（有机化学专业论文）手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用.pdf

壬性理磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 中文摘要 中文摘要 手性亚磷酸酯配体与传统的手性膦配体相比 具有合成简便 耐空气氧化 结构可塑性大等优点 在烯烃的不对称氢甲酰化等反应中显示出非常良好的催化 性能 我们以天然的手性羟基脯氨酸和手性联 2 一萘酚为原料 合成了六种新的手 性亚磷酸酯配体 并研究了这些亚磷酸酯配体与金属铑构成的催化剂 在烯烃的 不对称氢甲酰化反应中的应用 考察了反应温度 合成气压力 配体 金属比例等 因素对反应的化学产率 区域选择性和对映选择性的影响 发现部分亚磷酸酯配 体一铑催化剂显示出很高的催化活性和区域选择性 但目前获得的对映选择性较 低 通过分析这些手性催化剂的空间结构 基团分布与反应的催化活性 区域选 择性和对映选择性之间的关系 总结了发展成功的手性亚磷酸酯配体的经验规律 认为现有的几个手性配体围绕铑原子构成的手性反应袋还不够紧密 导致反应显 示低的对映选择性 目前本实验室正在这些研究工作的基础上 发展新的 更有 效的手性亚磷酸酯配体 此外也初步研究了这些配体与金属铜的络合物在乙基锌 与烯酮的不对称共轭加成反应中的应用 此外我们也发展了碘催化的亚胺与亚磷 酸酯的加成反应 以高产率制备了 氨基磷酸酯 并进一步发展了碘催化的醛 苯胺和亚磷酸酯的三组分 一锅 反应 这一新方法具有实验程序简单 后处理 方便 催化剂碘易于使用等优点 对于合成多种m 氨基磷酸酯具有很高的适用价 值 关键词 手性亚磷酸酯配体 不对称氢甲酰化反应 碘 m 氨基磷酸酯 作者 董立亭 指导老师 鄢明 手 牛哑磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 英文摘要 s y n t h e s i so f c h i r a lp h o s p h i t el i g a n d sa n dt h e i r a p p l i c a t i o n si na s y m m e t r i cc a t a l y t i cr e a c t i o n s a b s t r a c t c h i r a lp h o s p h i t cl i g a n d sa r ea t t r a c t i v ef o ra s y m m e t r i cc a t a l y s i sd u et ot h e i re a s eo f p r e p a r a t i o n s t a b i l i t yt oo x i d a t i o no fa i ra n dm o d u l a t o r yf e a t u r eo ft h es t r u c t u r e t h e y s h o ws u p e r i o rc a t a l y t i ce f f i c i e n c yt oc h i r a lp h o s p h i n el i g a n d si nm a n ya s y m m e t r i c c a t a l y t i cr e a c t i o n s s u c ha sa s y m m e t r i ch y d r o f o r m y l a t i o no f o l e f m s w eh a v ep r e p a r e d s i xn e wp h o s p h i t el i g a n d sd e r i v e df r o ml 4 h y d r o x y p r o l i n ea n dc h i r a lb i n o l t h e l i g a n d r h o d i u mc o m p l e x e s w e l eu s e da st h e c a t a l y s t s i nt h e a s y m m e m c h y d r o f o r m y l a t i o n o fo l e f m s t h ei n f l u e n c eo ft h el i g a n d t o m e t a lr a t i o r e t i o n t e m p e m t u r ea n dt h ep r e s s u r eo fs y n g a so nt h ec a t a l y t i ca c t i v i t y r e g i o s d e c t i v i t ya n d e n a n t i o s e l e c t i v i t yw e a l s os t u d i e d g o o dc a t a l y t i ca c t i v i t ya n d 聆g i o s e l e c t i v i t yw e r e o b s e r v e dw i t hs e v e r a lp h o s p h i t el i g a n d s r h o d i u mc o m p l e x e s b u tt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t