定量构效关系定义.doc

构效关系维基百科，自由的百科全书跳转到: 导航, 搜索构效关系指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。狭义的构效关系研究的对象是药物，广义的构效关系研究的对象则是一切具有生理活性的化学物质，包括药物、农药、化学毒剂等。最早期的构效关系研究以直观的方式定性推测生理活性物质结构与活性的关系，进而推测靶酶活性位点的结构和设计新的活性物质结构，随着信息技术的发展，以计算机为辅助工具的定量构效关系成为构效关系研究的主要方向，定量构效关系也成为合理药物设计的重要方法之一。目录隐藏 1 构效关系发展概要 2 药动相的构效关系 o 2.1 吸收 o 2.2 分布 o 2.3 消除 3 药效相的构效关系 o 3.1 药效团理论 o 3.2 空间因素 o 3.3 生物电子等排体理论 4 定量构效关系 5 参见 编辑 构效关系发展概要构效关系这一概念是随着药物化学这门学科的产生而出现的。1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩手术后，开始深入研究吸入性全身麻醉药，在研究过程中，确定了首先测定药物沸点和饱和蒸汽压的实验原则，这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系，是构效关系研究的雏形。1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown提出了化合物的生理活性依赖于其组分的理论，但这一理论没有能够指名何谓组分，也没有阐明组分与活性的具体关系，是对药物构效关系一种模糊和朦胧的认识。19世纪后半叶，人们陆续从作为药物使用的植物中提取了一系列化合物并成功解析了他们的结构，通过对这些天然来源的分子的归纳分析，药物化学家发现某些具有类似结构的药物具有相同的生理活性，从而提出了药效团的概念，药效团概念的提出标志着人类开始认识到分子结构与生理活性之间规律性的联系。在药效团理论的指引下，人们成功地研发了局麻药苯佐卡因、普鲁卡因；非甾体抗炎药安替比林以及磺胺类抗菌药等药物。1951年，药物化学家Friedman将等电子体的概念引入药物化学领域，提出了生物电子等排体的概念，这一概念将结构化学中电子排布和化学性质的理论引入了药物化学研究领域，成为指导进行结构改造，优化先导化合物的一个重要概念。1960年代构效关系研究进入定量时代，由药物化学家Hansch提出的Hansch分析将分子整体的疏水性、电性、立体参数与药物分子的生理活性联系起来，建立了二维定量构效关系方法。1990年代，Cramer等人提出了比较分子场方法(CoMFA)，CoMAF方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，将这些参数对药物活性回归。目前CoMFA方法和改进的CoMSIA方法已经成为应用最广泛的药物设计基本方法之一。编辑 药动相的构效关系药物和其他生理活性物质在机体内需要经过吸收、分布、代谢、排泄的过程，药物的这一过程被称作药物动力相，简称药动相。药物在药动相的行为会对药物生理活性产生非常重大的影响，而由药物化学所决定的分子理化性质会对药物在药动相的行为产生极大的影响，因而在药动相的构效关系是构效关系研究的一个重点。影响药物分子在药动相行为的性质有：溶解度、脂水分配系数、电离度、氧化还原电位、立体化学、分子间作用力、血浆蛋白结合率等总体上看，药物分子结构对药物在药动相行为的影响主要体现在五个方面，分别为：药物吸收的速率和吸收的动力学级数；药物在机体内的表观分布容积；药物在体内代谢的类型和代谢速率；药物对血浆蛋白或其他生物大分子的结合程度；药物消除的速率和类型。编辑 吸收吸收过程是药物由体外进入血液循环的过程，在这一过程中，药物的溶解度、脂水分配系数、电离度等性质会产生重大的影响，溶解度低的药物是很难被机体吸收的，同时亲水性过强的药物，则无法通过细胞膜的结构，也很难进入循环系统，而电离度则直接决定了药物分子在不同pH值条件下在离子态和分子态之间的比例，从而影响药物的吸收。编辑 分布药物进入血液后，须向作用部位分布。药物分子的结构和理化性质也会影响到药物向一些特定部位的分布，从而影响药物的作用。例如作用于中枢神经系统的镇静催眠药物，在向靶部位分布的过程中必须透过血脑屏障，亲脂性强、分子量小的药物如硫喷妥钠比较容易通过血脑屏障，因而大多起效迅速，由于同样的原因，这类药物也极容易从脑清除，因而他们维持作用的时间较短，与之相反的则是亲水性相对强的苯巴比妥他起效更缓慢，维持中枢抑制作用的时间也更长。与血脑屏障类似的例子还有子宫与胎盘之间的屏障。另外一个影响药物分布的因素是药物与血浆蛋白的结合，药物与血浆蛋白结合后，无法透过细胞膜，从而无法发挥药理作用，同时也无法被代谢和排泄。药物与血浆蛋白的结合可能是可逆的也可能是不可逆的，可逆的结合犹如血液中一个存贮药品的仓库，随着药物与血浆蛋白结合解离平衡的移动，可以维持药物长时间的作用，而不可逆的结合犹如监禁药物的监狱，使药物无法发挥应有的生理作用。