培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察.doc

【摘要】 目的 评价培美曲塞(Pemetrexed，PEM)联合卡铂(carboplatin，CBP)治疗老年不可手术的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。方法 45例老年晚期不可手术的a和b期NSCLC患者接受PEM联合CBP与吉西他滨(gemcitabine，GEM)联合CBP的随机、双盲、临床对照研究。研究的终点目标是有效率(RR)、肿瘤进展时间(TTP)、中位生存期(MST)、1年生存率以及毒性反应。结果 可评价的45例患者，共完成92个周期化疗。有效率：PEM组和GEM组分别为43.5%和40.9% ，两组间比较无显著性差异（P0.05）；中位TTP和中位生存时间：PEM组分别为6.2 与8.9个月，GEM组分别为5.8与 7.8个月；1年生存率：PEM组和GEM组分别为50.0%和47.5%。两组间无显著性差异（P0.05）。毒性等不良反应的发生率，PEM组明显低于GEM组。结论 PEM组和GEM组老年不可手术的晚期NSCLC的近期临床疗效相近，中位TTP和生存时间及1年生存率均相似，但PEM组耐受性及毒性反应低于GEM组。PEM联合CBP方案可作为老年晚期NSCLC有效的化疗方案。 【关键词】 非小细胞肺癌；培美曲塞；化疗对于老年癌症患者尤其是70岁者，是否进行化疗目前意见不一致，但2003年ASCO会议报告，年龄不是疗效、生存期和化疗耐受性的决定因素，70岁老年人可考虑进行姑息性化疗1。培美曲塞（Pemetrexed，PEM）是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，不良反应小，与铂类药物联合应用治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）目前受到推崇。本文采用PEM+CBP(carboplatin，CBP) 方案治疗老年晚期NSCLC，并与吉西他滨（gemcitabine，GEM）+CBP方案作对照，旨在观察其疗效和安全性。1 资料与方法1.1 一般资料 选择2003年1月2005年12月经组织学或细胞学证实的老年晚期NSCLC患者。纳入标准：估计手术困难的a期及不可手术的b期患者；近1个月内未接受化疗、近3个月内未接受放疗；卡氏评分法60分，3个月内体重下降5%，；治疗前外周血白细胞3.0109/L、血小板8010109/L：预计生存期3个月；无胸膜受侵及胸腔积液，无明显的肺气肿、呼吸功能代偿不全及心、肝、肾等脏器的病变；肺内至少有1个直径超过1 cm(X线、螺旋CT)可测量的客观病灶。排除标准：患者主动要求退出而未能按规定完成计划内治疗者：治疗中出现难以耐受的并发症、病情进展可退出研究。符合以上标准者45例，其中男27例，女18例；年龄6575岁，平均(67.55.9)岁；鳞癌22例，腺癌19例，腺鳞癌2例，未分化大细胞癌2例。AJCC2002分期标准2：a期20例，b期25例。所有患者签署知情同意书后采用随机数字方法分为两组：PEM组23例和GEM组22例，两组患者上述条件均衡，无显著性差异。1.2 治疗方案 用药前1 w开始补充VB12、叶酸；给药前1 d、当天及用药后1 d给地塞米松口服。PEM组(PEM+CBP)：第1天PEM 500 mg/m2静脉注入，CBP常规剂量，静脉滴注速度(AUC)为5，21 d为一个周期。GEM组(GEM+CBP)：第1、第8天GEM 1 000 mg/m2静脉滴入，CBP常规剂量第1天给药，AUC为5，21 d为一个周期。两组用药期间每周复查血象至少2次，治疗中出现/级的白细胞减少或伴出血的血小板减少等，应用G-CSF或IL-11治疗。两组均用药2个周期后进行评价疗效，同时通过门诊及再次住院的方式及研究组成员专人定期随访。1.3 疗效和毒性反应评价 疗效评价按RECIST标准3判定为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为CR+PR。肿瘤进展时间(TTP)为治疗开始至病灶出现进展的时间。生存期为治疗开始至死亡的时间。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0度。1.4 统计学处理 采用SPSS10.0统计软件，计数资料和率的比较采用2检验。TTP、中位生存期的比较用秩和检验。2 结果2.1 临床疗效及生存时间 45例患者均按计划完成了相应的治疗,无中途退出及治疗相关死亡发生，共完成92周期。截止2007年10月，随访216个月。其中完成2个周期25例，3个及3个以上周期20例。疼痛、气喘等症状明显减轻，所有患者生存质量明显提高，卡氏评分达80分以上。PEM组有效率43.5%，GEM组有效率40.9%，两组间无显著性差异（P0.05）；中位疾病进展时间（TTP）PEM组为6.2 个月，GEM组5.8个月；中位生存期（MST）两组分别为8.9个月与 7.8个月；1年生存率PEM组与GEM组分别为50%和47.5%。