i e s o b t a i n e ds of a rw e r er a t h e rl o w b a s e do nt h er a t i o n a le x a m i n a t i o no f t h er e l a t i o n s h i po f t h es p a t i a ls t n k t i l r e d i s t r i b u t i o no f t h ef u n c t i o n a lg r o u p so f c a t a l y s t sw i t ht h ec a t a l y t i c a c t i v i t y r e g i o s e l e c t i v i t ya n de n a n t i o s e k 航i v i t y ag e n e r a lr u l ew a ss u g g e s t e df o rt h e d e v e l o p m e n to f b e t t e rc h i r a lp h o s p h i t cl i g a n d s 1 1 l e s se f f e c t i v ec h i r a lp o c k e t sa r o u n d t h er h o d i u mc e n t e rm a yr e s u l ti nt h el o we n a n t i o s e l e c t i v i t yo b t a i n e dw i t hs e v e r a lc h i r a p h o s p h i t el i g a n d s w ea r ed e v e l o p i n gm o r ee f f e c t i v ec h i r a lp h o s p h i t cl i g a n d sa l o n gt h i s w a y w ea l s os t u d i e dt h ea p p l i c a t i o no ft h ec o m p l e x e so ft h ec h i l a lp h o s p h i t el i g a n d s 谢mc o p p e rs a l ti nt h ea s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o no f d i o t h y l z i n et oe n o n 既d i na d d i t i o n t h ei o d i n e c a t a l y z e dr e a c t i o no fi m i n e 埘t hd i e t h y lp h o s p h i t cw a s s t u d i e da n dt h e x a m i n op h o s p h o n a t e sw e r eo b t a i n e di ng o o dy i e l d s 田地o n ep o t s y n t h e s i so fa a m i n op h o s p h o n a t e sf r o ma l d e h y d e s a n i l i n e sa n dp h o s p h a t e sw a s a c h i e v e du s i n gi o d i n ea st h ec a t a l y s t f a c i l ee x p e r i m e n tp l o c e d u r e m i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s g o o dy i e l d so fp r o d u c t sa n dt h el o wp r i c eo fi o d i n em a k et h i sn e wm e t h o d a t t r a c t i v ef o rt h es y n t h e s i so f m a n y x a l r l i n op h o s p h o n a t e s k e y w o r d s c h i r a lp h o s p h i t el i g a n d a s y m m e t r i ch y d r o f o r m y l a t i o n i o d i n e z a m i n o p h o s p h o n a t e n w r i t t e nb y l i t m gd o n g s u p e r v i s e db y m i n gy a h 苏辩l 大学学位论文独创性声鹧及使用授权声明 学位论文独锲性声瞬 零入群薰声明 所提交鹣学位论文惹本入档帮筛的指导下 独立 避孬研究王侔掰取褥戆残暴 豫交牵毫臻淀臻雩i 耀戆痰窑并 本论文 不会其媳个人竣集体融经发袭或撰写过的研究戚罴 也不合蠹获褥苏 媚大学躐其它毅育机构鲍学彼证书褥使用涟的材料 对举文的姘究襻 爨重要贾藏懿个人饔纂钵 蝣基在文夸班臻薅方蕊掾舞 搴天承楚零 声踢的法律费妊 疆究生签名 董童曼 爨辫 型疰些 拳链论文搜耀授投瘴聪 苏耀天学 孛匿科学技术信患瓣究群 量家殿书馆 