药物与血浆蛋白以何种方式何种程度结合，是取决于药物的结构和理化性质的。编辑 消除粗略的讲消除的过程包括药物的代谢和排泄，肝脏和肾脏在药物消除过程中扮演了重要角色，而药物的结构则影响了药物与肝药酶系统的作用，决定了药物以何种方式消除，和药物消除的速率，这一系列的影响最终都会对药物的治疗作用产生影响。编辑 药效相的构效关系根据受体学说，药物和其他生理活性物质产生作用，是通过与机体内受体的结合实现的。药物通过与受体的结合产生激动或者拮抗的作用。促成药物与受体的结合的力主要有共价键、离子键、偶极作用、氢键、疏水作用和范德华力等。由于受体大多是具有特定空间结构的生物大分子，而药物与受体的作用也是有其特定区域的，因而药物的分子结构自然会对药物与分子的结合，以及对维系这种结合的作用力产生影响，这便是药效相构效关系存在的机理。经过长期以来的研究，人们陆续总结出一些理论，以期阐明药物的结构与生理活性的关系。编辑 药效团理论药效团理论认为药物与受体相互作用的第一步是受体分子对药物分子的识别过程，受体须识别接近的分子是否具有相互结合所必须的性质，所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。根据这一理论，药效团并非一系列特定基团，更不是特定的结构骨架，而是具有相似性质的化学基团在空间特定位置的组合。例如吗啡与哌替啶并不具有相同的结构骨架，但却具有相同的药效团，因而可以产生相接近的生理活性。吗啡和哌替啶结构的比较编辑 空间因素药物的空间结构对药物活性产生影响，这种影响主要体现在光学异构体、几何异构体和构像异构体这三个不同方面 光学异构体:有些药物的光学异构体之间没有明显的生理活性差异，这说明手性碳以及相关基团不是这些药物的作用部位，有些药物光学异构体之间生理活性强度有一定差异；有些药物不同光学异构体之间有着完全不同的生理作用，如奎宁系一种抗疟药，而它的光学异构体奎尼丁则是一种抗心率失常药物；有的药物不同光学异构体之间有相反的活性。 几何异构体:不同的几何异构也会带来不同的活性，例如合成雌激素己烯雌酚的几何异构体完全没有雌激素活性，而抗组胺药氯丙硫蒽的几何异构体则具有抗精神分裂的活性。 构像异构体:生理活性物质与受体相互作用的时候，分子的构像会发生变化，与受体结合的构像称作药效构像，对大多数分子而言，其药效构像与稳定构像是不同的，有些药物会以不同的构像与不同的受体结合，从而产生不同的生理活性，例如组胺可以以偏转式构像与H1受体结合，诱导炎性反应，同时也可以以反式构像与H2受体结合，抑制胃酸的分泌。 编辑 生物电子等排体理论生物电子等排体的概念脱胎于物理学家Langmuir在1919年提出的等电子体概念，生物电子等排体指的是具有相同价电子数，并且具有相近理化性质并能够产生相似或者相反生理活性的分子或基团。实验显示，以生物电子等排体取代的活性物质分子在生物体内有相似的生理过程，并且作用于相同的受体。编辑 定量构效关系参见定量构效关系CoMFA的结果输出定量构效关系(QSAR)是借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用的方法。构成定量构效关系的是三个要素：小分子理化性质的参数化；化合物生物活性的定量标识；联系理化性质与生理活性的数学模型。最初的定量构效关系是美国波蒙拿学院化学系的Hansch提出的，他将分子整体的理化性质参数如脂水分配系数、偶极矩、分子体积作为药物活性函数的自变量通过在两者之间建立回归方程找到活性最强的分子所应该具有的理化性质，在原有分子骨架的基础上，根据这些参数的指引设计新化合物，有目的的寻找新药，这种方法被称为二维定量构效关系。在这种方法的协助下，人们成功地推进了喹诺酮类抗生素的发展。而这类药物也是目前为止应用Hansch方法进行合理药物设计最成功的案例。1988年，Cramer等提出了基于分子空间结构的比较分子场方法即所谓CoMFA方法。CoMAF通过比较同系列分子附近空间各点的疏水性、静电势等理化参数，将这些参数与小分子生理活性建立联系，从而指导新化合物的设计。相比于Hansch方法，CoMFA考虑到了分子内部的空间结构，因而被称为三维定量构效关系。目前CoMFA和由CoMFA改进而成的CoMSIA方法即比较分子相似性方法已经成为应用最广泛的合理药物设计方法。除了上面提到的Hansch、CoMFA、CoMSIA方法，还有Free-Wilson方法、分子链接性方法、单纯形方法、斐波那契搜索法、H-QSAR、模式识别等定量构效关系研究方法定量构效关系定量构效关系(qsar)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是qsar在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的crum-brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的hansch在1962年提出的hansch方程。hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。几乎在hansch方法发表的同时，free等人发表了free-wilson方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分析。其在药物化学中的应用范围远不如hansch方法广泛。hansch方法、free-wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式。在hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，crippen提出“距离几何学的3d-qsar”；1980年hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年cramer等人提出了“比较分子场方法”（comfa）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3d-qsar”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法，但是老牌的comfa依然是使用最广泛的定量构效关系方法。二维定量构效关系二维定量构效关系方法是将分子整体的结构性质作为参数，对分子生理活性进行回归分析，建立化学结构与生理活性相关性模型的一种药物设计方法，常见的二维定量构效关系方法有hansch方法、free-wilson方法、分子连接性方法等，最为著名和应用最广泛的是hansch方法活性参数活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。结构参数结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等 疏水参数：药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关，因而疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，在二维定量构效关系中采用的疏水参数最常见的是脂水分配系数，其定义为分子在正辛醇与水中分配的比例，对于分子母环上的取代基，脂水分配系数的对数值具有加和性，可以通过简单的代数计算获得某一取代结构的疏水参数。 电性参数：二维定量构效关系中的电性参数直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电性参数的定义，用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。 立体参数：立体参数可以表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响，常用的立体参数有塔夫托立体参数、摩尔折射率、范德华半径等。 几何参数：几何参数是与分子构象相关的立体参数，因为这类参数常常在定量构效关系中占据一定地位，故而将其与立体参数分割考虑，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等 拓扑参数：在分子连接性方法中使用的结构参数，拓扑参数根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。 理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究 纯粹的结构参数：在free-wilson方法中，使用纯粹的结构参数，这种参数以某一特定结构的分子为参考标准，依照结构母环上功能基团的有无对分子结构进行编码，进行回归分析，为每一个功能基团计算出回归系数，从而获得定量构效关系模型。数学模型二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性回归分析，hansch方程和free-wilson方法均采用回归分析。经典的hansch方程形式为：lg left(fracright)=api+bsigma+ce_s+k 其中为分子的疏水参数，其与分子脂水分配系数px的关系为：pi=lgleft(fracright)，为哈密顿电性参数，es为塔夫托立体参数，其中a，b，c，k均为回归系数。日本学者藤田稔夫对经典的hansch方程作出一定改进，用抛物线模型描述疏水性与活性的关系：lg left(fracright)=api+bpi2+csigma+de_s+k这一模型拟合效果更好。hansch方程进一步，以双直线模型描述疏水性与活性的关系：lg left(fracright)=algp-blg(beta p+1)+d其中的p为分子的脂水分配系数，a,b,为回归系数，d代表方程的其他部分。