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肺动脉高压的治疗策略 肺动脉高压 PulmonaryHypertension PH 定义 是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床 病理生理综合征 诊断标准 心导管测定 在海平面静息状态下肺动脉平均压 mPAP 25mmHg 或运动状态mPAP 30mmHg 超声心动图 肺动脉收缩压 PASP 40mmHg PH临床分类 WHO2003 1 动脉型肺动脉高压 PAH 特发性肺动脉高压 IPAH 家族性肺动脉高压 FPAH 危险因素或疾病相关性 APAH 结缔组织病 先天性体 肺分流性疾病 门脉高压 HIV感染 药物和毒物 其他肺静脉或毛细血管病变 肺静脉闭塞病 PCH 肺毛细血管瘤 PVOD 新生儿持续性肺动脉高压 2 左心疾病相关性肺动脉高压 累及左房或左室的心脏病二尖瓣或主动脉瓣疾病 3 低氧和肺部疾病相关性肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征慢性高原病肺泡 毛细血管发育不良 4 慢性血栓形成和 或栓塞性疾病相关性肺动脉高压 肺动脉近端血栓栓塞肺动脉远端血栓栓塞远端肺动脉梗阻 5 其他原因肺动脉高压 结节病肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症肺淋巴管血管肌瘤病肺血管受压 淋巴结肿大 肿瘤 纤维素性纵隔炎 PH功能分级 WHO 分级 描述 级 日常活动不受限 一般体力活动不会引起呼吸困难 疲乏 胸痛或晕厥 级 日常活动轻度受限 休息时无不适 但一般体力活动会导致呼吸困难 疲乏 胸痛或头晕加重 级 体力活动明显受限 休息时无不适 但轻微活动即可加重呼吸困难 疲乏 胸痛或头晕 级 不能进行任何体力活动 即使在休息时也会出现右心衰竭的征象 肺动脉高压的治疗 基础治疗针对发病机制治疗介入及外科手术其他 指南建议强度 A强 B中等 C弱 D建议不采用 I无法提出建议 结论不确定 E A仅根据专家意见 推荐力度强 E B仅根据专家意见 推荐力度中等 E C仅根据专家意见 推荐力度弱 E D仅根据专家意见 建议不采用 循证医学 专家意见 基础治疗 健康教育原发病治疗氧疗利尿剂地高辛及多巴胺抗凝剂 健康教育 合理适当运动 避免在餐后 气压过高或过低时进行 运动量以避免出现症状为宜 预防肺部感染 预防贫血 避免到海拔1500 2000米的低压低氧地区 育龄期妇女避孕等 建议强度 E A 正确识别基础疾病 积极病因治疗 如 结缔组织病 激素和免疫抑制剂应用 先心病 手术根治先天缺损 心内分流 任何时候都应该首先控制原发病 建议强度 E A 原发病治疗 氧疗 纠正或改善低氧血症 减轻缺氧 最好保持其SpO2 90 建议强度 E B每天吸氧15小时可以延缓肺心病患者肺血管阻力的增加 从而延缓肺动脉压进一步升高 1 与夜间氧疗相比 持续氧疗可提高患者的生存率 2 1 Lancet1981 1 8222 681 6 2 AnnInternMed1980 93 3 391 8 利尿剂 合并右心功能不全者给予利尿剂 以改善右心功能 但应谨防水电解质紊乱 尤其血钾 并监测出入量变化 建议强度 E B动物模型试验证实阿米洛利 一种保钾利尿剂 及其类似物可阻止低氧所诱发的肺动脉高压的发展 3 3 AmJRespirCritCareMed1998 157 4Pt1 1263 8 地高辛及多巴胺 对PH所致右心功能不全者 短期应用地高辛可轻度增加其心排血量 降低循环中去甲肾上腺素的水平 4 建议强度 C地高辛可用于PH合并房颤或房扑而致心室率增快者 建议强度 E B多巴胺 PH终末期右心衰竭较严重时加用 可改善临床症状 3 10ug kg min静脉泵入 建议强度 C 4 Chest1998 114 3 787 92 监测血浆地高辛浓度 抗凝剂 目前普遍认为 应当对没有抗凝禁忌的动脉型肺动脉高压 PAH 患者使用抗凝剂 5 5 Chest2004 126 1Suppl 35S 62S IPAH推荐进行抗凝治疗 建议强度 B其他类型的PAH也可抗凝治疗 但应充分权衡其风险收益比 宜个体化治疗 建议强度 E C抗凝与否不取决于其肺动脉高压心功能分级 结缔组织病和门脉高压相关的PAH有胃肠道出血风险 先心病相关的PAH有咯血风险 抗凝治疗应权衡利弊 抗凝剂 普通肝素除具有抗凝功效外 还能够减慢实验动物肺动脉高压及右室肥大的发展 6 与普通肝素相比 