GMP卫生.doc

GMP卫生“卫生”在中是指：环境卫生、工艺卫生和人员卫生。环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。工艺卫生指对所用物料、生产过程及设备等的卫生要求。人员卫生指对生产现场人员卫生的要求。第一节 卫生管理系统1. 卫生管理是一项系统工程，包括： 生产过程中环境卫生、工艺卫生及人员卫生各个环节卫生标准的建立。 各项卫生措施的实施。 卫生结果的监督、 必要的卫生措施的验证。 卫生职责与工作程序。 卫生培训。 健康检查及健康档案管理。 其他。 二、卫生管理系统图卫生管理系统图 表管理系统文 件实施部门实施职责卫生标准1. 企业卫生管理规程及 2. 环境卫生管理规程及 3. 人员卫生管理规程及 4. 工艺卫生管理规程及 生产部门及有关部门下达到各实施部门并且负责组织培训、贯彻，据此审核操作规程卫生措施1. 各清洁操作规程及记录 2. 状态标记 3. 特殊清洁操作规程 生产部门及有关部门组织员工培训并按职责执行卫生监控1. 卫生监控点 2. 卫生监控规程及记录 3. 卫生监控结果标记 质量管理部门质管员负责执行并监督检查卫生培训1. 培训计划，教材及记录 2. 培训实施方案 人事部门及有关部门人事部门牵头制定计划，组织实施及记录，有关部门负责实施健康档案1. 健康检查记录 2. 上岗健康合格证 行政部门、医务室组织体检并负责记录整理、归档、发证1. 卫生管理操作程序 1卫生管理标准的建立（1）建立：由相关部门根据的要求，建立相应的各项卫生管理规程（制度），经有关部门会审，企业技术负责人批准后实施。（2）卫生管理标准包括：环境卫生、工艺卫生及人员卫生等。（3）一般生产区，洁净区（按不同空气洁净度级别分别制定）、储存区、取样间、休息室、更衣室、实验室等均应制定相应的卫生管理规程。（4）各项卫生管理规程一经颁布执行，即为卫生管理的斟准性文件，是帛定清洁操作规程的依据和准则，是各部门实施卫生管理，实施卫生监督控制的依据和准则。（5）各项卫生措施，其核心是防止污染及交叉污染。卫生标准的实施（1）清洁操作规程的建立：为确保卫生管理规程的实施，生产部门组织各有关部门制定各相应的清洁操作规程（或程序），如：厂房、设施、设备、容器、工具、清洁工具等的清洁操作规程。清洁规程的内容应包括：清洁方法、程序、频率、使用的清洁剂或消毒剂。（2）生产过程中涉及到人、机、物、法、环、，每一个细节均应有相应的卫生规程。（3）应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废物应及时处理。（4）生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上“未清洁”或“待清洁”的状态牌。（5）下达生产指令的同时，必须同时下达有关的清洁指令。（6）设备的清洗要进行验证。卫生标准的监控（1）生产过程中卫生措施的实施和结果，由质量管理部门的管员随时按照“卫生监控”进行监控，分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查。（2）清洁状态标记要严格按照“卫生状态标记管理规程”进行。每次生产前由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到，生产准备工作已符合要求，发给“准予生产”的合格证，才可开工生产。（3）对有特殊要求的清洁过程，应采用经验证的方法进行监控。卫生培训（1）卫生管理规程、卫生操作规程批准颁发后，执行之前必须对有关人员进行培训，必要时要先考核后上岗。（2）定期对洁净室（区）内工作人员包括维修、辅助人员进行卫生和微生物学基础、洁净作业方面的培训及考核。严格执行对人员健康要求的有关规定。废弃物要及时处理，应严格执行废弃物的管理规程及其。第二节 环境卫生环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。有关环境卫生的硬件要求参照本章第二章厂房与设施。本节主要讲述管理上的一些要求。一厂区环境厂区物品的存放：厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内；定置，定量，按要求放置。废弃物垃圾处理（1）废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内，及时送到规定的堆放地点。（2）厂区邻近的废弃物垃圾站必须与厂区之间采用有效的隔离措施和消毒措施，专人定时，及时清洁，并处理干净容器及消毒。