中国甲状腺疾病诊治指南.doc

中国甲状腺疾病诊治指南中华医学会内分泌学分会甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定TSH测定甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定甲状腺球蛋白（Tg）测定降钙素测定尿碘测定血清甲状腺激素测定TT4、TT3、 FT4和FT3 甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌 三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺,80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来 T3是甲状腺激素在组织中的生物活性形式 循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合 甲状腺素结合球蛋白（TBG） 6075% 甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 1530% 白蛋白(ALB) 10% 游离T4（FT4）仅约0.02%循环中T3约99.7%特异性与TBG结合游离T3(FT3）约0.3%结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分 l 直接反映甲状腺功能状态l 不受血清TBG浓度变化影响总T4（TT4）、总T3 （TT3）为结合型与游离型之和。正常成人血清 TT4水平为64154 nmol/L（512 g/dl） TT3为1.22.9 nmol/L（80190 ng/dL） 不同实验室及试剂盒略有差异多采用竞争免疫测定法趋势 非核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质） 替代核素标记正常成人血清 FT4为925 pmol/L（0.71.9 ng/dL） FT3为2.15.4 pmol/L（0.140.35ng/dL） 不同方法及实验室差异较大将游离型激素与结合型激素进行物理分离后高敏免疫测定被认为是本测定的金标准，仅少数实验室能完成，一般仅用作制定参考值 目前尚无可行的测定FT4的标准参照方法 目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法(免疫测定或指数法)并非直接测定游离激素，测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响 称为“游离激素估计值”更为合适 即FT4E和FT3E 蛋白质浓度高时 FT4E过高估计FT4 蛋白质浓度低时 FT4E过低估计FT4 *强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上 应参加全国或相应各省市的中心质控TT4、TT3 反映甲状腺功能状态最佳指标 甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化甲亢 TT3增高常较TT4增高出现更早 TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发诊断更敏感 T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高 T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高甲减 TT4降低更明显，早期TT3可正常 许多严重的全身性疾病可有TT3降低 TT4在甲减诊断中起关键作用 凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3测定结果，对TT4的影响较大使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高的因素：妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等）使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素：低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等）有上述情况时应测定游离甲状腺激素 血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差 目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地反映真正的游离激素水平疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些NTI(如肾衰）等药物影响：胺碘酮、肝素等 FT4 苯妥英钠、利福平等 FT4TT4、TT3测定仍是判断甲状腺功能的主要指标血清TSH测定 TSH测定方法 主要方法 灵敏度 功能 （ mU/L）第一代 RIA 12 诊断临床甲减 无法诊断甲亢第二代 IRMA 0.10.2 可以诊断甲亢第三代 ICMA 0.010.02第四代 TRIFA 0.001* 第二代 敏感TSH（ sTSH）测定 第三、四代 超敏TSH（uTSH）测定建议选择第三代以上的TSH测定方法TSH正常值参考范围 