低分子肝素对实验动物肺动脉平滑肌细胞的增殖有更强的抑制作用 7 华法林是目前最广泛使用的抗凝药物 口服华法林 推荐INR目标值控制在1 5 2 5 建议强度 E B 6 AmRevRespirDis1992 145 1 193 6 7 CarbohydrRes2006 341 15 2607 12 抗凝剂 以下情况 保持INR 2 0更为合适 1 任何有临床抗凝指征的患者 如房颤 CTEPH 急性静脉血栓形成或安置人工瓣膜 2 既往有特发性静脉血栓形成史的患者 3 肺通气 灌注显像或肺动脉造影不符合慢性肺栓塞性疾病 CPTED 但至少有一个亚段肺通气 灌注显像不匹配 或在一些亚段血流灌注减少 或肺动脉造影诊断CPTED有疑问的患者 4 有右向左分流所致缺血性卒中或短暂性脑缺血发作 TIA 病史的患者 针对发病机制治疗 钙通道阻滞剂 CCB 磷酸二酯酶抑制剂 PDE5 I 前列环素及类似物 PGI2 内皮素受体拮抗剂 ERA 联合治疗其他 一氧化氮 他汀类等 钙通道阻滞剂 CCB CCB主要适用于PAH患者的治疗 急性血管反应试验阳性的IPAH患者 可试用CCB治疗 建议强度 A血管反应试验阳性患者仅约半数对CCB长期敏感 故应在3 6个月后重复急性肺血管扩张试验 评估疗效 推荐 地尔硫卓 长效硝苯地平和氨氯地平 建议强度 E A急性血管反应试验阴性者不宜应用 建议强度 D 治疗有效可继续长期应用 否则加用或换用其它扩血管药物 建议强度 B避免选择明显负性肌力药物如维拉帕米 基础心率较慢患者选择硝苯地平 心率较快者选择地尔硫卓 从小剂量开始 如无严重不良反应 可每2 4周加量一次 逐渐摸索其最大耐受剂量 对急性血管反应试验阳性的其他肺动脉高压也可试用钙通道阻滞剂 建议强度 C 钙通道阻滞剂 CCB 磷酸二酯酶抑制剂 PDE5 I 原理 增加平滑肌细胞内的cGMP 松弛血管平滑肌 扩张肺血管 可增强和延长NO和PGI2及类似物的作用 多种制剂 西地那非 Sildenafil 伐地那非 Vardenafil 他达那非 Tadalafil 用法 西地那非20mgTIDpo 伐地那非5mgBIDpo 副作用 腹泻 皮疹 头痛 潮红 消化不良 鼻塞及视觉异常 效价比高 适合国内应用 推荐西地那非用于治疗WHO分级 IV级的肺动脉高压患者 建议强度A 前列环素及其类似物 原理 扩张血管 抗血小板聚集 抗血管平滑肌细胞增殖 作用 可降低PAP PVR 提高生活质量和生存时间 多种剂型 静脉用依前列醇 Epoprostenol 皮下注射曲前列环素 Treprostinil 口服制剂贝前列环素 Beraprost 吸入制剂伊洛前列素 Iloprost 前列环素及其类似物 吸入性伊洛前列素 血浆中半衰期为20 25分钟 用法 一般每次吸入5 20 g 每天6 9次 副作用 咀嚼时下颌关节痛 头痛 腹泻 恶心 面色潮红 肌肉骨骼疼痛等 多较轻微 呈剂量依赖性的 目前推荐吸入伊洛前列素用于WHO功能分级 或 级的肺动脉高压患者 建议强度 A 内皮素受体拮抗剂 原理 抑制ET 1 扩张肺血管 抑制血小板聚集 抗增殖 逆转血管重构 多种制剂 波生坦 Bosentan 塞塔生坦 Sitaxsentan 安倍生坦 Ambvisentan 口服使用方便 WHO分级III级患者的一线药物 内皮素受体拮抗剂 非选择性同时阻滞ETA和ETB受体 改善血流动力学和心功能分级 提高心脏指数 降低肺血管阻力及肺动脉平均压 WHO分级 或 级PH患者的一线治疗 建议强度 A不良反应 肝脏转氨酶增高 贫血 潜在的致畸作用等 用法 起始量62 5mgbid治疗4周后 加量至125mgbid维持治疗 波生坦 联合治疗 提高疗效 减少不良反应 波生坦 磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 前列环素类 波生坦 前列环素类药物 一般认为单一用药病情仍持续恶化或因加量而出现副作用时可考虑联合用药 建议强度 I 其他 吸入一氧化氮 可用于诊断性的急性肺血管扩张试验 推荐剂量10 20ppm 建议强度 B不推荐iNO用于长期治疗PH 建议强度 D外源性给予L 精氨酸可促进内源性NO的生成 可作为PH辅助治疗的一种选择 建议强度 C 其他 他汀类药物 主要基于肺动脉高压的炎症机制来治疗PH 可能是很有希望的治疗PH的药物 建议强度 I北京协和医院研究 辛伐他汀对野百合碱诱导大鼠PH模型有早期保护作用 可明显降低肺动脉平均压 右室肥厚指数 减轻肺血管新生内膜形成和中层肥厚 辛伐他汀可能成为未来治疗肺动脉高压有前景的