厂区内施工厂区内施工时必须采取有效的隔离措施，将施工现场与厂区周围环境隔离，有明显的施工标志，不得对厂区、物料运输和药品的生产产生污染。二、厂房环境卫生（1）厂房内表面窗明壁净本色，无浮尘，无霉斑，无渗漏，无不清洁死角；灯与管线无积尘。（2）地面光滑，平整，清洁，无积水，无杂物;地漏干净无积垢。（3）厂房严密，设置有防止昆虫和其他动物进入的措施；生产区内无动物及昆虫。（4）物料、中间产品定置放置，码放整齐，有遮盖防尘措施，明显状态标志。（5）一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区，不得在生产区内从事与生产无关的活动。（6）楼道、走廊、电梯间清洁和畅通，不得堆放任何东西。（7）人流、物流分开，有明显标记，人、物分别在规定通道出入，不得穿行。（8）同一操作间内或相邻操作间的操作安排要合理，避免产生交叉污染。（9）生产中的废弃物装在密闭容器内，每天及时清理到规定的废弃物堆放处，并立即清洗干净容器、车辆、工具并消毒。（10）生产区内应设置洁具清洗间，清洁工具齐全，洗涤剂、消毒措施完备；清洗间通风良好、清洁；清洁卫生完成后，应及时清洗及消毒清洁工具，并于清洗间内整齐放置。（11）物料定置码放整齐，标志明显；操作台、地面无撒落物，无污物。（12）工作台（包括净选药材的工作台）表面应平整，不易产生脱落物。1. 洁净区环境卫生要求 （1）门、窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施、墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘。（2）地漏干净，经常保持密封状态，盖严上盖。（3）洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持；无浮尘、垢斑和水迹。（4）缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施两门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。（5）严格控制进入洁净室的人数，尽限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。对临时外来人员应进行指导和监督。对进入洁净室人员实行登记制。（6）洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要的交谈。（7）洁净区内所有的物品应定数、定量、定置、无不必要物品。（8）洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。（9）清洁工具用后，要及时清洗干净、消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定期交替使用。（10）文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理。（11）生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或口袋中，密闭放在指定地点，并按规定，在生产结束时清除出洁净区，所用的容器或口袋，宜是一次性的。（12）在含有霍乱、鼠疫、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。（13）洁净室不得安排三班生产，每天应留足够的时间用于清洁与消毒。更换品种时要保证有足够的时间间歇、清场与消毒。（14）必须定期监控洁净室的环境。监测频率及项目应依据验证结果制定。表“洁净室（区）环境监测表”。洁净室（区）环境监测表 表 空气洁净度级别项目温度相对温度静压差沉降菌浮游菌尘埃粒子级位置室内室内室与室室内与室外 关键操作点室内通道、更衣室关健操作点频率，级位置室内室内室与室室内与室外 关键操作点室内通道、更衣室关健操作点频率，级位置室内室内室与室室内与室外 关键操作点室内通道、更衣室关健操作点频率，级位置室内室内室与室室内与室外 关键操作点通道、更衣室关健操作点频率：室与室指空气洁净度级别不同的相邻房间之间。 ：室内与室外指洁净室（区）与室外大气之间。 ：关键操作点，应根据生产工艺规程决定,把具体名称填入表中。 （15）定期清洗初、中效空气过滤器及更换高效空气过滤器 。