险增加 治疗方法有 贝特类药物 PPAR2 激动剂 对致动脉粥样变血脂异常的所有成分都有改善作用 也能降低代谢综合征人群的CVD风险 退伍军人事务局高密度脂蛋白干预试验 VA2HIT 表明 在已诊断CHD患者 使用贝特类药物升高HDL2