0.3-5.0mIU/L95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者TSH值0.42.5 mIU/L建议将血清TSH上限降低到2.5 mIU/L（未达成共识）TSH值0.10.4 mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加需关注TSH正常值参考范围的调整及变化各实验室应当制定自己的TSH正常范围美国临床生物化学学会（NACB）建议: 正常人：120例、严格筛选 甲状腺自身抗体阴性（TPOAb、TgAb） 无甲状腺疾病的个人史和家族史 未触及甲状腺肿 未服用除雌激素外的药物 滕卫平等：通过大样本的前瞻性研究发现，1.0-1.9 mIU/L是 TSH的最安全范围TSH测定的临床应用甲状腺疾病的筛选：TSH-first strategy 诊断亚临床甲状腺疾病监测原发性甲减L-T4替代治疗 TSH靶值 0.22.0 mIU/L 0.53.0 （老年人）监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗 TSH靶值 低危患者 0.10.5 mIU/L 高危患者 0.1美国甲状腺学会（ATA）甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断和治疗指南(2006)低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状腺外131I摄取。高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后131I全身扫描（WBS）时可见甲状腺外131I摄取。甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS） 患者TSH检测： 建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.0210mIU/L) 并联合应用FT4/TT4测定中枢性甲减的诊断： 原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L， 若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减不适当TSH分泌综合征的诊断： 甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病， 但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。甲状腺自身抗体测定TPOAb、TgAb和TRAb国际推荐的命名 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 甲状腺球蛋白抗体（TgAb） TSH受体抗体（TRAb）甲状腺抗体测定的标准化 主张采用MRC国际参考试剂 TPOAb一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体（IgG型为主）诊断自身免疫性甲状腺疾病可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关高度纯化的天然/重组的人TPO作为抗原RIA、ELISA及ICMA，敏感性和特异性明显提高阳性切点值（cut-off value）变化很大各实验室方法不同、试剂盒敏感性、特异性不同而有差异美国临床生物化学学会（NACB）建议： 甲状腺抗体的参考范围应由120名无任何甲状腺疾病病史的正常人确定，并应尽可能排除有自身免疫性甲状腺疾病倾向 的个体。“正常人”选择条件： 男性 年龄小于30岁 血清TSH水平0.52.0 mIU/L 无甲状腺肿大 无甲状腺疾病的个人史或家族史 无非甲状腺的自身免疫性疾病（如SLE或糖尿病）TPOAb测定的临床应用诊断自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病的危险因素在干扰素、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素Downs综合征患者出现甲减的危险因素妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素流产和体外授精失败的危险因素TgAb一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体认为TgAb对甲状腺无损伤作用Tg和TgAb均是高度异质性的，测定方法的标准化极其困难测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高TgAb测定的临床应用自身免疫甲状腺疾病的诊断 意义与TPOAb基本相同 抗体滴度变化与TPOAb具有一致性 分化型甲状腺癌(DTC) 血清TgAb测定主要用作血清Tg测定的辅助检查 血清中即使存在低水平TgAb也可干扰大多数方法所进行Tg测定， 视所用Tg测定方法，可引起Tg水平假阴性、假性偏低或增高 送到实验室进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb 分化型甲状腺癌(DTC) 对于TgAb阳性的DTC患者随访时采用同一种药盒和方法系列测定TgAb，可作为肿瘤标志物监测DTC治疗，具有预后意义。 TgAb水平增高常为这种患者肿瘤复发的第一个指征。