例： 空气过滤器清洗更换同期表（二班生产情况下） 表空气洁净度级别初效空气过滤器中效空气过滤器高效空气过滤器每周每月发现下列情况应更换：气流速度降到最低限度，更换初、中效后不显效；，每周每二个月出风量为原风量；出现无法修补的渗漏；，每月每三个月一般情况下 年更换一次、。，每月每三个月仓储区环境卫生要求（1）仓储区周围环境整洁，无粉尘、有害气体、垃圾及污水等严重污染源，地面平坦、整洁、无积水、沟渠畅通，地势干燥。（2）库房内表面光洁、平整、无积尘、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角，做到窗明壁净。（3）库房内地面光滑，无缝隙、清洁干净，无积水，无杂物。（4）库房内门窗结构严密，设置能有效地防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施。如：房门口设置防昆虫的灯，库房的通风窗上安装纱网。设置防鼠器具，防蚊蝇的风幕、风帘等。（5）仓储区应划分办公区及库房。办公区应整齐、清洁。库房实行定置管理，仓库内所有物品，包括：物资、运输工具、衡器等，均按定置要求，定位定量码放整齐。库内所有物品应清洁、无积尘、无油污。第三节 工艺卫生1. 物料卫生 1投入生产的物料必须符合质量标准并有发放证、合格证、包装要求完好，无受潮、混杂变质发霉、虫蛀、鼠咬等。2物料进入生产区前，应在外包装清洁处理间（准备室），脱去外包装，若不能脱去外包装的应对外包装抹擦、吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘、进入无菌室的物料需灭菌。物料在生产区内应整齐码放于规定位置。3工作结束后应及时结料、退料。生产区内不能存放多余的物料。4中药原料除达到上述要求外，还需要达到下述要求：（1）中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。（2）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同的药材不宜在一起洗涤。（3）清洗后未烘干的湿药材，必须及时投料。洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥，宜采用烘干法。5与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。 2. 生产过程卫生要求 各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按生产和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程，主要内容：清洁的范围、工具、方法、程序、间隔时间，清洁剂名称、浓度、配制方法、消毒的方法、间隔时间，消毒剂的名称、浓度、配制方法，清洁工具的清洁方法、存放地点，清洁与消毒效果评价等。各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程中的良好生产秩序。3生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器、工具等使用后应立即按其清洁清洗干净，必要时进行消毒，不得有遗留斑迹及清洁剂、消毒剂的残留物。4生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。每批生产结束时，应按规定进行清场。洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。洁净区每日生产结束后或更换品种时必须对洁净区内表面（包括：墙面、天栅、地面、门窗）台椅、手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲室、鞋柜等清洁干净并消毒。无菌药品生产过程中：（）应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染，措施如：照紫外线灯、遮盖等。（）直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定；如：从灭菌到使用应在小时内。3. 药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。如：药液从配制结束到过滤结束不超过小时；灌封开始到灭菌开始不超过小时。 （）物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时，应经过流水线或无菌处理。