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。free-wilson方法的方程形式为：lg left(fracright)=sum_isum_jg_x_+mu其中xij为结构参数，若结构母环中第i个位置有第j类取代基则结构参数取值为1否则为0，为参照分子的活性参数，gij为回归系数。除了回归分析，遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘分析、模式识别、单纯形方法等统计分析方法也会应用于二维定量构效关系数学模型的建立发展目前，二维定量构效关系的研究集中在两个方向：结构数据的改良和统计方法的优化。传统的二维定量构效关系使用的结构数据常仅能反应分子整体的性质，通过改良结构参数，使得二维结构参数能够在一定程度上反应分子在三维空间内的伸展状况，成为二维定量构效关系的一个发展方向。引入新的统计方法，如遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘回归等，扩展二维定量构效关系能够模拟的数据结构的范围，提高qsar模型的预测能力是2d-qsar的主要发展方向。三维定量构效关系三维定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法，这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因而1980年代以来，三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是comfa 和comsia即比较分子场方法和比较分子相似性方法，除了上述两种方法，3d-qsar还有dg 3d-qsar、msa、germ等众多方法。comfa&comsiacomfa和comisa是应用最广泛的合理药物设计方法之一，这种方法认为，药物分子与受体间的相互作用取决于化合物周围分子场的差别，以定量化的分子场参数作为变量，对药物活性进行回归分析便可以反应药物与生物大分子之间的相互作用模式进而有选择地设计新药。分子定位在一个方格中，作为探针的粒子在盒子中游走比较分子场方法将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间取向尽量一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并记录下空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场，水分子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可以探测静电场等等，一些成熟的比较分子场程序可以提供数十种探针粒子供用户选择。探针粒子探测得到的大量分子场信息作为自变量参与对分子生理活性数据的回归分析，由于分子场信息数据量很大，属于高维化学数据，因而在回归分析过程中必须采取数据降维措施，最常用的方式是偏最小二乘回归，此外主成分分析也用于数据的分析。comfa结果输出统计分析的结果可以图形化地输出在分子表面，用以提示研究者如何有选择地对先导化合物进行结构改造。右图为一comfia计算的结果输出，图中蓝色区域若以负电性基团取代则会提高药物的活性，红色区域则提示正电性基团更有利于活性。除了直观的图形化结果，comfa还能获得回归方程，以定量描述分子场与活性的关系。comsia是对comfa方法的改进，他改变了探针粒子与药物分子相互作用能量的计算公式，从而获得更好的分子场参数。其他三维定量构效关系方法除了比较分子场方法，三维定量构效关系还有距离几何学三位定量构效关系(dg 3d-qsar)、分子形状分析(msa)、虚拟受体等方法(fr)等距离几何学三维定量构效关系严格来讲是一种介于二维和三维之间的qsar方法。这种方法将药物分子划分为若干功能区块定义药物分子活性位点，计算低能构象时各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵；同时定义受体分子的结合位点，获得结合位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数，对生理活性数据进行统计分析。分子形状分析认为药物分子的药效构象是决定药物活性的关键，比较作用机理相同的药物分子的形状，以各分子间重叠体积等数据作为结构参数进行统计分析获得构效关系模型。虚拟受体方法是dg 3d-qsar和comfa方法的延伸与发展，其基本思路是采用多种探针粒子在药物分子周围建立一个虚拟的受体环境，以此研究不同药物分子之间活性与结构的相关性。其原理较之comfa方法更加合理，是目前定量构效关系研究的热点之一。方法评价定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一，具有计算量小，预测能力好等优点。