雷诺嗪的合成工艺改进.doc

雷诺嗪的合成工艺改进 摘 要目的:对抗心绞痛药雷诺嗪现有合成工艺进行改进。方法:以2, 6-二甲基苯胺为起始原料,经过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗪。结果:产品总收率为51.9%,其化学结构经1H NMR、MS、IR确证,HPLC法检测纯度达到99.2%。结论:该工艺反应条件温和,收率较高,操作简便,易于工业化生产。关键词雷诺嗪;合成;工艺改进雷诺嗪(Ranolazine),化学名为()-1-3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基-4-N-(2, 6-二甲苯基)氨甲酰甲基哌嗪,由美国Syntex公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药1,雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡萄糖的氧化率,从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗,临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌保护。1合成路线设计雷诺嗪的合成主要有两条路线2, 3。路线1(见图1):以2,6-二甲基苯胺与氧乙酰氧发生酰化反应,得2-氯-N-(2, 6-二甲苯基)乙酰胺(1);以愈创木酚与环氧氯丙烷缩合反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3),再经哌嗪取代,环氧基开环,产物(5)与(1)缩合、成盐,得雷诺嗪。路线2(见图2):将化合物(1)与哌嗪进行缩合,缩合产物(2, 6-二甲苯基)氨甲酰基甲基哌嗪(2)再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)进行环加成反应,成盐,得产品雷诺嗪。通过实验比较发现,制备终产品雷诺嗪最终的两个中间体(路线1中(1)和(5),路线2的中(2)和(3)的纯度对其的质量有较大影响,如果上述中间体的纯度不佳将影响雷诺嗪的纯度,产品需经柱层析或重结晶等手段进一步纯化,给制备带来不便。路线2中间体(2)、(3)可以分别使用重结晶和蒸馏的手段对杂质进行很好的控制,合成雷诺嗪不需要进一步纯化就可以使纯度达到99%以上,反应操作简便。而路线1所需中间体(1)和(5)的纯化比较困难,得到的产品纯度只有98%,需要再纯化,操作较繁。因此选择路线2作为合成路线,并对其关键步骤进行工艺改进,改进后反应条件温和,总收率较高。2实验仪器WC-1型显微熔点仪,温度未经校正; NicoletImpact410型红外光谱仪(溴化钾压片); BrukerDMX-500型核磁共振仪(TMS为内标); ShimadzuGC-MS/QP5050A仪。3实验方法31N-(2, 6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1)的制备在100mL三颈瓶中,加入2, 6-二甲基苯胺61 g(005mol),乙酸乙酯10mL, 10molL-1碳酸氢钠50mL,室温搅拌,滴加2-氯乙酰氯73 g(0065mol),滴毕反应15 h,有白色固体析出,过滤,真空干燥,得白色固体N-(2, 6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1) 92 g,收率932%,mp 1451475。32(2, 6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基哌嗪(2)的制备在100 mL三颈瓶中,加入无水哌嗪103 g(006 mol)和乙腈30 mL,搅拌,加热至60,滴加N-(2, 6-二甲基)苯基氯乙酰胺( 1 ) 790 g(002 mol)与30 mL乙腈配成的溶液,滴加完毕后, 60搅拌反应3 h。减压浓缩,得淡黄色油状物,加入二氯甲烷和水,分液,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,乙醚重结晶,得白色晶体(2, 6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基哌嗪(2)740 g,收率748%,mp1101115。331-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的制备在250 mL三颈瓶中,搅拌加入471 g(038 mol)愈创木酚, 40 molL-1氢氧化钠100 mL(036 mol),二氧六环90 mL,冷至室温后加入四正丁基溴化铵10 g,滴加环氧氯丙烷528 g(057 mol),滴完后,加热至50反应2 h。分出有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,得浅黄色液体,减压蒸馏,收集9296/6 mmHg的馏分,得无色透明液体1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)600 g,收率876%。34雷诺嗪(4)的制备在150 mL茄形瓶中,加入 (2, 6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基哌嗪(2)247 g(001 mol),异丙醇20 mL,甲苯40 mL,室温搅拌,固体溶解后加入1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)216 g(0012 mol),加热回流反应2 h。减压浓缩,残余物加入丙酮溶解,冰浴冷却,滴加饱和的盐酸甲醇溶液25 mL,析出白色固体,抽滤、干燥,得白色固体雷诺嗪盐酸盐(4) 363 g,收率850%, mp2235225,纯度992% (HPLC法)。4波谱鉴定IR(KBr, cm-1): 3390(O-H), 3174(N-H), 2625-2252(N+-H), 1693 (C=O), 1593, 1507 (Ar);1HNMR(DMSO,): 210(s, 6H), 331(s, 4H), 344(d, 2H), 361(s, 4H), 380(s, 3H,OCH3), 382(s, 2H, COCH2), 404(m, 2H), 445(m, 1H),694-716(m, 7H,Ar-H);MS(m/e): 427。