涛攀尢学论 文舍律郝 孛嚣社辩院文献锗息祷掇中心有权保嚣本入所送交学位论 文斡复帮尊帮邀子文楼 霹黻采鼙辫霉 缡蛰囊箕缝复褥手段绦存谂 文 本人电子文档的内容和煅质论文的内蜜相一致 除在保密期内的 保密论文耱 允许论文被查游察谐阚 萄敷公布 寇擂稍登 谂文懿 全都或部癸巍蜜 论文豹公帮 惫搔刊登 授权苏然文学学整办办理 褥突生蘩名 盏主塞 鬻蘩 越箍堡 择师签名 王丝垩壁墼堕墼堡堕垒壁墨基垄尘墅整壁丝星生 盟鏖旦茎墼签垄 第一章文献综述 氢甲酰化反应是碳 碳双键官能团化最为有效的方法之一 自1 9 3 8 年r o e l e n 报道氢甲酰化反应以来 它已经发展成为工业上一个重要的催化反应 现在全世 界每年约有数百万吨的羰基产品使用这种方法生产 光学活性的醛是合成具有生 物活性物质 生物可降解聚合物以及液晶等行业中非常重要的原料或中间体 烯 烃的不对称氢甲酰化反应是获得光学活性醛的有效途径 在手性催化剂的存在下 以烯烃为原料 经过一步反应就能得到光学活性的醛 但是与烯烃的不对称催化 氢化反应相比 烯烃的不对称氢甲酰化反应具有更高的难度 在反应中不仅需要 控制对映选择性 而且还需要控制反应的化学和区域选择性 图1 c h o 正醛 异构醛 d 氢甲巍化 氢化 图1 对于烯烃的不对称氢甲酰化反应的改进和机理的探讨 一直是人们极为感兴 趣的研究课题 过渡金属铑 铂与手性膦配体 双齿膦 亚磷酸酯配体及亚磷酸 酯配体形成的络合物被广泛应用于这一反应中 并且取得了一些重要的研究进展 对于部分烯烃的不对称氢甲酰化反应 铂 手性膦配体的络合物可以获得较高的对 映选择性 但反应的化学和区域选择性较低 铑 膦催化剂具有较高的催化活性和 区域选择性 反应中主要生成支链醛 但是反应的对映选择性较低 9 0 和低到中等的对映选择性 最高e c 值为3 6 1 9 图7 在此领域一个重大的突破是一系列结构可调的呋喃糖苷衍生的亚磷酸酯配体 的出现f l o l 图8 所示是其中最优秀的一种 其与铑的络合物在温和条件下催化芳基 烯烃的氢甲酰化反应时 区域选择性和对映选择性都令人满意 c h o 箐 x 0 1 7 o 7 8 9 1 e e 图8 1 9 9 3 年n o z a k i 等合成了一类双齿膦 亚磷酸酯配体b i n a p h o s l l l l 其与铑的 络合物对于多种烯烃底物的氢甲酰化反应 取得了优秀的对映选择性 b i n a p h o s 铑催化剂是迄今为止在烯烃的不对称氢甲酰化反应中最为优秀的催化剂 c h o 4 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称借化反应中的应用 文献综述 r s 卜b i n a p h o s s r 卜b i n a p h o s 图9 2 0 0 1 年 f r e i x a 等人报道了第一个手性大环亚磷酸酯配体 1 2 1 催化苯乙烯氢甲 酰化得到了较好的对映选择性 最高e e 值为7 6 呦和区域选择性 i n 最高为8 3 0 o h c a 手性亚磷酸酯配体的合成及其右不对称催化反应中的应用 文献综述 k e l l i p h i t e 图1 1 2 0 0 5 年d i e g u e z 等人首次成功地将双齿亚磷酸酯配体与铑的络合物用于催化 杂环烯烃底物的不对称氢甲酰化反应 1 c o h 2 r h c a t a l y s t q rihn 王o r i m ei 1 墨l n 霉2 图1 2 本论文选题的意义 经过多年的不懈努力 人们研制出了不少成功的手性配体和催化剂 对于部分 烯烃底物的不对称氢甲酰化反应取得了较好的对映选择性 但是目前仍存在手性配 体合成困难 烯烃底物的适用范围较窄等问题 还有大量烯烃的不对称氢甲酰化 反应不能获得理想的化学 区域和对映选择性 因此继续发展新的手性配体和催 化剂 深入了解反应的催化机理和控制立体选择性的规律 仍然是有机合成领域 重要的研究课题 手性亚磷酸酯配体具有合成简单 原料易得 性质稳定等优点 而且与铑形成的络合物对烯烃的氢甲酰化反应通常显示很高的催化活性和区域选 择性 因此这一方面的研究具有非常重要的价值 6 2 1 仪器和试剂 第二章实验部分 弟一早失拙日i 刀 2 1 1 所用主要原料 原料名称纯度 生产厂家 r h a c x c o 2 分析纯 a l d d c h 公司进口 c h 3 c n 4 c u p f 6 s b i n o l s b i n o l t m e d a d m a p 二乙基锌 2 环己烯酮 三氟甲磺酸铜 氢化锂铝 碘化亚铜 苯乙烯 乙酸乙烯酯 对氟苯乙烯 2 小二叔丁基苯酚 苯酚 2 2 联苯二酚 4 一羟基脯氨酸甲酯 金属钠 二氯甲烷 四氢呋喃 甲苯 分析纯 光学纯 光学纯 化学纯 分析纯 分析纯 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 上海化学试剂一厂 常州高科 常州高科 上海化学试剂一厂 上海化学试剂一厂 a c r o s 公司进口 a c r o s 公司进口 a c r o s 公司进口 上海国药集团进口 上海化学试剂采购站 上海化学试剂一厂 上海化学试剂一厂 a c r o s 公司进口 a c r o s 公司进口 上海化学试剂一厂 a e r o s 公司进口 成都景田生化公司 上海化学试剂一厂 上海化学试剂一厂 上海化学试剂一厂 上海化学试剂一厂 