在受体结构未知的情况下，定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法，根据qsar计算结果的指导药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。在1980年代计算机技术爆炸式发展之前，qsar是应用最广泛也几乎是唯一的合理药物设计手段。但是qsar方法不能明确给出回归方程的物理意义以及药物-受体间的作用模式，物理意义模糊是对qsar方法最主要的置疑之一。另外在定量构效关系研究中大量使用了实验数据和统计分析方法，因而qsar方法的预测能力很大程度上受到试验数据精度的限制，同时时常要面对“统计方法欺诈”的置疑。化学结构和活性间的关系（构效关系）2000-2007年世界定量构效关系学科发展研究 删除 投票评论 收藏 博客引用 推荐本文 发布者:赵宏铭 陈 英 分类: 定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，简称QSAR）是20世纪60年代发展起来的一门新兴学科，其意义是通过适当的数学模型对具有某些活性的化合物结构与大分子之间的相互作用进行定量解析，找出分子结构参数和它们生理活性强度间的定量关系规律。定量构效关系早期主要侧重于药物的研究和发展，为新药物的设计开拓了新的途径。在经历了40多年来的发展过程中，定量构效关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。本文以科学引文索引收录世界定量构效关系学科文献的数据为依据，以文献被收录量位居前10名的美国、印度、中国等国为主要研究对象，客观地反映和研究了2000-2007年世界定量构效关系学科的发展，旨在揭示该学科已有的研究应用领域，为该学科在自然科学各个领域得到更广泛的应用和发展提供参考。定量构效关系及研究方法作者：王鹏 编著作者：王鹏 编著丛书：市政与环境工程系列研究生教材出 版 社：哈尔滨工业大学出版社新型氯喹酸酯类除草剂的定量构效关系分析QSAR analysis and design of herbicide from quinclorac and its derivatives2004年 第44卷 第03期 作者: 杨蕾, 王鹏, 周德瑞, 陈传品, 期刊-核心期刊 ISSN : 1000-0054(2004)03-0323-03为了寻找活性更高和作用更温和的除草剂,研究了氯喹酸(3,7-二氯-8-喹啉羧酸)酯类衍生物的结构与活性的关系.合成了12种相关酯类衍生物,并测定了这些酯的生物活性.用Hansch多元线性回归分析方法建立了3个相关的定量构效关系(QSAR)方程.QSAR方程表明,此类化合物的生物活性与取代基的空间效应和电子效应参数呈线性关系,而且综合两种效应的构效关系方程优于单一效应的构效关系方程.对QSAR方程分析结果表明,烯丙基(-CH2-CH=CH2)取代的氯喹酸酯是活性最高且作用温和的除草剂.找不到？搜一下！窗体顶端窗体底端首页 万方期刊分类 基础科学 大学学报(自然科学) 期刊 : 清华大学学报（自然科学版） 新型氯喹酸酯类除草剂的定量构效关系分析 添加收藏 新型氯喹酸酯类除草剂的定量构效关系分析QSAR analysis and design of herbicide from quinclorac and its derivatives2004年 第44卷 第03期 作者: 杨蕾, 王鹏, 周德瑞, 陈传品, 期刊-核心期刊 ISSN : 1000-0054(2004)03-0323-03为了寻找活性更高和作用更温和的除草剂,研究了氯喹酸(3,7-二氯-8-喹啉羧酸)酯类衍生物的结构与活性的关系.合成了12种相关酯类衍生物,并测定了这些酯的生物活性.用Hansch多元线性回归分析方法建立了3个相关的定量构效关系(QSAR)方程.QSAR方程表明,此类化合物的生物活性与取代基的空间效应和电子效应参数呈线性关系,而且综合两种效应的构效关系方程优于单一效应的构效关系方程.对QSAR方程分析结果表明,烯丙基(-CH2-CH=CH2)取代的氯喹酸酯是活性最高且作用温和的除草剂.关键词: 氯喹酸, 定量构效关系, 除草剂, 分子设计, | 全部关键词中图分类:O662.5 万方期刊分类:NA 基础科学 大学学报(自然科学) 相似文献： - 新型氯喹酸酯类除草剂的定量构效关系分析 QSAR analysis and design of herbicide from quinclorac and its derivatives 作者:杨蕾,王鹏,周德瑞,陈传品, 期刊-核心期刊 清华大学学报(自然科学版)JOURNAL OF TSINGHUA UNIVERSITY(SCIENCE AND TECHNOLOGY) 2004年 第03期- - - 氯喹酸酯类衍生物的合成及QSAR分析 Synthesis and QSAR analysis of quinclorac and Its derivatives 作者:杨蕾,王鹏,蒋益林,王虹, 