5结果与讨论5.1在愈创木酚与环氧氯丙烷合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的反应中,选择二氧六环为溶剂,克服了文献中以二噁唑和水作溶剂溶解性差、难处理的缺点,并采用正交试验法考察了不同相转移催化剂,如:四正丁基溴化铵、PEG-400、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、18-冠醚-6等在此反应中的作用,最后选择价格低廉且效果较好的四正丁基溴化铵为催化剂,温度50,反应时间2 h为最佳反应条件,收率达到876%,比文献2提高20%;在无水哌嗪与N-(2, 6-二甲基)苯基氯乙酰胺(1)缩合反应中,选择乙腈为溶剂克服了文献中以乙醇为溶剂溶解性不好的缺点,收率748% (文献2为35% )。5.2相转移催化反应在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)反应中,加入相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵其收率(70.2%)远远高出不加入催化剂时的收率(40%).该步反应文献3中没有收率报道.5.3以邻甲氧基苯酚为原料,合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的反应中,选择二氧六环为溶剂,克服了文献中以二嗯唑作溶剂溶解性差、难处理的缺点。通过使用过量的环氧氯丙烷,并加入相转移催化剂TBAB,使反应时间由文献的5 h缩短为2 h,并使收率由文献4的25%提高到63%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次利用,大大降低了合成成本。在第二步1-2, 6-二甲苯基胺基羰基甲基哌嗪(2)的合成反应中,选用乙腈作为溶剂,加入过量的无水哌嗪,抑制了主要杂质双取代副产物的生成,为得到纯度较好的成品提供保障。由化合物(2)和(3)缩合制备雷诺嗪游离碱后,未经分离直接“一勺烩”成盐,得到目标物雷诺嗉盐酸盐,简化了操作,经HPLC测定含量达98. 5%,经重结晶后的成品纯度可达到99%以上。此工艺操作简单,反应条件温和,适合于工业化生产。5.4在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷（3）时,我们分别尝试了两种相转移催化剂:PEG-400和TAB,比较后发现加入TAB后的收率比加入PEG-400后的收率高20%。在制备2-氯-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺（1）时，文献3中用三乙胺做碱催化剂，容易使产物的颜色变深，并伴有黑色碳化产物。用无水碳酸钠则无这种现象并可以达到较好的催化效果。5.5以邻甲氧基苯酚为原料，通过使用过量34倍的环氧氯丙烷，使反应时间由文献的3h缩短为1h；通过控制环氧氯丙烷加料是时反应液的温度等操作，将3-（2-甲氧基苯氧基）-1，2-环氧丙烷3的收率由文献4的25%提高到67%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次使用,大大降低了合成成本。在合成N-(2,6-甲氧基苯基)哌嗪乙酰胺(2)和雷诺嗪二盐酸盐（4）的过程中,采用毒性较小、廉价的乙醇代替极性较大的甲醇和价格较高的DMF。在由化合物(3)和(2)缩合制备雷诺嗪游离碱后未经分离直接成盐，得到目标物雷诺嗪盐酸盐，简化了后处理，更适合于工业化生产。参考文献1 陈明宝新型调节心肌代谢药物雷诺嗪的研究进展J贵州医药,2006,30(1), 89-902 Kluge AF, Clark RDCardioselective aryloxy-and arylthio-hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calciumentry: US,4567264P1986-01-283 Kluge,Arthur Frederick;Clark,Robin Douglas;Strosberg,Arthur Martin;Pascal,Jean Claude;Whiting,Roger Lewis.Cardioselective aryloxy and arylthiohydroxy propylpiperzinyl acetanilides which affect calcium entry P.EuropeanPatent:126449,1984.4 Mcaroon J,Clark R D,KlugeA F., et a1. Synthesis andan-tihypertensive activity of a series of 8-substituted 1. Oxa-3, 8 -diazaspiro4. 5 decan-2 -ones J. J MedChem, 1981, 24(11): 13201328.5 AllelyM C, Alps B J. The efects ofthe novel antianginalcormpound RS 43285 on myocardial conduction in theanesthetizeddogJ. Br J Pharmaco,l 1988, 93(2): 375382.6 苗佩宏,徐江平.新型抗心绞痛药雷诺嗪的研究进展J.国外医学药学分册,2003,30(4):1977 Chandler MP,Sztanley WC,Morita H,et al.Short-term treatment withranolazine improves mechanical efficiency in dogswith chronic heart fail-ureJ.Cric Res,2002,91(4):2788 Zacharowski K,Blackburn B,Thienmermann C.Ranolazine,a partial fattyacid oxidation i