两组间无显著性差异（P0.05）。见表1。表1 两组患者疗效评价及生存率比较（略）2.2 毒副反应比较 见表2，血液学毒性、消化道毒性、生化学毒性等反应的发生率，PEM组明显低于GEM组。表2 PEM组与GEM组毒性反应比较（略）3 讨论 临床实验证实，老年人能够接受适当的化疗，可延长生存期，耐受性良好4。多中心前瞻性临床研究表明：一系列新的化疗药物GEM、长春瑞滨(Vinorelbine，VNR）、紫杉醇(Paclitaxel，PTX)、多西紫杉醇(Docetaxel，DOC)可被应用于老年NSCLC的治疗。GEM是一种新型的脱氧胞苷类药物，为细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期，即S期。对G2期和M期无作用。美国MD,Anderson癌症中心等多家临床研究机构进行了大量关于GEM单药治疗NSCLC的临床研究显示，GEM单药的临床活性超越了标准的顺铂/依托泊甙或顺铂/长春地辛联合方案，且毒性较低5。Kelly6报道GEM单药治疗NSCLC初治有效率可达14%33%，复治为025%。Korlisk7等用GEM+CBP治疗60例NSCLC患者，结果显示其疗效确切，毒副反应轻，可耐受。因此，对于部分高龄无法耐受顺铂胃肠道反应的患者，GEM+CBP方案无疑是一个很好的选择。 PEM（美国礼来公司)是一种新型的多靶点抗叶酸药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，包括胸苷酸合成酶 (TS)，二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)等，从而控制肿瘤细胞的生长。2004年8月，美国FDA批准PEM作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。Hanna8等进行了一项大型随机期临床研究比较PEM和DOC在晚期NSCLC二线治疗中的作用，证明两组的有效率和生存结果相似，但值得注意的是，PEM组骨髓抑制的发生率和严重程度明显低于DOC。而PEM与铂类药物联合一线治疗晚期NSCLC的期临床研究9，10表明，PEM/铂类联合方案的疗效与其它常用的含铂两药方案相似，而毒性反应的发生率则明显较低。 本研究显示：两组在RR，MST，中位缓解期及1年生存率方面无显著性差异，但毒副反应两组呈显著性差异。但上述副反应患者均可耐受。与Clarke11研究结果相符。 综上所述，PEM+CBP的联合方案对老年晚期NSCLC的总有效率、中位生存期和疾病缓解时间及1年生存率与GEM+CBP方案相比基本相似，但老年肺癌患者对PEM+CBP方案更易耐受，其毒副反应较轻，因此PEM+CBP是安全有效的适宜于老年晚期NSCLC的一线方案，值得在临床试验中验证。【参考文献】1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮158例疗效观察J;广东医学;1997年10期 2 董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮126例J;中国中医药科技;1999年06期 3 查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会J;江西中医药;/xyfm/class/.2002年05期 4 张随学 ,谭正辉 ,孙叶梅 ,李梅 ,俞玉芳 ,韩峰;3003例痤疮患者特征分析与控制对策J;中华医学美学美容杂志;/xyfm/class/.2002年06期 5 刘勇,王冬梅;痤疮的药物治疗J;临床医药实践杂志;2003年09期 6 高宜云;痤疮从肝论治J;中医药临床杂志;2004年03期 7 欧其平,林维山;中西医结合治疗痤疮J;中华皮肤科杂志;2004年09期 8 陈五一;痤疮辨治体会J;世界中医药;/yisheng/main/index.php.2007年03期 9 雷放;中药热敷治疗痤疮有效J;新中医;/book/main/index.php.1992年09期 10 李东华;异维生素A酸治疗痤疮J;新医学/;1993年10期 11 黄灿奇;针刺联合中药内服外敷治疗青少年痤疮临床观察D;南方医科大学;2011年 12 陈志彬;中医综合疗法对女性痤疮患者皮肤生理指标影响研究D;广州中医药大学;2011年 13 陈传伟;针刺干预慢性疲劳综合征的临床及作用机理研究D;广州中医药大学;2010年 14 Hamid Abdi;针刺对伊朗肥胖者的体重及抗热休克蛋白27、60、65、70的影响D;北京中医药大学;/book/main/index.php.2010年 15 陈玉骐;背俞穴刺络放血治疗痤疮的临床研究D;广州中医药大学;2009年 16 张随学;电针镇痛的脑功能磁共振初步研究D;复旦大学;2005年 17 庞莹;痤疮的流行病学及与雄激素受体基因多态性的相关研究D;中国医科大学;2008年 18 申鹏飞;“醒脑开窍”针刺方法治疗卒中后抑郁症基础与临床疗效及治疗机制研究D;天津中医学院;/qikan