正己烷分析纯上海化学试剂一厂 7 手性哥磷酸酯配体的合成及其在不对称停化反府中的戍用 实验部分 2 1 2 溶剂和试剂的处理 四氢呋喃 甲苯 苯 正已烷 经无水氯化钙干燥一周后 加钠回流至加入 二苯甲酮后呈蓝紫色 蒸出备用 二氯甲烷 二氯乙烷经氢化钙处理后使用 其 它所有试剂均直接使用 暑 手性亚磷酸酯配体的垒盛壁基垄丕塾整堡些垦麈宇的应旦l实验部分 2 1 3 仪器 熔点用显微熔点测定仪 四川大学科仪厂 w c 1 型 测定 温度计未校正 红 外光谱m a t t s o n a p h a c e n t a u r if t i r 仪 c h c l 3 测试 n m r 由 晡锄i n o v a 4 0 0 型核磁共振仪或v a r i a am e r c u r y p l u s3 0 0 型核磁共振仪纪录 柱层析和薄层层析硅 胶 2 3 0 3 0 0 目 为青岛海洋化工厂生产 质谱由o a t o f 高分辨质谱仪测定 元素分析有c a r l o e r b am o d e l1 1 1 0 自动元素分析仪完成 2 2 实验操作 2 2 1 原料的合成 2 2114 4 6 6 四叔丁基联苯二酚o a 的制备1 1 6 l c 虻v n 忸n q m e o h 在1 0 0m l 三颈烧瓶中加入2 4 二叔丁基苯酚1 0g 4 8 5 m m 0 1 氯化铜1 6 5m g 0 9 7 m m 0 1 四甲基乙二胺2 2 5m g l 9 4 r e t 0 0 1 及5 0m l 甲醇 不断向反应体系中压 入空气 于常压室温下搅拌4 8h 将反应混合物过滤 所得固体用甲醇 1 0m l 洗涤3 次 干燥 得到4 4 6 6 四叔丁基联苯二酚白色固体9 2 8g 9 3 2 2 1 2 3 r 5 s 一n 一叔丁氧羰基 事羟基 2 羟甲基吡咯烷的制备 1 7 1 8 l a 4 一羟基一l 一脯氨酸甲酯盐酸盐的制备 h s o c h h m e o h r 上 0 c 下将l9 4 一羟基 l 脯氨酸溶于2 5 m l 无水甲醇 搅拌下向反应体系中滴加 1 3 4gs o c h 1 1 6 r e t 0 0 1 室温下继续反应6 小时后 将反应液减压下蒸去溶剂 得到4 羟基 l 脯氨酸甲酯盐酸盐白色固体1 3 8g 1 0 0 9 伽咤 肌 手性弧磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的廊用塞殓部分 b 2 s 4 r n 叔丁氧羰基4 羟基 2 甲氧羰基吡咯烷的制备 h 坚生型 3 2 d m a p b o c 2 0 1 3 8 9 4 羟基 l 脯氨酸甲酯盐酸盐 7 6 m m 0 1 溶于4 5 m l c h 2 c 1 2 冷却至o 加入1 7 9 7 胺0 6 8 r e t 0 0 1 搅拌3 0 分钟后向反应液中加入o 1 3 9 9 d m a p 1 1 4 r e t 0 0 1 和2gb o c 2 0 9 1 4m m 0 1 然后室温下继续反应1 8 小时 反应混合物用 k h s 0 4 0 0 m e 处理 有机相依次用k h s 0 4 3 0 m e 水溶液 饱和n a h c 0 3 3 0 m e 水溶液 饱和食盐水0 0m u 洗涤 最后用无水m g s 0 4 干燥 减压浓缩 租产物 经柱层析纯化 洗脱剂 乙酸乙酯 得至 无色粘稠油状物 2 s 4 r n 叔丁氧羰基 4 羟基一2 甲氧羰基毗咯烷1 5 5g 产率8 3 产物溶于适量乙酸乙酯中可以结晶为 固体 c 2 s 4 r n 叔丁氧羰基 4 羟基一2 羟甲基吡咯烷o b 的制备 l i a l i i h 0 下向氢化锂铝2 0 9n a g 5 5r e t 0 0 1 的四氢呋喃悬浮液中 搅拌下滴加0 r 5 s 寸 叔丁氧羰基 4 羟基 2 一羟甲基吡咯烷1 2 2 6g 5m m 0 1 的四氢呋喃溶液 滴加完 成后反应过夜 反应混合物加热回流继续反应3 小时 冰水猝灭 继续搅拌下加 入乙酸乙酯 分离出有机相 水相进一步用乙酸乙酯萃取 合并有机相 无水m g s 0 4 干燥 减压浓缩 柱层析纯化 展开剂 乙酸乙酯 得到无色油状物 2 s 4 r n 叔 丁氧羰基4 羟基 2 羟甲基吡咯烷l b8 4 7 m g 产率7 8 1 0 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 实验部分 2 2 2 配体的合成1 6 a 1 9 2 0 l 2 2 2 1 配体l i l 2 的合成 坠d m 趔a p e 坚t 壹i l l 坳 一 l l 在一个干燥的5 0m l 圆底烧瓶中加入4 4 6 6 四叔丁基联苯二酚 1 a o 7 5g 1 8 3 r e t 0 0 1 用甲苯 5 m l 3 共沸脱水3 次 溶于l o m l 甲苯后 缓慢滴加到 冰浴冷却的p c i 3 0 1 5 m l 1 8 5 r e t 0 0 1 和 7 胺l m l 7 2 2 n m 0 1 混合物中 滴加完 毕反应混合物在回流状态下反应8 小时 减压下除去溶剂和过量的p c i 3 向反应 体系中加入1 0m l 甲苯 冷却至0 c 然后加入 r 联二萘酚 d m a p 和三乙胺 室温下反应过夜 反应混合物经一薄层碱性三氧化二铝过滤 滤液在真空下减压 浓缩 粗产物通过柱层析 