期刊-核心期刊 哈尔滨工业大学学报JOURNAL OF HARBIN INSTITUTE OF TECHNOLOGY 2003年 第09期- ALS抑制剂合理分子设计的研究进展 Research Development of Rational Molecular Design of ALS Inhibitors 作者:杨光富,杨华铮, 期刊-核心期刊 化学学报ACTA CHIMICA SINICA (HUAXUE XUEBAO) 2001年 第04期- - 嘧啶硫苯甲酸类的三维构效关系研究 3D QSAR on Pyrimidinylthiobenzoic Acids 期刊-核心期刊 计算机与应用化学COMPUTERS AND APPLIED CHEMISTRY 2000年 第01期- 三唑嘧啶磺酰胺类抑制剂的三维构效关系 3D-QSAR Research of Triazolopyrimidine Herbicide 作者:苏华庆,王瑾玲,翟秀红,杨云,宿秀梅,李韶勇,缪方明, 期刊-核心期刊 天津师大学报（自然科学版）JOURNAL OF TIANJIN NORMAL 三维定量构效关系研究进展Study Progress on 3D-QSAR 作者:徐满,张爱茜,韩朔睽,王连生,三维定量构效关系(3D-QSAR)研究是QSAR发展的前沿.笔者在对3D-QSAR作简要介绍的基础上,通过归纳分析其与传统QSAR的区别,论述了3D-QSAR在方法学和应用方面的最新进展,并展望了其在环境科学研究中的应用前景和发展方向. 期刊-核心期刊:环境科学研究RESEARCH OF ENVIRONMENTAL SCIENCES 2002年 第01期化合物分子的QSAR/QSPR研究Study the QSAR/QSPR on Compound Molecules 作者:陈丽华,对化合物的定量结构-活性/性质相关(QSAR/QSPR)进行相关描述,重点介绍了QSAR/QSPR研究的特点,并对化合物分子的QSAR/QSPR的相关研究发展作了展望. 期刊-核心期刊:汉中师范学院学报JOURNAL OF HANZHONG TEACHERS COLLEGE 2004年 第06期定量构效关系研究进展及其应用The New Advance and Applications of Quantitative Structure-Activity Relationship2006年 第27卷 第03期 作者: 安丽英, 相玉红, 张卓勇, 胡文祥, 期刊 QCode : sdsfdxxb-zr200603014定量构效关系是目前国际上一个比较活跃的研究领域.本文简要介绍了定量构效关系的发展历史及定量构效关系研究中常用方法等,其中较为详细地介绍了三维定量构效关系中广泛应用的CoMFA方法.综述了定量构效关系在环境污染物分析以及在农药、医药设计中的应用,并对定量构效关系研究的发展趋势进行了展望.关键词: 定量构效关系, CoMFA, 环境污染物分析, 药物设计, 综述, | 全部关键词定量构效关系在化合物毒性研究中的应用进展The Application of QSAR in the Study of Chemical Toxicity 作者:孟繁浩,孙也之,李佐静,闫心丽,定量构效关系在毒理学的研究和实践中发挥着重要的作用.综述了定量构效关系在化合物毒性研究中的应用进展. 期刊-核心期刊:化学与生物工程CHEMISTRY & BIOENGINEERING 2007年 第06期全球最大中文百科由全球955,356位网民共同编写而成。共计2,983,851词条，31.4亿文字。 首 页 百 科 图 片 维 吧 空 间 小 组 论坛 百科建站 帮助 快速了解| 注册| 登录|窗体顶端窗体底端所属分类： 科学 药物化学 定量构效关系专家发言定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。 发展历史 二维定量构效关系 活性参数 结构参数 数学模型 发展历史 二维定量构效关系 活性参数 结构参数 数学模型 三维定量构效关系 其他三维定量构效关系方法 方法评价 定量构效关系 - 发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。几乎在Hansch方法发表的同时，Free等人发表了Free-Wilson方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分析。其在药物化学中的应用范围远不如Hansch方法广泛。Hansch方法、Free-Wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式。在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法，但是老牌的CoMFA依然是使用最广泛的定量构效关系方法。