非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。如药液配制结束至过滤结束个小时内完成，灌封开始至消毒开始个小时内。原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房间流转时应有避免混淆与污染的措施；如明显标记、分隔放置、容器加盖等。含有毒性药材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施；如：专用衡器、容器、设备、工具或彻底清洗，每次清洗后要检查残留量等。生物制品生产过程无关的人员不得进入疫苗类生产控制区，进入时，应穿无菌防护服。举例：“一般生产区清洁检查记录”（表）。1. 设备卫生 有关设备卫生的硬件要求，参照本篇第四章设备，本段只讲述管理上的一些要求。表84（ ） 一般生产区清洁检查记录 （Rev. ）产品名称地点规格日期时间批号自检检查员SQASQASQASQASQA门窗门窗明净光亮、无浮尘、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角天棚见本色、无浮尘、无霉斑、无渗漏、无脱落物墙壁壁净见本色、无浮尘、无霉斑、无脱落物桌面椅清洁、整齐、地杂物设备清洁、整齐、无跑、冒、滴、漏、轴见光、沟见底、设备见本色、无物料遗留物、无油垢、油污、积水、杂物容器工具整齐、干净、见本色、无异物、脱落物、物料遗留物、清洁液（消毒液）残留物洁具整齐、干净、见本色、按定置要求放置物料按定置图位置堆放整齐，清洁，无尘，脱外包装，有状态标志，无剩余物料续 表：产品按定置图规定位置堆放整齐，有状态标志仪表电器管道清洁、整齐，无积尘个人工作服穿戴合符规定，个人卫生做到“四勤”，洗手，不化妆，不戴饰物标志门外，设备，工具，容器卫生标志符合状态、符合要求检查员签字SQA可以接受 ？不可以接受情况说明每一批产品生产结束、每一天生产结束，必须按标准操作程序来清洁设备。设备清洗应进行验证，以保证设备清洗的可靠性。清洁要求做到设备主体清洁，无跑、冒、滴漏，轴见光、沟见底、设备见本色；设备周围无油垢、无油污、无污水、无杂物、与物料、产品直接接触的部位无物料或产品的残留痕迹。洁净区使用的设备、容器、管道在进行清洁以后，还必须用纯水或注射用水冲洗干净，并进行有效的消毒；生产无菌药品的设备、容器、管道清洁后还要灭菌。级、，级洁净区用的清洁用水应经过滤。难以清洗干净的设备、容器、工具、管道应按品种专用。原料药的生产设备，更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁，在同一设备生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。经常使用的工具、零配件等应按物料规定从物流通道进入，并按规定定置、整齐地码放于符合洁净室要求的架内。 洁净室内的清扫工具宜采用真空清扫设备，如吸尘机。按标准操作的要求清理捕尘装置、管道系统和集尘器内的粉尘,注意动作要轻，避免扬起灰尘。 2. 消毒与消毒剂 1消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物的繁殖体，但不能完全杀死芽孢。2消毒剂：凡用于消毒的化学药品称为消毒剂。23物理消毒方法，常用紫外线照射法。详细内容见本篇第五章第第三节。1. 影响化学消毒剂作用的因素 （）消毒剂的化学结构、浓度、消毒能力，协同作用和拮抗作用，接触时间；微生物的类型、数量和环境；（）微生物的类型、数量和环境；（）溶液的氢离子浓度、表面张力、有机物或其他钝化剂的存在；（）被消毒物表面的性质是光滑还是多孔粗糙等。 2. 选择消毒剂原则 （）在使用条件下高效、低毒无腐蚀性，无特殊的嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染。（）在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌。（）对大幅度温度变化显示长效稳定性，贮存过程中稳定。（）价格便宜。6常用消毒剂举例。常用消毒剂表 表类别名 称浓度消毒用途性 质酚类来苏%水溶液皮肤溶于水，呈碱性反应，有除垢作用，杀菌力强，有毒性，消毒手有麻木感。(甲酚皂)%-%地漏醇类乙醇%皮肤、工具、设备、容器能使蛋白质脱水变性，有挥发性，无残留，作用时间短，对芽孢无效。醛类甲醛每立方米用3740%甲醛液-ml,加-克高锰酸钾熏蒸无菌室能破坏细菌毓体及许多芽胞、病毒、真菌；有挥发性，对眼睛及皮肤有刺激性。