洗脱剂 乙酸乙酯 石油醚 1 2 0 提纯 得到白色泡沫状 固体即配体l l 产率5 2 配体k 制备同上 产率4 8 2 2 2 2 配体l 3 的合成 o h 0 h 曲的t b 秒 t b 8 警 手性咂磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用实验部分 制备和纯化程序同配体l l 的合成 用 a s 4 r n 叔丁氧羰基 4 羟基一2 羟甲基 吡咯烷代替联二萘酚 得到配体l 3 产率4 2 2 2 2 3 配体l 4 的合成 a r s 2 2 联二萘酚基一氯化磷的合成 孕一 一 q y 一陨圹一 在一个干燥的2 5m l 圆底烧瓶中加入 矗 固一2 2 联二萘酚1 0g0 4m m 0 1 用甲苯 5m l 3 共沸脱水3 次 然后加入甲苯 1 0m l 和p c h3 2m l0 6m m 0 1 反应液加热回流8h 在真空下除去溶剂和过量的p c h 得到白色粘稠物 加入甲 苯 5m l 然后在真空下快速蒸去甲苯 重复这一程序3 次 以除去任何残余的 p c h 得到的 r s 2 2 联二萘酚基一氯化磷溶解在1 0m l 甲苯中直接用于下面 的反应 配体l 的合成 k 在一个干燥的5 0m l 圆底烧瓶中加入4 4 6 6 四叔丁基联苯二酚 1 a 0 7 9 1 7 m m 0 1 用甲苯 5 m l x3 共沸脱水3 次 溶予1 0 m l 甲苯 向此溶液中缓慢 滴加上面制得的 r 2 2 一联二萘酚基一氯化磷的甲苯溶液 反应混合物在室温下继 续反应过夜 然后通过一薄层碱性三氧化二铝过滤 滤液减压下除去溶剂得到白 色粗产物 通过硅胶柱层析纯化 得白色泡沫状固体l 4 产率6 l 2 2 2 4 配体l 5 l 6 的合成 手性哑磷酸酯配体的食成及其存不对称催化垂堕生堕里塑 实验部分 h h a 1 c h 2 c 1 2 e t 3 n 一3 孕一 l s c l 6 孕k k 豳豳 kk 4 羟基 l 脯氨酸甲酯盐酸盐9 0 0 m g 1r e t 0 0 1 溶于l o m l t i i f 中 冷却至0 加入三乙胺1 0 0 m g 1r e t 0 0 1 搅拌3 0 分钟 向反应液中加入d m a p 2 5 m g 0 2 r e t 0 0 1 和 7 胺3 0 0m g0m m 0 1 缓慢滴加 r s 2 2 联二萘酚基一氯化磷的甲苯溶 液 反应混合物在室温下继续反应过夜 然后通过一薄层碱性三氧化二铝过滤 滤液减压下除去溶剂得到白色粗产物 通过硅胶柱层析纯化 洗脱剂 甲苯 分别 得到配体l 5 l 产率5 6 5 9 2 2 2 5 配体l 7 的合成 m 泌一龠一磐 m 啤 能 帚 k 制备和纯化程序同配体l i 的合成 用联苯二酚代替联二萘酚 得到白色泡沫 状固体即配体b 产率2 4 2 2 3n 苯亚甲基对甲苯磺酰胺 2 a 的制备仁1 l 3 p h 上军掣骂c hsphcho p c h 3p h s 0 2 n h 2p c h a p h s 0 2 眦胁 t 五盍i 0 2 n 胁 t o l u e n e 1 3 手性砸磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的府用实验部分 在一个装有分水器 回流冷凝管 干燥器的烧瓶中放置2 1 2g 2 0 r e t 0 0 1 的苯 甲醛 4 2 4g 2 0r e t 0 0 1 的对甲苯磺酰胺 1 9 0n a g 的对甲苯磺酸 1r e t 0 0 1 3g5 a 分子筛和2 5m l 的甲苯在氩气保护下加热回流大约1 6 小时 然后混合物冷却到室 温 过滤 滤饼用1 0m l 甲苯洗涤三次 干燥 得到n 苯亚甲基对甲苯磺酰胺4 3 0 岛 产率8 3 2 2 4n p 不饱和酮的共轭加成反应一代表性程序1 2 2 l 室温下 c u o t 0 2 o 0 3 4m m 0 1 和配体 o 0 6 8r e t 0 0 1 的甲苯溶液 在氩气保护 下搅拌半小时 在冰水浴中 向该溶液中依此滴加烯酮 3 4m m 0 1 和 7 基锌 5 1 r e t 0 0 1 待升至室温后 再搅拌2 4 小时结束后向反应液倒入lm 的h c i 2 0m l 的溶液中 用乙酸乙酯萃取 2 5n l l x 2 有机相合并后用饱和食盐水 2 5m l x 2 洗 后用无水m g s 0 4 干燥 旋转蒸发除去溶剂 产物的e e 根据文献报道来测定 2 2 5n 苯亚甲基对甲苯磺酰胺的加成反应一代表性程序1 2 3 1 室温下 c u o t f 2 o 0 1r e t 0 0 1 和配体 o 0 2r e t 0 0 1 的甲苯溶液 在氩气保护下 搅拌一小时 向该溶液中滴加二乙基锌 1 5r e t 0 0 1 的己烷溶液 继续搅拌2 0 分钟 后冷却至0 c 向溶液中n 苯亚甲基对甲苯磺酰胺 1m m 0 1 的甲苯溶液 0 c 下反 应1 2 小时后反应液倒入1m 的h c i 2 0m l 中猝灭 室温下继续搅拌半小时 反 应液用乙酸乙酯萃取 1 0m l x 3 合并有机相依次用饱和n a h c o 水溶液 饱和食 盐水洗涤 后用无水n a 2 s 0 4 干燥 真空下浓缩 产物的e e 用h p l c 测定 2 2 6 烯烃的氢甲酰化反应一代表性程序1 2 州 在一个1 0 0m l 的高压反应釜中加入r h