编辑本段 回目录 定量构效关系 - 二维定量构效关系二维定量构效关系方法是将分子整体的结构性质作为参数，对分子生理活性进行回归分析，建立化学结构与生理活性相关性模型的一种药物设计方法，常见的二维定量构效关系方法有Hansch方法、Free-wilson方法、分子连接性方法等，最为著名和应用最广泛的是Hansch方法定量构效关系 - 活性参数活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。定量构效关系 - 结构参数结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等 * 疏水参数：药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关，因而疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，在二维定量构效关系中采用的疏水参数最常见的是脂水分配系数，其定义为分子在正辛醇与水中分配的比例，对于分子母环上的取代基，脂水分配系数的对数值具有加和性，可以通过简单的代数计算获得某一取代结构的疏水参数。 * 电性参数：二维定量构效关系中的电性参数直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电性参数的定义，用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。 * 立体参数：立体参数可以表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响，常用的立体参数有塔夫托立体参数、摩尔折射率、范德华半径等。 * 几何参数：几何参数是与分子构象相关的立体参数，因为这类参数常常在定量构效关系中占据一定地位，故而将其与立体参数分割考虑，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等 * 拓扑参数：在分子连接性方法中使用的结构参数，拓扑参数根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。 * 理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究 * 纯粹的结构参数：在Free-Wilson方法中，使用纯粹的结构参数，这种参数以某一特定结构的分子为参考标准，依照结构母环上功能基团的有无对分子结构进行编码，进行回归分析，为每一个功能基团计算出回归系数，从而获得定量构效关系模型。定量构效关系 - 数学模型二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性回归分析，Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回归分析。经典的Hansch方程形式为：lg left(fracright)=api+bsigma+cE_s+k 其中为分子的疏水参数，其与分子脂水分配系数PX的关系为：pi=lgleft(fracright)，为哈密顿电性参数，Es为塔夫托立体参数，其中a，b，c，k均为回归系数。日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进，用抛物线模型描述疏水性与活性的关系：lg left(fracright)=api+bpi2+csigma+dE_s+k这一模型拟合效果更好。Hansch方程进一步，以双直线模型描述疏水性与活性的关系：lg left(fracright)=algP-blg(beta P+1)+D其中的P为分子的脂水分配系数，a,b,为回归系数，D代表方程的其他部分。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。Free-Wilson方法的方程形式为：lg left(fracright)=sum_isum_jG_X_+mu其中Xij为结构参数，若结构母环中第i个位置有第j类取代基则结构参数取值为1否则为0，为参照分子的活性参数，Gij为回归系数。除了回归分析，遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘分析、模式识别、单纯形方法等统计分析方法也会应用于二维定量构效关系数学模型的建立发展目前，二维定量构效关系的研究集中在两个方向：结构数据的改良和统计方法的优化。传统的二维定量构效关系使用的结构数据常仅能反应分子整体的性质，通过改良结构参数，使得二维结构参数能够在一定程度上反应分子在三维空间内的伸展状况，成为二维定量构效关系的一个发展方向。引入新的统计方法，如遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘回归等，扩展二维定量构效关系能够模拟的数据结构的范围，提高QSAR模型的预测能力是2D-QSAR