TRAb广义的TRAb至少有三大类：TSH受体抗体（狭义TRAb）：也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII) 。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体， 不能说明抗体具有刺激或抑制功能。TSH刺激抗体（TSAb)：具有刺激TSH受体、引起甲亢的功 能，是Graves病的致病性抗体。TSH刺激阻断抗体 （TSBAb)：具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。TRAb测定方法：测定TRAb(指TBII)）采用放射受体分析法(RRA)，为目前大多数临床实验室常规检测的项目测定TSAb和TSBAb采用生物分析法，通常仅用于研究工作检测方法的敏感性、特异性均不够理想预测Graves病缓解的敏感性和特异性均不高TRAb测定的临床应用有助于初发Graves病及“甲状腺功能正常的Graves眼病”的诊断。对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴性的预测意义不大。 对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。甲状腺球蛋白测定甲状腺球蛋白（Tg）由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。 血清Tg水平升高与以下因素有关： 甲状腺肿 甲状腺组织炎症和损伤 TSH、hCG或TRAb对甲状腺刺激Tg测定用于血清、甲状腺囊液及针刺活检标本血清Tg测定技术比较困难，受TgAb存在影响IMA 应用多于RIAIMA有许多优点，但比较容易受TgAb干扰，使结果偏低建议：TgAb阳性患者选择RIA IMA仅用于TgAb阴性患者 任何方法均不能完全避免TgAb对测定的干扰，使结果过高或过低。IMA在标准化、特异性，敏感性方面尚待改进，批间变异较大，有可能出现大剂量时的“hook”现象“hook”现象：当血清Tg浓度很高超过1000 g/L（ng/mL) 时，由于抗原量过多，远远超过了抗体的结合能力，可使Tg测定结果假性偏低。主要见于IMA。常见于甲状腺癌晚期广泛转移时。 血清Tg正常参考范围甲状腺体积 TSH（mIU/L） Tg(g/L, ng/ml)正常 0.4 4.0 3 40 0.1 1.5 20单叶切除术后 0.1 10 近全切除术后 0.1 30 mIU/LTSH刺激后血清Tg增加幅度可用于判断肿瘤对TSH敏感性：分化好的肿瘤Tg水平可增高10倍，分化差的肿瘤则反应迟钝。 重组人TSH(rhTSH）刺激后测定血清Tg的方法：维持甲状腺激素抑制治疗的同时，给予hTSH (Thyrogen) 0.9 mg肌肉注射，每天1次，连续2天。第2次注射后72小时测定血清Tg和TSH。随着Tg测定方法不断改进以及测定敏感性提高，有认为rhTSH刺激试验对发现DTC复发只能提供有限的额外价值。若手术前血清Tg水平并不升高，手术后未能测出血清Tg不说明没有肿瘤存在，测出Tg则提示肿瘤可能很大TgAb阳性患者由于TgAb对Tg测定的干扰，Tg测定结果往往不可靠，TSH刺激的血清Tg反应也无意义降钙素测定（calcitonin） 甲状腺滤泡旁C细胞是循环成熟降钙素（32氨基酸）主要来源，但某些甲状腺以外神经内分泌细胞也可分泌降钙素甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，约占甲状腺癌的5%。C细胞增生（HCC）可以是MTC微小癌的早期组织学发现。成熟降钙素是MTC最重要的肿瘤标志物，与肿瘤大小正相关RET原癌基因突变与本病有关，也是本病的标志物降钙素测定的敏感性和特异性尚待改进，结果随不同方法而异双向免疫测定法，特异性测定成熟降钙素正常基础血清降钙素值应10 ng/L (pg/ml) 激发试验（Provocative Test）协助早期诊断C细胞异常： 当基础CT仅轻度增高（100 ng/L提示存在MTC如有MEN 2基因突变家族史，峰值30100 ng/L 提示HCC或MTC微小癌可能出现暂时性恶心、呕吐、胸骨下紧束感、皮肤发红和肢端麻木等副作用钙激发试验 静脉给予葡萄糖酸钙2.5 mg/kg (30秒钟内)，注射前和注射后1、2、5 min取血测定降钙素血浆降钙素100 ng/L (pg/ml)提示C细胞增生仅轻度暂时性、全身性温暖感觉，无明显副作用认为本试验不如Pg激发试验敏感，经验也不足有认为两个试验联合应用可提高试验敏感性血清降钙素测定的临床应用主要用作肿瘤标志物，诊断MTC及进行MTC术后随访监测MTC手术前及手术后2周和6个月测定降钙素和CEA如果基础及激发后降钙素水平均测不出，才能排除存在残留组织或复发的可能性多发性内分泌腺瘤病（MEN）II型（IIa及IIb型）90%以上合并MTC，而且是死亡的主要原因，故主张对所有嗜铬细胞瘤患者常规监测血清降钙素，以排除MTC和MENII的可能性。 鉴别MTC以外疾病所引起的降钙素水平增高：神经内分泌肿瘤：小细胞肺癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤良性C细胞增生（HCC）：见于自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎或Graves病）及分化型甲状腺癌 其它疾病：肾病（严重肾功能不全）、高胃酸血症、高钙血症、急性肺炎、局部或全身性脓毒血症等。MTC以外肿瘤分泌的是大量成熟降钙素和各种降钙素