a c a c x c o 2 2n a g 7 7 1 0 dr e t 0 0 1 配 体 1 5 4x1 0 3m m 0 1 和甲苯 2m l 反应液在室温下搅拌5r a i n 得到浅黄色的溶 液 向反应釜中加入烯烃 1 5 4 r e t 0 0 1 和甲苯2 m l 反应釜被置于一个6 0 的油 浴中 用合成气 c o t 1 2 1 1 加压到7 0 m p a 搅拌2 4 h 反应釜内的压力被释放 反应液通过一薄层硅胶过滤 滤液用气相色谱测定反应的转化率 异 正比和对映 选择性 2 3 化合物表征数据 1 4 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 实验部分 恤 咖 也 也 2 s 4 r n 叔丁氧羰基一4 一羟基一2 羟甲基吡咯烷 1 b 1 hn m r c d c l 3 3 0 0 m h z 81 4 8 s 9 i i 1 6 9 2 o l m 3 固 3 3 4 3 7 1 帆3 叼 4 0 1 4 1 5 帆2 h 4 3 6 4 3 8 i n 1 h 5 0 2 b r 1 1 t 1 3 cn i v l r c d c b 7 5 m h z 62 8 8 3 7 9 5 6 2 5 9 2 6 0 9 6 2 9 6 7 2 6 9 5 8 1 o 1 5 7 5p p m 1 5 沁 坤 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 实验部分 舣 附 噬路 艘 嘛 配体k 一 弋 惩 1 6 手性面磷酸酯配体的合成及其存不对称催化反应中的应用 实验部分 1 2 5 8 1 2 6 8 1 2 7 0 1 2 8 7 1 2 9 5 1 3 3 0 1 3 3 2 1 3 8 4 1 4 0 1 1 4 0 5 1 4 5 6 1 4 5 8 1 4 6 9 1 5 4 7p p m 3 1 pn m r c d c l 3 1 6 1m n z 81 3 6 1 1 3 6 8 1 3 8 9 1 4 0 1p p r n e s i m s e a l e df o r c 6 6 1 1 9 7 n o g p 2 n a 融f 1 1 1 6 6 5 8 7 f o u n d 1 1 1 6 6 6 2 3 配体l 4 1 hn m r c d c l 3 3 0 0m h z 61 1 8 s 9 h 1 3 3 s 9 h 1 4 4 s 9 1 0 1 5 6 s 9 h 6 7 4 j 8 7h z l 觋7 0 9 7 2 2 帆7 h 7 2 9 7 3 5 帆9 n 7 5 2 7 8 4 帆11 h p p m cn m r c d c l 3 7 5 m h z 63 1 1 3 1 6 3 1 9 3 2 3 3 5 1 3 5 3 3 6 o 3 6 3 1 2 2 4 1 2 2 7 1 2 2 9 1 2 3 1 1 2 3 3 1 2 4 9 1 2 5 3 1 2 6 1 1 2 6 3 1 2 6 4 1 2 7 5 1 2 8 5 1 2 8 6 1 2 9 6 1 2 9 7 1 2 9 8 1 3 0 2 1 3 0 5 1 3 1 i 1 3 1 3 1 3 1 7 1 3 1 8 1 3 2 3 1 3 2 8 1 3 3 0 1 4 0 1 1 4 1 2 1 4 5 4 1 4 5 8 1 4 6 8 1 4 7 2 1 4 7 5 1 4 8 1 1 4 8 8 1 4 9 0p p m pn m r c d c l 3 1 6 1m h z 61 4 5 8 1 4 4 4p p m 配体l 5 1 hn m r c d c l 3 4 0 0m n z 61 9 9 2 0 2 帆l h 3 2 2 6 2 3 5 帆2 助2 5 3 d j 1 0 4 h z i n 3 4 6 j 1 0 8 h z 1 n 3 6 1 s 3 r 1 4 2 5 s 1 n 4 5 2 s l r i 6 9 5 他j 8 4 h z 1 哦7 1 0 7 2 5 帆4 哦7 3 1 7 5 5 帆1 2 h 7 7 7 8 0 0 帆7 r 0 7 7 8 j 8 4 h z i n 7 8 4 j 8 h z 1 均 7 8 8 8 0 0 1 n 5 岣 cn m r c d c l 3 1 0 0m h z 6 2 6 2 3 9 2 5 2 6 5 8 8 7 4 4 1 2 1 7 1 2 2 2 1 2 2 4 1 2 2 8 1 2 3 0 1 2 3 8 1 2 4 2 1 2 4 3 1 2 5 3 1 2 5 4 1 2 5 6 j1 2 5 8 1 2 6 6 1 2 6 7 1 2 6 8 1 2 7 3 1 2 7 4 1 2 7 5 1 2 7 9 1 2 8 0 1 2 8 7 1 2 8 8 1 2 9 5 1 3 0 3 1 3 0 7 1 3 1 0 1 3 1 3 1 3 1 5 1 3 1 8 1 3 2 0 1 3 2 9 1 3 3 1 1 3 3 2 1 4 7 8 1 4 8 5 1 4 8 6 1 5 0 o 1 5 0 2 1 7 4 6p p m pn m r c d c l 3 1 6 1m s z 81 3 7 0 d j r i z 1 5 0 0p p m e