氧.-.%塑料、工具、容器、药材广谱杀菌剂，能杀死细菌繁殖体，芽胞、真菌与某些病毒；强氧化剂，时对皮肤、金属有较强腐蚀性。稀释液只能存。放三天。化过氧乙酸.%皮肤消毒剂每立方米g熏蒸空气消毒表面活性剂新洁尔灭.-.%皮肤、工具、设备、容器破坏细胞膜，使蛋白质变性，对革兰氏阴性菌不敏感，具清洁与消毒双生作用，对皮肤刺激性少，遇合成洗涤剂活性减弱杜灭芬(消毒宁).-.%水溶液皮肤性质稳定，易溶于水，抗菌谱窄，遇合成洗涤剂活性减弱。表面活性剂洗必泰.%水溶液皮肤对革兰氏阳、阴性菌有效，能快速杀灭繁殖体，无毒性，但不能与阴离子清洁剂等物质、升汞、肥皂合用。 3. 消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。 4. 生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止耐药菌株。 3. 人员卫生 1. 个人健康 全体员工，必须每年体检一次，并建立员工健康档案。对不符合要求的员工，必须调离该岗位。因病暂时离开岗位的人员，康复以后必须持盖有医院印章的医生开具的合格证明，方可考虑重新上岗。如发现员工有不符合该岗位要求的情况，应马上调离该岗位。健康要求详见健康要求表（表）。生物制品的生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。在生物制品的生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。从事生物制品生产操作人员应与动物饲养人员分开。 2. 工作服装 工作服装包括帽子、手套、口罩、鞋和衣裤。选材：工作服的材质要发尘量少、不脱落纤维和颗粒性物质，不起球，不断丝、质地光滑，不易产生静电，不粘附粒子、洗涤后平整、柔软、穿着舒适；洁净室的工作服材质还需要具有良好的过滤性，保证人体和内衣的尘粒不透过，同时耐腐蚀，对洗涤和消毒处理及蒸汽加热灭菌有耐久性。如：一般生产区用纯棉或棉涤；，级和，级洁净区用精梳纯棉的股线织物；，和级洁净区用抗静电长丝涤纶等。式样及颜色健康要求表 表健 康 状 况不适合的工种传染病（包括隐性传染病）、精神病、皮肤病、体表有伤口者。直接接触药品的生产人员传染病（包括隐性传染病）、精神病、皮肤病、体表有伤口者及对制品质量有潜在不利影响者。进入生物制品生产区操作或质量检验人员、实验动物工作人员裸视力0.9以下。灯检工、化验员、质管员色弱。化验员、仓管员、质管员、验收员、发料员、领料员、包衣工、压片工、灯检工过敏。会产生过敏的工种2式样及颜色（）各区域的工作服装式样、颜色分明，易于识别，有个人编号；不同空气洁净度级别的的工作服不能混用。（）式样及颜色企业自定，以线条简洁、色彩淡雅为宜。（）洁净服要求线条简洁，不设口袋，接缝处无外露纤维，领口、袖口、裤口等要加松紧口，不应用纽扣。3. 无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 4. 防护服还应考虑保护操作人员不受药物的影响。 （）生产人员与非生产人员，维修人员、质管人员与操作人员，参观人员的服装式样和颜色应有所区别。（）举例，见“服装式样表”（表）。3穿戴（）应根据各生产区域的规定穿戴工作服装，并遵守净化程序。（）穿戴工作服装后要对着镜子检查穿戴工作服装的情况，要求帽子要包盖全部头发，口罩要罩住口鼻，衣服要拉（扣）好，鞋子要趿好等。（）离开生产场地时，必须脱掉所有工作服装。（）工作服装应编号，专人专用。服装式样表 表 空气洁净度 级别服 装一般生产区300,000级与100,000级洁净区10,000级与100级洁净区工作衣无横摺、腰带，接缝封缝，光洁。1. 无口袋、横摺、腰带、接缝封缝、光洁； 2. 不应用纽扣； 3. 遮盖颈部。 1. 要求同100,000级洁净区 2. 上、下连体式，高领，无菌 衣宜连袜、帽。帽子应能罩住全部头发，阻止脱落的毛发及头屑落出帽外。头罩全部包盖头发和胡须。手套按工作需要确定。口罩遮盖面大工作鞋按工种需要确定式样，不宜用拖鞋。能遮盖全脚。鞋罩全部包盖脚部，裤脚塞入鞋内，长统式。、清洗周期（）一生产区的工作服在冬季及空调环境下，至少每周洗二次；在夏季无空调环境下及粉尘大的工序，每天至少换洗一次。更换品种时，必须洗工作服。工种鞋每周至少洗一次。（）在，级和，级空气洁净度级别的洁净区工作，至少每天洗一次洁净衣裤帽和口罩；更换品种时，必须换洗工作服装；工作鞋每周至少洗二次。3. 在，级