s i m se a i c df o rc 拍h 3 3 n 0 7 p 2 n a m 甘嘲 7 9 6 1 6 2 1 f o u n d 1 7 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用实验部分 7 9 6 1 6 2 4 配体l 6 1 hn m r c d c h 4 0 0 z 81 9 9 2 0 4 帆1 8 2 2 3 2 3 1 池2 h 2 5 2 2 5 5 驰 1 哟 3 4 4 3 4 7 j 1 1 6 h z 1 8 3 6 2 s 3 h 4 2 7 s l i d 4 5 3 s 1 8 6 9 4 6 9 6 似 j28 a h z 1 8 7 1 0 7 2 4 m 4 8 7 3 2 7 3 6 4 h 7 4 2 7 5 4 帆8 8 7 7 8 8 0 1 驰 8 毋 c 瓜 c d c l 3 1 0 0m h z 52 6 1 3 9 3 5 2 7 5 8 8 7 4 4 1 2 1 8 1 2 2 2 1 2 2 4 1 2 2 8 1 2 4 1 1 2 4 2 1 2 5 3 1 2 5 4 1 2 5 6 1 2 6 6 1 2 6 7 1 2 6 8 1 2 7 4 3 1 2 7 4 1 2 7 5 1 2 8 0 1 2 8 1 1 2 8 8 1 2 9 5 1 3 0 3 1 3 0 7 1 3 1 0 l1 3 1 3 1 3 1 9 1 3 2 0 1 3 2 9 1 3 3 1 1 3 3 2 1 4 7 8 1 4 8 5 1 4 8 6 1 5 0 0 1 5 0 2 1 7 4 6p p m pn m r c d c l 3 1 6 1m h z 51 3 6 1 d j h z 1 4 8 3p p m 配体b 1 hn m r c d c l 3 4 0 0m h z 61 2 8 s 3 6 h 1 3 6 s 3 6 8 6 8 8 7 1 8 帆1 0 8 7 2 7 7 3 9 n l 6 哪 1 3 cn m r c d c l 3 7 5 m h z 83 0 3 3 1 5 3 2 1 3 2 2 3 5 1 3 5 3 3 5 8 1 2 1 6 1 2 1 7 1 2 2 8 1 2 3 6 1 2 4 7 1 2 5 2 1 2 5 7 1 2 6 9 1 2 8 5 1 3 0 1 1 3 2 8 1 3 3 2 1 3 6 6 1 4 0 7 1 4 3 4 1 4 6 2 1 4 6 8 1 4 9 5 1 5 0 1 3 1 pn m r c d 0 3 1 6 1m h z 51 3 6 5 a n a l c a l c df o rc 6 s h s s o d 2 c 7 6 8 0 h 8 3 5 f o u n d c 7 6 4 3 h8 4 2 p 讪 b n 一苯亚甲基对甲苯磺酰胺 1 hn m r c d c l 3 4 0 0i v l h z 82 4 5 s 3 8 7 3 6 j 8 h z 2 8 7 4 8 j 1 5 2 h z 2 8 7 6 2 心j 2 1 5 2 h z l 哟 7 8 9 7 9 4 帆4 8 3 9 0 4 s 1 m 1 3 至壁垩壁墼堕墼够的合成及其在不对称催化反应中的麻用 结果与讨论 第三章结果与讨论 3 1 手性亚磷酸酯配体的合成 我们用4 4 6 6 四叔丁基联苯二酚 r 2 2 联二萘酚 s 2 2 联二萘酚分别 制备了相应的酚基一氯化磷 并使之与多种二酚或氨基醇反应 在三乙胺和d m a p 存在下成功的合成了六种新型的手性亚磷酸酯配体 r l 和已知配体l 7 kb 图1 4 这几种配体中配体l 5 k 在空气中放置容易变质 需氮气保护下冷冻保藏 例 如配体l 5 的3 1 p n m r 为1 3 7 0 d j 8 5 h z 1 5 0 0p p m 在空气中放置几小时3 1 p n m r 显示在1 3 5 6p p m 处出现一个新峰 0 2 0p p m 间也出现几个新峰 其余的 配体都具有较好的稳定性 配体l l l 2 的稳定性最好 手性孵磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的戍用结果与讨论 3 2 烯烃的氢甲酰化反应研究 苯乙烯及其衍生物 芳基乙烯 一直是不对称氢甲酰化的理想底物 一方面 在形成手性异构醛时这类底物具有很高的反应活性和区域选择性 另一方面芳基 烯烃的氢甲酰化产物经氧化后生成的2 芳基丙酸在药物生产中有重要意义 所以 我们选择了苯乙烯作为考察配体 铑络合物催化氢甲酰化反应活性的模型底物 3 2 1 温度 压力的选择 我们首先考察了反应条件对亚磷酸酯配体l 7 与r h a e a e x c o h 的络合物催化苯 乙烯氢甲酰化反应的催化活性和区域选择性的影响作用 配体 铑络合物可以简单 的通过在甲苯中混合1 t o o l 的配体与o 5 t o o l 的g l a a e a e c o h 得到 我们详细 考察了不同的温度和压力对反应的影响 结果总结在表1 中 h 2 c o p 厂面磊而 图1 5 表1 配体1 7 铑络合物催化苯乙烯的氢甲酰化反应 a 反应溶剂为甲苯 合成气压力比例为l l 反应时闻为2 4 h b 转化率 异 i e l t 均用高压气相色谱测试 所用的手性柱是c h i r a lg p n 3 0 m 0 2 5 n u n 内标物为正十 烷唧 通过表1 中的实验结果我们可以看到 b 与r h a e a e c o h 的络合物具有良好 的催化活性 反应2 4 小时后苯乙烯完全转化为醛 而且所有反应中均未发现有氢 化产物生成 结果表明在6 0 2 合成气压力为7m p a 时催化剂具有最好的催化活 性和选择性 2 0 之目冬 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 结果与讨论 3 2 2l r h 比例的选择 在前面所得的反应优化条件下 我们继续考察了手性亚磷酸酯配体l i 与 r h a c a c c o h 的比例关系对催化反应选择性的影响 实验结果总结在表2 中 表2 配体l l 铑络合物催化苯乙烯的氢甲酰化反应 曩 反应溶剂为甲荤 反应与6 d o c 压力为7 m p 曩下进行 反应时问为3 天 b 转化宰 异 正值 值均用高压气相测试 所用的手性柱是c l l 柚昏p n 3 0 m o 2 5 r a m 内标物为正十二烷 与文献对照异构醛的绝对构型为 s 1 从上表中的实验结果我们可以看到 几种配体 金属比例下反应都具有比较高 的区域选择性 l l r h 为l 1 时反应的对映选择性最差 5 l t p h 为2 1 时反应结 果最好 得到了2 5 的e e 值 再增加配体的量 l d r h 为4 1 反应的对映选择性没 有显著改善 却明显降低了反应的速率 e n t r y3 3 2 3 几种手性配体在不对称氢甲酰化反应中的应用 通过前面的反应条件优化研究 我们选择了下面的反应条件 以甲苯为溶剂 温度为6 0 c 7 m p a c o 弛为l 1 配体 金属比例为2 l 我们考察了配体l l l 3 i j 5 l 与铑络合物催化的苯乙烯的不对称氢甲酰化反应 反应结果见表3 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 结果与讨论 a 反应溶剂为甲苯 反应在6 0 0 c 压力为7 m p a 下进行 反应时间为3 天 转化宰 饥己e 均用高压气相测试 所用手性柱为c h i r a g p n 3 0 m o 2 5 m m 内标物为正十二烷f 1 习 c 与文献值对照 除配体k 得到异构醛绝对构型为 r 外 配体l i l bk 得到的异构醛绝对构型均为 s 埘 由反应底物为4 氟苯乙烯 通过上表中的结果我们可以看到 几种手性亚磷酸酯配体 铑络合物显示了很 高的化学选择性 在所有实验中没有发现氢化副产物乙苯的产生 同时反应得到 了很高的异构醛 正构醛的比率 最高达到了9 8 2 e n t r y 2 对于反应的对映选择 性 配体l l l 2 给出了最好的结果 令人意外的是配体l 3 产生了完全消旋的异构 醛 并且反应还需要很长的反应时间 3 d a y s 3 2 4 催化结果的讨论 对于烯烃的不对称氢甲酰化反应 n o z a k i 等建议反应的对映选择性决定步骤 是烯烃插入催化活性中间体h r h p p c o 中的r h h 键 其后发生的烷基迁移到 c o 和最后的还原消除步骤都是立体构型保持的 根据配体l l l 2 的立体结构 我们建议如下的反应过渡态 手性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 结果与讨论 t s l i s 2 萨喝 图1 6 苯乙烯与h r h p p c o 络合时 可以采用t s1 和t s2 两种络合方式 t sl 中苯乙烯的苯环与配体末端二酚单元空间相互作用较小 而在t s2 中苯乙烯的苯 环与配体末端二酚单元产生较大的空间相互作用 因此过渡态t sl 较t s2 更稳定 几种配体得到的对映选择性不高 表明两种过渡态问的能量差异较小 不足以产 生高度的对映选择性 可能是配体围绕铑原子构成的手性反应袋不够紧密 致使 两种过渡态间的能量差异过小 不对称氢甲酰化反应成功的一个关键因素是形成单一的催化活性物种 此前 的研究认为关键的催化活性中间体 h r h c o 2 p p 的构象流动性会影响反应的对 映选择性 当手性配体完全以平伏 平伏方式与金属配位时可以得到更高的e e 值 若存在平伏 直立异构体时则降低反应的e e 值 v a nl u w c n 掣5 1 用3 1 pn m r 研究 了双齿亚磷酸酯配体 铑络合物在氢甲酰化反应条件下形成的 h r h c c o 2 p p 中 间体的构象 表明具有八元和九元螯合环的中间体 以双平伏为主 卜刊一 ea 图1 7 于性亚磷酸酯配体的合成及其在不对称催化反戍中的应用结果与讨论 配体l l l 2 铑络合物具有八元螯合环 因此其与铑形成的催化中间体可能主 要为双平伏构象 当把2 个当量的配体l i 与r h a c a o c o h 于甲苯中混合后 立刻 观察到有气泡产生 显示g h a c a c c o h 中的c o 被配体置换 络合物溶液为黄绿 色清液 且引p 卜m r 显示出现两个新峰 1 3 6 2p p m 1 3 8 1p p m 配体l 2 的情况 类似 射pn l v l r 也出现了两个新峰 1 3 6 2p p m 1 3 7 9p p m 表明两种配体都能与 铑形成稳定的双齿螯合物 但是反应的对映选择性不是很高 可能是由于两种配 体围绕铑原子构成的手